李亞東 鄭廣瑛 駱 瑤 遲英杰 文寶紅 張曉盼

弱視是常見的兒童視覺發(fā)育障礙性疾病,我國兒童弱視的患病率為 0.81%～2.80%[1-2]。弱視可引起視力下降、敏感度下降、立體視覺障礙、視覺運(yùn)動覺障礙等[3],影響兒童的學(xué)習(xí)、成長和就業(yè)。不同類型的弱視患者大腦結(jié)構(gòu)改變不同[4-5]。既往研究多集中在斜視性、屈光參差性和屈光不正性弱視,關(guān)于形覺剝奪性弱視皮層的研究卻多采取黑暗環(huán)境或眼瞼縫合方式建立動物模型[6-7],因此目前仍缺少著重于人類形覺剝奪性弱視大腦皮層結(jié)構(gòu)改變的研究?；隗w素的形態(tài)測量學(xué)(VBM)方法是一種全面、客觀的腦結(jié)構(gòu)影像分析技術(shù),已廣泛應(yīng)用于眼科疾病的研究中[8-9]。因此,本研究采用VBM技術(shù)對先天性白內(nèi)障所致單眼、雙眼形覺剝奪性弱視兒童的結(jié)構(gòu)像磁共振成像(MRI)進(jìn)行灰質(zhì)體積(GMV)的定量分析和對比,探索形覺剝奪性弱視大腦結(jié)構(gòu)的變化和潛在的病理機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年8月至2022年1月于本院眼科中心就診的形覺剝奪性弱視兒童25例35眼。單眼形覺剝奪性弱視組15例15眼,其中男7例,女8例,年齡5～13(8.93±2.50)歲;雙眼形覺剝奪性弱視組10例20眼,其中男4例,女6例,年齡6～10(7.80±1.32)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)單眼或雙眼先天性白內(nèi)障;(2)符合中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會斜視與小兒眼科學(xué)組2011年制定的弱視診斷標(biāo)準(zhǔn)[10];(3)眼位、眼球運(yùn)動及眼底檢查無異常;(4)未行弱視治療;(5)右利手。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)眼部其他疾病、外傷及手術(shù)史;(2)神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病、外傷及手術(shù)史;(3)MRI檢查禁忌證(如金屬植入物、幽閉恐懼癥等)。同期門診招募正常對照組受檢者11名22眼,其中男4名,女7名,年齡6～13(9.55±2.42)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)雙眼裸眼視力或最佳矯正視力(BCVA)≥1.0;(2)右利手。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)眼部或神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病、手術(shù)史、外傷史;(2)MRI檢查禁忌證(如金屬植入物、幽閉恐懼癥等)。本研究符合《赫爾辛基宣言》,經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)(批文號:2022-KY-0394-002),所有受試者及其監(jiān)護(hù)人均被告知研究目的、過程及意義,并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 MRI數(shù)據(jù)采集

經(jīng)眼科首診后,所有受檢者使用德國西門子MAGNETOM Prisma 3.0T MRI掃描儀,采用64通道頭部線圈進(jìn)行MRI掃描。掃描時(shí)用海綿墊固定受試者頭部兩側(cè),戴耳塞,囑其保持清醒、閉眼、安靜平臥。結(jié)構(gòu)像MRI采用磁化制備快速梯度回波獲取三維T1加權(quán)圖像,具體參數(shù)如下:脈沖重復(fù)時(shí)間為2 300 ms,回波時(shí)間為2.32 ms,層厚為0.9 mm,翻轉(zhuǎn)角為8°,矩陣為256×256,視野為240 mm×240 mm。歷時(shí)5 min 21 s,獲得高分辨率結(jié)構(gòu)像MRI圖。

1.2.2 MRI數(shù)據(jù)處理

在Matlab 2018b平臺上采用VBM軟件來處理MRI數(shù)據(jù)。方法如下:(1)空間標(biāo)準(zhǔn)化。將所有受試者的結(jié)構(gòu)像MRI標(biāo)準(zhǔn)化到蒙特利爾神經(jīng)研究所(MNI)模板上;(2)組織分割。將配準(zhǔn)后的圖像分割成灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液及非腦像素,并對分割后的圖像進(jìn)行調(diào)制;(3)平滑處理。采用半高全寬為8 mm的高斯核對圖像進(jìn)行空間平滑處理。

