聶釗穎 張艷艷 邵 毅

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是導(dǎo)致20～74歲成年人視力喪失和可預(yù)防性失明的主要原因[1]。全球疾病負擔研究中心視力喪失專家組針對1990-2020年糖尿病群體進行調(diào)查發(fā)現(xiàn),由于低收入和中等收入國家2型糖尿病發(fā)病率不斷升高,DR導(dǎo)致的視力受損和失明患者的發(fā)病率大幅上升[2]。因此,通過DR早期篩查發(fā)現(xiàn),需要系統(tǒng)性眼科檢查和治療的待轉(zhuǎn)診患者有望避免永久性視力喪失的發(fā)生。然而,部分國家的全國性篩查項目所需資源匱乏。在此背景下,基于人工智能(AI)的遠程診療系統(tǒng)、便攜圖像采集裝置等的應(yīng)用有助于改善篩查的成本效益,本文將就這些改進篩查策略的新技術(shù)展開綜述。此外,本文還將評述視網(wǎng)膜檢查在識別伴有心血管疾病或認知障礙風險個體中的潛在作用,這無疑拓寬了DR篩查的意義。

1 DR的危險因素

DR的危險因素有很多,與其發(fā)生最相關(guān)的因素是糖尿病的患病病程、不良的血糖控制(如高糖化血紅蛋白)[3-4],其他的危險因素還包括高體重指數(shù)、青春期、妊娠期、白內(nèi)障手術(shù)及血壓控制程度等[5]。然而,臨床研究表明,并非所有血糖或血壓控制不佳的患者均會發(fā)生DR,一些血糖控制良好且不患高血壓的患者也可能發(fā)生視網(wǎng)膜病變[6]。已知危險因素的差異無法完全解釋DR發(fā)病率與嚴重程度的相關(guān)性。全面系統(tǒng)的篩查計劃有利于臨床前期及已確診DR患者的診斷和治療。

2 DR篩查計劃

2.1 成本效益

世界各地不同國家已經(jīng)開展了許多關(guān)于DR篩查成本效益的研究[7-8]?；谌巳旱暮Y查項目的成本與效益在很大程度上取決于視網(wǎng)膜檢查頻率和視網(wǎng)膜圖像質(zhì)量。有研究認為,將首次眼科檢查中未發(fā)現(xiàn)任何視網(wǎng)膜病變跡象的糖尿病患者的篩查周期從每年1次延長至每2年或3年1次更為經(jīng)濟實用[9-10]。Scanlon等[11]的研究表明,將患者分成低風險組和高風險組,并針對性地確定各群體的篩查周期有望優(yōu)化成本效益。

現(xiàn)有的初級保健中采用的是2D非立體數(shù)字眼底照相篩查DR的方案,這些圖像的解讀需要糖尿病眼病領(lǐng)域的專業(yè)知識和技術(shù)。然而,糖尿病患者的數(shù)量正在迅速增加,在篩查項目中對DR進行逐一手動分級是耗費人力且不合實際的。在此背景下,經(jīng)認證的自動評級軟件的使用將有助于改善成本收益[12]。

2.2 全國性病例篩查計劃的制定

全國性病例篩查計劃的制定通常要考慮資源配置、人群覆蓋范圍和篩查的收益等因素[13-14]。在諸多地區(qū),糖尿病相關(guān)的眼科檢查常在患者參加其他檢查時進行,這種機會性篩查策略覆蓋的地區(qū)和人群缺乏針對性。相比之下,將所有風險人群作為目標群體的系統(tǒng)性篩查更全面且更具優(yōu)勢。糖尿病人群眼科篩查計劃的制定和實施往往受限于國家的經(jīng)濟水平。在低收入國家,與DR篩查相關(guān)的規(guī)劃及政策較少,中等/低收入國家的DR篩查方式停留在機會性篩查水平;相較而言,高收入國家的DR系統(tǒng)性篩查計劃推進良好,但人力資源和設(shè)施的短缺是其主要的制約因素[15]。

英國對DR進行系統(tǒng)性篩查時,將理論上所有符合資格的患者每年均納入篩查對象,排除需要轉(zhuǎn)診至專業(yè)眼科治療、雙眼功能性失明或身體不適無法參加的人群[16]。實施過程中暴露出如下問題:(1)符合資格的患者人數(shù)每年增長5.0%,縮減的預(yù)算無法支撐篩查成本[17];(2)大部分接受篩查的患者每年陰性結(jié)果相同,并且未來視力喪失的風險較低;(3)首次篩查出視網(wǎng)膜病變的患者后期被檢查出視力損害的概率更高,但篩查的整體陽性率呈降低趨勢[18]。在美國,基于遠程醫(yī)療系統(tǒng)的DR篩查被列入初級保健服務(wù)的范疇,解決了低收入人群和偏遠地區(qū)患者篩查依從性差的難題[19]。

