蔣 萌 張 明

玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是世界范圍內(nèi)最常用的眼內(nèi)治療方法[1],它的應(yīng)用徹底改變了多種眼科疾病的治療及預(yù)后,如濕性年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫和增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變[2-3]。目前,常用的抗VEGF藥物有雷珠單抗、康柏西普、阿柏西普、哌加他尼鈉和貝伐單抗等。自抗VEGF藥物問世以來,玻璃體內(nèi)藥物注射的使用呈指數(shù)級增長[2]。

感染性眼內(nèi)炎是指與病原體感染相關(guān)的房水、玻璃體炎癥,通常由細(xì)菌或真菌感染引起,它是玻璃體內(nèi)藥物注射后最嚴(yán)重的并發(fā)癥[4-6]。雖然玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射后感染性眼內(nèi)炎發(fā)生率較低[7],但可導(dǎo)致患者嚴(yán)重且不可逆的視力喪失。本文就玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射后感染性眼內(nèi)炎的發(fā)病率、致病菌、發(fā)生機(jī)制、臨床特征、風(fēng)險因素、治療及預(yù)后進(jìn)行綜述。

1 感染性眼內(nèi)炎的發(fā)病率

玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射后感染性眼內(nèi)炎的發(fā)病率在不同研究中差異很大,較大的累積綜述報道中該病的發(fā)病率是0.028%～0.061%[8-9],但其發(fā)病率在地域及抗VEGF藥物種類上沒有顯著差異[10-11]。雖然注藥后感染性眼內(nèi)炎的總體發(fā)病率較低,但隨著注藥頻率的增加,感染性眼內(nèi)炎發(fā)生的概率逐漸增加[12]。

2 感染性眼內(nèi)炎的致病菌

疑似玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射后發(fā)生感染性眼內(nèi)炎的患者中,玻璃體液培養(yǎng)陽性率為30.00%～75.00%[11]。一項薈萃分析顯示,105 536次玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射后出現(xiàn)眼內(nèi)炎且微生物培養(yǎng)陽性者26例,17例(65.40%)為凝固酶陰性葡萄球菌,8例(30.80%)為鏈球菌,1例(3.80%)為蠟樣芽孢桿菌[13]。另一項薈萃分析表明,凝固酶陰性葡萄球菌(38.24%)最常見,其次為鏈球菌(29.41%)[14]。一項共有17個研究點(diǎn)參與的國際多中心研究通過從玻璃體樣本中鑒定出的病原體證實(shí),最常見的是凝固酶陰性葡萄球菌(59.00%),其次為草綠色鏈球菌(15.00%)和金黃色葡萄球菌(12.00%)[12]。其他研究結(jié)果也證實(shí),凝固酶陰性葡萄球菌是最常見的微生物[15-17]。此外,大量研究表明,鏈球菌引起的眼內(nèi)炎與非鏈球菌性眼內(nèi)炎相比,前者預(yù)后更差[12,14,18-19],且在治療室注射較在手術(shù)室注射的患者鏈球菌感染率更高[12,20]。

有研究顯示,玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射后真菌性眼內(nèi)炎的發(fā)生率低于細(xì)菌性眼內(nèi)炎,除了可能由于包裝瓶污染導(dǎo)致的玻璃體內(nèi)注射復(fù)方貝伐單抗-曲安奈德的8眼全部出現(xiàn)真菌感染的相關(guān)報道外[21],其他關(guān)于玻璃體內(nèi)注藥后出現(xiàn)真菌性眼內(nèi)炎的相關(guān)病例研究較少。

3 感染性眼內(nèi)炎的發(fā)生機(jī)制

玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射后發(fā)生感染性眼內(nèi)炎的機(jī)制尚未完全清楚,目前認(rèn)為最可能的是病菌在針頭穿透鞏膜期間直接接種到玻璃體內(nèi),而隨后通過針道進(jìn)入玻璃體的可能性較小[22-24]。注射后患者發(fā)生感染性眼內(nèi)炎所需的臨界接種量與病菌種類、毒力以及機(jī)體免疫機(jī)制等多種因素有關(guān)[8]。