1.2.3 數(shù)據(jù)分析與觀察指標(biāo)

經(jīng)數(shù)據(jù)提取可獲得每個(gè)受試者的總顱內(nèi)容積(TIV)、白質(zhì)體積和GMV,其中GMV為主要觀察指標(biāo)。應(yīng)用腦成像數(shù)據(jù)處理和分析軟件對三組受檢者GMV進(jìn)行分析比較,并以年齡、TIV作為協(xié)變量導(dǎo)入分析,經(jīng)高斯隨機(jī)場校正,閾值設(shè)定為體素水平P<0.001且團(tuán)塊水平P<0.05。記錄有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)的MNI坐標(biāo)、團(tuán)簇體素?cái)?shù)量及相應(yīng)LSD-t值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

2.2 三組受檢者VBM比較

單眼形覺剝奪性弱視組、雙眼形覺剝奪性弱視組及正常對照組受檢者的TIV分別為(1 460.68±156.66)mL、(1 403.17±91.18)mL和(1 403.20±77.23)mL,三組受檢者之間TIV的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.998,P=0.379)。單眼形覺剝奪性弱視組、雙眼形覺剝奪性弱視組及正常對照組受檢者的GMV分別為(793.30±76.66)mL、(809.35±139.19)mL和(908.38±48.93)mL,三組受檢者之間GMV的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=5.395,P=0.009);其中單眼形覺剝奪性弱視組、雙眼形覺剝奪性弱視組與正常對照組受檢者之間GMV的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004、0.019),而單眼形覺剝奪性弱視組、雙眼形覺剝奪性弱視組患者之間GMV的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.673)。

與正常對照組相比,單眼形覺剝奪性弱視組患者在左側(cè)顳中回、左側(cè)楔葉和左側(cè)額中回的GMV均減少(均為P<0.05)(圖1中藍(lán)色部分和表1),在左側(cè)額上回、左側(cè)額下回島蓋部、左側(cè)頂上小葉、右側(cè)顳下回和右側(cè)小腦前葉的GMV均增加(均為P<0.05)(圖1中紅色部分和表1)。

A:頂面觀;B、D:外側(cè)面觀;C:底面觀。紅色區(qū)域代表單眼形覺剝奪性弱視組GMV增加的腦區(qū),藍(lán)色區(qū)域代表其GMV減少的腦區(qū)。t為統(tǒng)計(jì)學(xué)t值。圖1 單眼形覺剝奪性弱視組與正常對照組之間GMV有顯著差異的腦區(qū)分布圖

與正常對照組相比,雙眼形覺剝奪性弱視組患者在右側(cè)額葉、雙側(cè)小腦后葉、雙側(cè)小腦前葉和雙側(cè)海馬旁回GMV均減少(均為P<0.05)(表2和圖2中藍(lán)色部分);在左側(cè)顳上回和右側(cè)頂上小葉GMV均增加(均為P<0.05)(表2和圖2中紅色部分)。

與雙眼形覺剝奪性弱視組相比,單眼形覺剝奪性弱視組患者分布在右側(cè)楔前葉、右側(cè)顳中回、右側(cè)中央后回及輔助運(yùn)動區(qū)、左側(cè)額中回、左側(cè)前扣帶回、左側(cè)中央前回、左側(cè)中央后回、雙側(cè)中扣帶回、雙側(cè)島葉的GMV均增加(均為P<0.05)(圖3中紅色部分和表3),未見GMV顯著減少的腦區(qū)(P>0.05)。

表1 單眼形覺剝奪性弱視組與正常對照組受檢者相比GMV有顯著變化的腦區(qū)

表2 雙眼形覺剝奪性弱視組與正常對照組受檢者相比GMV有顯著變化的腦區(qū)

A、D:外側(cè)面觀;B:頂面觀;C、F:內(nèi)側(cè)面觀;E:底面觀。紅色區(qū)域代表雙眼形覺剝奪性弱視組GMV增加的腦區(qū),藍(lán)色區(qū)域代表其GMV減少的腦區(qū)。t為統(tǒng)計(jì)學(xué)t值。圖2 雙眼形覺剝奪性弱視組與正常對照組受檢者之間GMV有顯著差異的腦區(qū)分布圖