以上研究對于采取系統(tǒng)性篩查計劃的地區(qū)有如下啟示作用:準確收集數(shù)據(jù),調(diào)整陽性結(jié)果與轉(zhuǎn)診標準,集中登記符合篩查資格的人員并根據(jù)篩查結(jié)果及時更新,獲取醫(yī)療專業(yè)人員、患者及其家屬的支持,加強對未接受檢查、失訪和未治療患者的管理。這些對于降低高危人群視力喪失的風險均至關(guān)重要。此外,為確保DR的及時診斷、轉(zhuǎn)診和治療,實現(xiàn)更廣泛的人群覆蓋面和更優(yōu)的成本效益,新出臺的政策要整合初級和二級衛(wèi)生保健服務(wù)[12]。

3 新技術(shù)在DR篩查策略變革中的應(yīng)用

3.1 視網(wǎng)膜圖像采集

許多研究表明,糖尿病相關(guān)的眼部疾病可以通過早期監(jiān)測和篩查來預(yù)防,基于檢眼鏡的超廣角激光掃描共焦照相技術(shù)、經(jīng)改進的傳統(tǒng)照相機(如手持移動設(shè)備)等均能提高視網(wǎng)膜病變篩查中圖像獲取的效率。超廣角視野照相技術(shù)可提升圖像質(zhì)量、擴大視野范圍,有助于提高視網(wǎng)膜周邊部病變患者的檢出率[20],及時檢出具有惡化傾向的糖尿病相關(guān)眼病[21]。在一項由印度衛(wèi)生服務(wù)機構(gòu)開展的DR全國性遠程眼科檢查項目中,非擴瞳性超廣角視野照相技術(shù)的應(yīng)用降低了不可分級圖像的比例,極大地增加了DR和其他待轉(zhuǎn)診眼病的檢出率[22]。Prathiba等[23]對基于智能手機的非擴瞳性視網(wǎng)膜照相技術(shù)進行研究發(fā)現(xiàn),相較于傳統(tǒng)照相技術(shù),其在DR篩查中具有較高的靈敏度(87.9%)和特異度(97.9%),該技術(shù)還具有便攜、易操作、成本低的優(yōu)點,對低收入、醫(yī)務(wù)人員匱乏的地區(qū)或國家推行視網(wǎng)膜病變篩查計劃大有裨益。

3.2 視網(wǎng)膜圖像自動分析模型

AI模型在DR篩查中的應(yīng)用是一個飛速發(fā)展的領(lǐng)域。之前,AI系統(tǒng)依賴“硬編碼”進行圖像處理和檢測特定病變。近十年,深度學(xué)習算法的輔助使得AI系統(tǒng)能根據(jù)日益擴充的圖像數(shù)據(jù)庫進行自主學(xué)習和改進,提高了診斷的靈敏度和特異度[24]。相較于傳統(tǒng)的機器學(xué)習,深度學(xué)習的優(yōu)勢體現(xiàn)在高度自動化上。首先,無需人工提取數(shù)據(jù)并轉(zhuǎn)成機器算法,依賴大型數(shù)據(jù)集合直接生成代表數(shù)據(jù);其次,無須設(shè)定精確規(guī)則,能夠通過學(xué)習大量期望行為的示例實現(xiàn)無監(jiān)控的自動化運行。

卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是被廣泛應(yīng)用的一種深度學(xué)習模型,它可以接收輸入的圖像,并對各種特征進行賦值,實現(xiàn)對視網(wǎng)膜彩色圖像的自動分析[25],該模型還被運用于頻域光學(xué)相干斷層掃描(SD-OCT),其識別高反射灶的準確度超過了傳統(tǒng)方法[26]。然而,盡管視網(wǎng)膜圖像自動分析模型能夠幫助提高DR篩查的成本效益,但患者和醫(yī)務(wù)工作者對AI系統(tǒng)的接受程度、醫(yī)學(xué)倫理問題以及算法學(xué)習能力不足導(dǎo)致的假陰性情況等均將限制它在許多國家的應(yīng)用[27]。

3.3 DR進展的風險預(yù)估模型

預(yù)測DR發(fā)生與進展風險的模型基于特定學(xué)習系統(tǒng)的創(chuàng)建,該系統(tǒng)能夠?qū)⒋罅坎煌颊叩牟∏榕c眼科醫(yī)務(wù)工作者采取的針對性治療方法進行匯總和分析[28]。電子病歷的推廣應(yīng)用使配備海量高分辨率圖像的健康信息數(shù)據(jù)庫得以建立,并且促進了深度學(xué)習或AI模型的進一步發(fā)展。這一模型推動了個性化醫(yī)療的實現(xiàn),其目標是適時為相應(yīng)患者提供最佳治療方案。同時,更多的因素(如臨床治療、基因組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等)可以借助預(yù)測模型融入高度復(fù)雜的生命健康決策過程,這項工作有望優(yōu)化糖尿病等復(fù)雜慢性疾病的護理,并以個性化的方式預(yù)測DR發(fā)病的風險因素[29]。