4 感染性眼內(nèi)炎的臨床特征

玻璃體內(nèi)注藥后發(fā)生感染性眼內(nèi)炎以明顯的前房和后房炎癥為特征,大多數(shù)患者出現(xiàn)疼痛(74.00%)、前房積膿(86.00%)、結(jié)膜充血(82.00%)和視力下降(94.00%～100.00%)[25]。在一項大型研究中,玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射后發(fā)生感染性眼內(nèi)炎的患者視力在手動到0.25之間,超過80.00%的患者視力低于0.20[26]。Cunha等[27]研究顯示,抗VEGF藥物注射后發(fā)生感染性眼內(nèi)炎的患者臨床癥狀多出現(xiàn)在注藥后3.0～5.6 d,而白內(nèi)障術(shù)后發(fā)生感染性眼內(nèi)炎患者的癥狀多出現(xiàn)在手術(shù)后5.0～7.2 d,玻璃體切割術(shù)后發(fā)生感染性眼內(nèi)炎患者癥狀多出現(xiàn)在術(shù)后3.0～8.8 d。

5 感染性眼內(nèi)炎的風(fēng)險因素

5.1 年齡與性別

Ramos等[28]研究發(fā)現(xiàn),年輕患者玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射后炎癥反應(yīng)發(fā)生率較高。Baudin等[5]研究表明,玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射后的急性眼內(nèi)炎更可能發(fā)生在年輕患者中。與男性患者相比,女性患者玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射后出現(xiàn)感染性眼內(nèi)炎的風(fēng)險更高[29,5]。這種性別風(fēng)險差異的原因尚不明確,但可能與老年女性干眼的發(fā)病率高于男性有關(guān),而正常功能的淚膜具有抗感染特性[30]。

5.2 注射地點(diǎn)

一項薈萃分析表明,在歐洲以及資源有限的國家,為了降低感染風(fēng)險,玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射主要在手術(shù)室進(jìn)行;然而,在美國、英國、日本、澳大利亞和加拿大等國家,為了更具成本效益、更方便、更高效,在診室進(jìn)行玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射變得越來越多;該研究還發(fā)現(xiàn),無論是在診室還是在手術(shù)室進(jìn)行抗VEGF藥物注射后臨床懷疑或培養(yǎng)陽性的感染性眼內(nèi)炎的發(fā)生率均較低,而這兩種注射地點(diǎn)的細(xì)菌譜可能存在不同[31]。

5.3 抗生素的使用

長期以來,局部抗生素的使用一直作為玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn),它被認(rèn)為可以減少結(jié)膜囊細(xì)菌生長。然而,有研究發(fā)現(xiàn),局部抗生素的使用會增加結(jié)膜菌群菌株的耐藥風(fēng)險和最低抑制濃度。在一項隨機(jī)研究中,反復(fù)注射且局部使用抗生素的患眼,1年后氟喹諾酮耐藥率達(dá)到67.00%～85.00%[32]。Menchini等[33]的系統(tǒng)評價研究發(fā)現(xiàn),抗生素預(yù)防不會降低玻璃內(nèi)注藥后感染性眼內(nèi)炎的發(fā)生率,并且可能與術(shù)后感染風(fēng)險增加有關(guān)。2009年至2018年在法國進(jìn)行的基于人群的隊列研究顯示,玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物后的感染性眼內(nèi)炎與局部使用抗生素預(yù)防之間無顯著關(guān)聯(lián),而抗生素和皮質(zhì)類固醇的聯(lián)合使用幾乎使感染性眼內(nèi)炎的風(fēng)險增加了1倍[34]。取消預(yù)防性局部抗生素的使用可能會降低玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射后發(fā)生感染性眼內(nèi)炎的風(fēng)險,并避免患者不必要的費(fèi)用[35]。

5.4 抗VEGF藥物制劑類型

抗VEGF藥物制劑類型不同可能會導(dǎo)致感染性眼內(nèi)炎的發(fā)生風(fēng)險存在差異。研究表明,使用預(yù)充式注射器的雷尼珠單抗制劑進(jìn)行眼內(nèi)注藥,感染性眼內(nèi)炎的發(fā)生率較未使用預(yù)充式注射器降低了40.00%,主要原因可能在于更少的操作和在受控環(huán)境中的專業(yè)準(zhǔn)備,從而提高操作的安全性和準(zhǔn)確性[36],這與全新包裝的貝伐單抗相關(guān)的眼內(nèi)炎研究結(jié)果一致[37]。