A、B:外側(cè)面觀;C、D:內(nèi)側(cè)面觀。紅色區(qū)域代表單眼形覺剝奪性弱視組GMV增加的腦區(qū)。t為統(tǒng)計(jì)學(xué)t值。圖3 單、雙眼形覺剝奪性弱視組患者之間GMV有顯著差異的腦區(qū)分布圖

表3 單、雙眼形覺剝奪性弱視組患者之間GMV有顯著變化的腦區(qū)

3 討論

非侵入性、高分辨率的結(jié)構(gòu)像MRI使得活體研究大腦結(jié)構(gòu)變化成為可能,VBM技術(shù)實(shí)現(xiàn)了對視覺系統(tǒng)相關(guān)疾病腦組織的形態(tài)學(xué)及病理學(xué)改變的直觀顯示和定量分析,為弱視發(fā)病機(jī)制的研究提供了新的方法。本研究是較早應(yīng)用VBM技術(shù)來分析形覺剝奪性弱視兒童大腦GMV并進(jìn)行單、雙眼對比的研究,結(jié)果表明,形覺剝奪性弱視存在視覺皮層和其他高級皮層結(jié)構(gòu)的改變,且單、雙眼形覺剝奪性弱視的灰質(zhì)變化具有差異性。

楔葉屬于初級視覺皮層(V1區(qū)),是視覺信息加工的初步場所。本研究中單眼形覺剝奪性弱視兒童在左側(cè)楔葉的GMV減少,表明單眼形覺剝奪性弱視存在V1區(qū)的損害,這與既往研究結(jié)果一致[11-12]。然而,本研究未發(fā)現(xiàn)雙眼形覺剝奪性弱視組患者V1區(qū)GMV的減少,原因可能是該組兒童雙眼視力接近,因此雙眼發(fā)育不平衡和中樞抑制的情況較弱,與競爭機(jī)制引起的弱視改變不同。

視覺系統(tǒng)有兩條獨(dú)立的信息處理通路:背側(cè)流起始于V1區(qū),經(jīng)過次級視皮層(V2區(qū)),進(jìn)入背內(nèi)側(cè)區(qū)和中顳區(qū)(V5),抵達(dá)后頂葉皮質(zhì);腹側(cè)流起始于V1區(qū),經(jīng)過V2區(qū)和視皮層第4區(qū)(V4區(qū)),進(jìn)入下顳葉。顳中回是視覺背側(cè)流的高級功能區(qū),在視覺運(yùn)動分析、空間位置、行為預(yù)測與執(zhí)行中起著關(guān)鍵作用[13]。下顳葉是腹側(cè)流的關(guān)鍵腦區(qū),涉及物體、面孔和場景感知[14]。后頂葉皮層是處理多種感覺、運(yùn)動信息的整合腦區(qū),在視覺空間工作記憶中起著特殊作用,頂上小葉側(cè)重注意力部署,頂下小葉側(cè)重時(shí)空整合[15]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)弱視患者這些腦區(qū)功能的減弱[9,16]。本研究中,單眼形覺剝奪性弱視組患者在左側(cè)顳中回的GMV減少,在右側(cè)顳下回和左側(cè)頂上小葉的GMV增加,雙眼形覺剝奪性弱視在右側(cè)頂上小葉的GMV增加,這些改變提示:(1)形覺剝奪性弱視的結(jié)構(gòu)異常并不局限于V1區(qū),也累及高級視覺皮層以及相連的視覺通路;(2)形覺剝奪性弱視的視覺功能障礙有其解剖學(xué)基礎(chǔ)。