3.4 遠程診療

科技的飛速發(fā)展為遠程診療提供了技術(shù)支撐,無論是在醫(yī)療資源匱乏的地區(qū),還是新冠疫情時期不便入院治療的情況下,DR的遠程診療均十分重要。Yeh等[30]評估了手持移動設(shè)備拍攝眼底圖像在醫(yī)療資源缺乏的孤島上的效果,結(jié)果顯示,該設(shè)備易于操作,有助于擴大DR篩查范圍,提高患者的依從性,滿足偏遠地區(qū)DR遠程醫(yī)療篩查和轉(zhuǎn)診的需求,但圖像的分辨率和可評級率有待提高。隨著新型便攜拍照設(shè)備的研發(fā)(例如基于智能手機的拍攝裝置),具有更高靈敏度與特異度的技術(shù)將投入使用。同時,AI評級系統(tǒng)將應(yīng)用于視網(wǎng)膜圖像的快速初篩,只有初篩陽性的圖像才需要二級、三級的眼科閱片人員進一步評估、分級和處理[31-32],從而建立起低工作負荷、高收益的遠程醫(yī)療模式。這一模式能夠支持DR篩查計劃在不同資源配置地區(qū)的順利推行。

4 視網(wǎng)膜檢查與DR并發(fā)癥

4.1 早期發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性病變

DR曾被視作一種獨立的微血管病變;近幾年,美國糖尿病協(xié)會已經(jīng)將其重新定義為“具有高度組織特異性的血管神經(jīng)性并發(fā)癥”[33]。由于DR進程中發(fā)生的神經(jīng)元與感覺缺失和視覺質(zhì)量缺陷有關(guān),因此,建議定期評估糖尿病患者的神經(jīng)病變或功能障礙情況[34]。

多焦視網(wǎng)膜電圖和SD-OCT是現(xiàn)在用于評估視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性病變的方法,這兩種非侵入性的方法可分別檢測功能性和結(jié)構(gòu)性的改變。視網(wǎng)膜神經(jīng)功能障礙早于形態(tài)改變[35],檢測功能改變更能識別視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性病變的早期階段,有助于及時干預(yù)、逆轉(zhuǎn)病變。多焦視網(wǎng)膜電圖操作過程復(fù)雜、專業(yè)性強,因此,主要用于臨床試驗。近十年,微視野檢查作為一種簡單、靈敏度高、可早期檢測功能改變的方法,被用于臨床篩查[36]。除此之外,利用手持設(shè)備拍攝的全視野閃光視網(wǎng)膜電圖已成功用于檢測臨床上無法發(fā)現(xiàn)的DR早期視神經(jīng)功能障礙,其功能改變與高糖化血紅蛋白水平有關(guān)[37]。

4.2 早期識別認知障礙

2型糖尿病患者發(fā)生腦部神經(jīng)退行性病變的風險明顯高于人群平均水平,尤其是阿爾茨海默病等認知功能障礙疾病[38]。由于視網(wǎng)膜在胚胎時期是一種腦源性組織,因此,通過檢查眼底可對大腦與視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性病變之間的相似性進行簡單、非侵入性的研究。通過SD-OCT檢測視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層的厚度[39],利用視網(wǎng)膜高光譜成像技術(shù)檢測阿爾茨海默病的生物標志物[40],或利用微視野技術(shù)檢查視網(wǎng)膜敏感性和眼球運動[41],可有效識別有輕度認知障礙的2型糖尿病患者。除此之外,認知障礙會影響患者的治療依從性和糖尿病自我管理,嚴重者將導(dǎo)致血糖控制不佳,增加住院頻率[38]。因此,認知障礙的早期診斷有助于改善患者認知能力,實現(xiàn)個性化治療。

4.3 早期識別循環(huán)系統(tǒng)疾病

DR的存在意味著微循環(huán)已經(jīng)被糖尿病環(huán)境破壞。有證據(jù)表明,DR可作為糖尿病患者發(fā)生其他微血管和神經(jīng)病變的高危風險標志[42]。一項隊列研究顯示,微血管疾病會增加2型糖尿病患者未來患心血管疾病的風險[43]。已有研究表明,利用視網(wǎng)膜圖像數(shù)據(jù)庫構(gòu)建的深度學(xué)習模型能夠預(yù)測心血管發(fā)病風險因素和重大心臟事件(受試者工作特征曲線下面積為70)[44]。隨著人們對AI用于視網(wǎng)膜圖像分析關(guān)注的日益增加,更多特定應(yīng)用軟件將被開發(fā),以便根據(jù)視網(wǎng)膜微血管的結(jié)構(gòu)和功能變化更好地評估糖尿病患者的心血管風險。

5 總結(jié)

DR篩查的主要目的是降低高危人群失明率,而篩查服務(wù)的成本效益、質(zhì)量和便捷性均為人群篩查計劃需要考慮的重要因素。視網(wǎng)膜圖像自動分析技術(shù)與遠程醫(yī)療的有機結(jié)合在為患者提供個性化醫(yī)療服務(wù)的同時,極大地改進了糖尿病眼病的管理方式。此外,許多新技術(shù)的引入也將有助于改善DR篩查的成本效益。此外,本文探究了視網(wǎng)膜檢查在識別糖尿病人群患心血管疾病與認知障礙性疾病中的潛在作用,這使得DR篩查的意義將不僅限于視力損害方面,還與糖尿病全身性并發(fā)癥息息相關(guān)。