5.5 注射針頭直徑

眼內(nèi)炎的發(fā)生與注射針頭的直徑相關(guān)[24,38]。皮質(zhì)類固醇與抗VEGF藥物相比,玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射后發(fā)生感染性眼內(nèi)炎的概率高3倍以上,除了由于免疫抑制特性外,用于皮質(zhì)類固醇注射的較大注射針頭的規(guī)格也可能會增加感染性眼內(nèi)炎的風(fēng)險,因為較大的穿透尺寸提供了更多微生物滲入的機(jī)會[5],并且抗VEGF藥物包裝中抽藥針頭的過濾芯也進(jìn)一步減少了與外源性病原體的接觸[25,38]。

5.6 開瞼器的使用

玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射期間,眼瞼不自覺關(guān)閉可能會導(dǎo)致注射針頭污染。研究表明,開瞼器在不引起結(jié)膜菌群變化的同時能有效防止眼瞼閉合,從而降低感染性眼內(nèi)炎的發(fā)生率[1]。美國一項關(guān)于開瞼器使用情況的調(diào)查顯示,92.0%的美國眼底病?？漆t(yī)師在進(jìn)行玻璃體內(nèi)注藥時會使用開瞼器,而注藥后發(fā)生感染性眼內(nèi)炎的概率均較低[39]。然而,在一項超過27 000次注射的研究中發(fā)現(xiàn),開瞼器與手動開瞼相比,感染性眼內(nèi)炎發(fā)生率無顯著差異[2]。目前沒有足夠的數(shù)據(jù)支持使用一種特定技術(shù)來避免眼瞼關(guān)閉,注射過程中任何有效避免眨眼的方法均是合理的。

5.7 消毒藥瓶橡膠塞

Buckley等[40]對100個一次性使用藥瓶的橡膠塞表面進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng),其中99個是無菌的,1個藥瓶被表皮葡萄球菌污染。Hilliard等[41]研究顯示,盡管有完整的防塵塑料蓋,但12個藥瓶橡膠塞中有2個表面受到隔膜污染。因此,使用酒精拭子對藥瓶橡膠塞表面進(jìn)行消毒可降低玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射后發(fā)生眼內(nèi)感染的風(fēng)險,但使用預(yù)充式注射器可消除這一步驟。

5.8 口腔菌群污染

盡管所有玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射后的感染性眼內(nèi)炎均具有威脅性,但口腔菌群相關(guān)性眼內(nèi)炎的預(yù)后尤其差[42]。研究發(fā)現(xiàn),在未佩戴口罩進(jìn)行玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射后感染性眼內(nèi)炎患者中鏈球菌成為致病菌的可能性是通常佩戴口罩后眼內(nèi)手術(shù)的3倍[7]。在玻璃體內(nèi)注藥前或注藥過程中醫(yī)師和患者實(shí)施嚴(yán)格的“禁止說話”政策,這樣可以通過減少口腔菌群污染無蓋針頭或結(jié)膜表面的可能性從而進(jìn)一步降低口腔菌群相關(guān)性眼內(nèi)炎的發(fā)生[42-43]。

5.9 眼表微生物

玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射時的眼表微生物可能是注射后患者感染的來源。將注射針頭插入患者玻璃體內(nèi)可能會將淚膜及其寄居物帶入患眼。玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射前使用聚維酮碘(PI)消毒結(jié)膜囊是降低感染性眼內(nèi)炎發(fā)生風(fēng)險的常用方法。PI對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌、病毒和真菌廣泛有效。雖然沒有研究直接比較有無使用PI的患者感染率,但注射前使用PI的眼內(nèi)炎發(fā)生率較低[2]。與PI相比,局部使用洗必泰也可以達(dá)到類似的效果[2]。研究表明,PI與洗必泰均可減少結(jié)膜微生物菌落數(shù)[2,44-45]。

5.10 糖尿病

從全身來看,由于免疫紊亂、細(xì)胞對微生物的黏附增加以及高糖環(huán)境中一些微生物的毒性,糖尿病患者感染風(fēng)險較普通人群更高[46]。Rayess等[47]的研究顯示,糖尿病性黃斑水腫和增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者進(jìn)行玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射后,感染性眼內(nèi)炎的發(fā)生率高于用于治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫的患者,這一研究結(jié)果與文獻(xiàn)[46]結(jié)果一致。然而,Baudin等[5]的研究表明,抗VEGF藥物注射后感染性眼內(nèi)炎的發(fā)生和糖尿病之間沒有顯著的相關(guān)性。