額上回參與高級信息處理,包括視覺引導(dǎo)的掃視序列、手眼協(xié)調(diào)和認(rèn)知控制等相關(guān)過程。劉圣源等[8]和本研究均發(fā)現(xiàn)弱視在左側(cè)額上回的GMV增加。額葉眼區(qū)位于額中回后部,控制眼球隨意運(yùn)動、眼跳和視覺注意[17]。本研究中雙眼形覺剝奪性弱視組患者的右側(cè)額葉存在廣泛的GMV減少,單眼形覺剝奪性弱視組患者在左側(cè)額中回的GMV減少,后者與謝晟等[11]和Xiao等[5]的研究結(jié)果一致。優(yōu)勢半球(左側(cè))額下回島蓋部包括運(yùn)動性語言中樞(Broca區(qū)),與語音處理和復(fù)雜句法密切相關(guān),優(yōu)勢半球(左側(cè))顳上回為聽覺性言語中樞(Wernicke區(qū)),二者有雙向神經(jīng)活動[18],且聽覺功能區(qū)中存在視覺-聽覺交互作用[19],因此,我們推測單眼形覺剝奪性弱視在左側(cè)額下回島蓋部、雙眼形覺剝奪性弱視在左側(cè)顳上回的GMV增加,可能是聽覺和語言區(qū)域因視覺缺陷而出現(xiàn)代償性增加。海馬旁回位于枕葉和顳葉下方的內(nèi)側(cè),是邊緣系統(tǒng)的一部分,與認(rèn)知、記憶、情緒和視覺空間處理有著重要的聯(lián)系[20]。本研究中雙眼形覺剝奪性弱視在雙側(cè)海馬旁回的GMV增加,與Li等[12]的研究結(jié)果相反,差異的原因可能是后者未細(xì)分弱視類型。

小腦參與運(yùn)動平衡和眼動控制,包括持續(xù)的追求眼球運(yùn)動、注視和掃視,這種視覺運(yùn)動的協(xié)調(diào)和控制有賴于腦-小腦網(wǎng)絡(luò)連接及多個(gè)腦區(qū)間的功能連接[21]。本研究中,雙眼形覺剝奪性弱視組患者在雙側(cè)小腦前葉、后葉的GMV減少,單眼形覺剝奪性弱視組患者在右側(cè)小腦前葉的GMV增加,表明形覺剝奪性弱視組患者存在小腦結(jié)構(gòu)的損害和代償,且單、雙眼形覺剝奪性弱視組患者的小腦變化不同。有研究發(fā)現(xiàn)屈光參差性弱視患者右側(cè)小腦半球GMV增加[8],與本研究結(jié)果不盡相同,可能的原因是弱視類型不同,且前者未對小腦進(jìn)行分區(qū)。

大腦皮層具有大量相互連接、相互作用的神經(jīng)元,構(gòu)成了區(qū)域間的大范圍網(wǎng)絡(luò)。已有研究發(fā)現(xiàn)除了視覺網(wǎng)絡(luò)異常[22],弱視還存在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、額頂控制網(wǎng)絡(luò)及背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)等多個(gè)網(wǎng)絡(luò)功能的異常[23]。后扣帶回與楔前葉是默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的重要組成腦區(qū),突顯網(wǎng)絡(luò)由前扣帶皮層、雙側(cè)島葉和前輔助運(yùn)動區(qū)組成,感覺運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)包括初級運(yùn)動皮層、扣帶皮層、前運(yùn)動皮層和輔助運(yùn)動區(qū),還包括頂葉的初級感覺皮層。本研究中,與雙眼形覺剝奪性弱視組患者相比,單眼形覺剝奪性弱視組患者在右側(cè)楔前葉、右側(cè)顳中回、右側(cè)輔助運(yùn)動區(qū)、左側(cè)額中回、左側(cè)前扣帶回、左側(cè)中央前回、雙側(cè)中扣帶回、雙側(cè)島葉和雙側(cè)中央后回的GMV增加。結(jié)果表明,與單眼形覺剝奪性弱視組患者相比,雙眼形覺剝奪性弱視組患者在這些腦網(wǎng)絡(luò)的皮質(zhì)缺陷更重。

本研究還存在以下局限性:(1)由于兒童在檢查過程中依從性差,每組的樣本量并不大,未來需要擴(kuò)大樣本量來完善結(jié)果;(2)這是針對大腦結(jié)構(gòu)變化的研究,尚未對應(yīng)功能變化,應(yīng)綜合多模態(tài)MRI成像進(jìn)行多角度的探索。這些局限性也是我們在今后研究中需要改進(jìn)的方向。

4 結(jié)論

綜上,本研究通過對形覺剝奪性弱視患者全腦灰質(zhì)進(jìn)行VBM分析,發(fā)現(xiàn)形覺剝奪性弱視患者腦皮層結(jié)構(gòu)的改變不僅局限于V1區(qū)、高級視皮層,也涉及其他功能皮層及聯(lián)絡(luò)通路,且單、雙側(cè)弱視變化存在差異。本研究結(jié)果提示不同類型弱視的視功能障礙具有其解剖學(xué)基礎(chǔ),且應(yīng)重視皮層間復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系在弱視研究中的重要性。