5.11 其他

在一項針對47例濕性年齡相關(guān)性黃斑變性患者玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物后發(fā)生感染性眼內(nèi)炎的研究中發(fā)現(xiàn),活動性眼瞼炎與近20倍的眼內(nèi)炎感染概率具有相關(guān)性;此外,抗VEGF藥物注射期間眼瞼擠壓或移動也與感染性眼內(nèi)炎風(fēng)險增加顯著相關(guān)[24]。避免注射針和睫毛、眼瞼邊緣之間的接觸也是防止污染的重要方法。另外,雙眼進(jìn)行玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射時,每次注射使用單獨(dú)批號的藥物可能會進(jìn)一步降低雙眼感染的風(fēng)險,而注射部位、鞏膜隧道、手術(shù)室設(shè)置等尚未被證實(shí)與抗VEGF藥物注射后感染性眼內(nèi)炎的發(fā)生具有相關(guān)性[2]。

6 治療

目前,沒有針對治療玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射后的感染性眼內(nèi)炎的具體循證方案或前瞻性對照研究[25]。Sachdeva等[26]的研究回顧性分析了199例抗VEGF藥物注射后發(fā)生感染性眼內(nèi)炎的患者,結(jié)果表明,注藥后患者發(fā)生的感染性眼內(nèi)炎可通過玻璃體內(nèi)注射抗生素及玻璃體手術(shù)進(jìn)行有效治療,且眼內(nèi)炎治愈后可繼續(xù)行玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物治療。2022年的《中國眼科手術(shù)后感染性眼內(nèi)炎診療專家共識》中提出,眼科手術(shù)后感染性眼內(nèi)炎一經(jīng)診斷則不需等待實(shí)驗室結(jié)果,須根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)和常見病原菌種類立即選擇抗菌藥物并開始經(jīng)驗性治療,包括玻璃體內(nèi)抗菌藥物注射、局部使用抗菌滴眼液、全身抗菌藥物使用、玻璃體手術(shù)等,必要時可聯(lián)合糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療[48]。

7 預(yù)后

抗VEGF藥物注射后發(fā)生感染性眼內(nèi)炎的患者預(yù)后差異很大,如果及時發(fā)現(xiàn)并積極治療,高達(dá)78.00%的患者視力可以恢復(fù)到基線水平[11]。一項大型回顧性研究中,大約一半的患者在感染后3個月內(nèi)視力恢復(fù)到基線水平,大約40.00%的患者可能有數(shù)指或更差的視力[2]。在另一項研究中,不到20.00%的培養(yǎng)陽性眼內(nèi)炎患者在治療后6個月時恢復(fù)到基線視力,而80.00%的培養(yǎng)陰性眼內(nèi)炎患者在治療后6個月時恢復(fù)到基線視力[49]。因口腔菌群(尤其是鏈球菌和腸球菌)感染后發(fā)生眼內(nèi)炎的患者,其視力預(yù)后較差[2]。對于因抗VEGF藥物注射后發(fā)生眼內(nèi)炎接受早期平坦部玻璃體切割術(shù)的患者,不到三分之一的患者達(dá)到0.05或更好的視力[50]。

8 結(jié)束語

綜上所述,感染性眼內(nèi)炎是玻璃體內(nèi)藥物注射后最嚴(yán)重的并發(fā)癥,最常見的致病菌為凝固酶陰性葡萄球菌,發(fā)生機(jī)制最可能是病菌在注射針頭穿透鞏膜期間直接接種到玻璃體中,臨床癥狀多出現(xiàn)在注藥后3.0～5.6 d,以明顯的前房和后房炎癥為特征。聚維酮碘消毒結(jié)膜囊、預(yù)充式注射器的使用、選擇直徑較小注射針頭、消毒藥瓶橡膠塞、避免口腔菌群的污染、開瞼器的使用以及操作過程中避免注射針與睫毛和瞼緣的接觸均可作為玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射后發(fā)生感染性眼內(nèi)炎的預(yù)防措施,而圍手術(shù)期抗生素的使用、注射地點(diǎn)的選擇、是否患有糖尿病與注射后感染性眼內(nèi)炎的相關(guān)性尚存在爭議。為確保高效、安全地完成大量的眼內(nèi)注射還需進(jìn)一步探索抗VEGF注藥后發(fā)生眼內(nèi)感染的風(fēng)險因素及發(fā)生機(jī)制,從細(xì)節(jié)入手,規(guī)范操作,從而盡可能地降低感染性眼內(nèi)炎的發(fā)生率。對于已經(jīng)出現(xiàn)的注藥后眼內(nèi)感染還需更深入地研究該病特點(diǎn)、預(yù)后相關(guān)因素,做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷,及時給患者提供最佳的治療方案。