趙會 趙鴻芳 王淼 朱艷

【摘 要】目的：探討類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）合并焦慮抑郁患者中醫(yī)證型分布特點，并分析其與凝血指標(biāo)的相關(guān)性。方法：篩選100例RA并焦慮抑郁患者，比較各證型一般資料、焦慮抑郁評分（SAS、SDS評分）、炎癥指標(biāo)［紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）］、DAS28評分、凝血指標(biāo)［血小板計數(shù)（PLT）、凝血酶原時間（PT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（DD）、纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）］，Pearson相關(guān)分析SAS、SDS評分與凝血指標(biāo)的相關(guān)性。結(jié)果：①不同焦慮抑郁程度分級上，輕度焦慮抑郁以濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證為主，中度至重度皆以肝腎虧虛證為主。②4種證型中，痰瘀痹阻證PLT水平高于寒濕痹阻證、濕熱痹阻證（P < 0.05）；濕熱痹阻證、肝腎虧虛證PT高于痰瘀痹阻證（P < 0.05）。③相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，濕熱痹阻證SAS、SDS評分與FDP呈正相關(guān)，與PT、APTT、TT呈負(fù)相關(guān)。寒濕痹阻證SAS評分與DD呈正相關(guān)，SDS評分與PLT呈正相關(guān)。痰瘀痹阻證SAS評分與DD呈正相關(guān)。肝腎虧虛證SAS評分與PLT呈正相關(guān)，與PT、APTT呈負(fù)相關(guān)；SDS評分與PLT、FIB、DD呈正相關(guān)，與PT呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并焦慮抑郁患者凝血指標(biāo)水平與其不同中醫(yī)證型有關(guān)，臨床應(yīng)在辨證論治的基礎(chǔ)上配合活血化瘀法。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；焦慮抑郁；凝血指標(biāo)；中醫(yī)證型；相關(guān)性分析

Analysis of the Correlation Between Distribution of TCM Syndrome Types and Coagulation Indicators in Patients with Rheumatoid Arthritis Combined with Anxiety and Depression

ZHAO Hui，ZHAO Hong-fang，WANG Miao，ZHU Yan

【ABSTRACT】Objective：To explore the distribution characteristics of traditional Chinese medicine（TCM）syndrome types in patients with rheumatoid arthritis（RA）combined with anxiety and depression，and analyze their correlation with coagulation indicators.Methods：One hundred RA patients with anxiety and depression were screened，and the general information，anxiety and depression scores（SAS，SDS），inflammatory indicators（ESR，CRP），DAS28，the levels of coagulation indicators（PLT，PT，INR，APTT，TT，F(xiàn)IB，DD，F(xiàn)DP）of each group were compared.Pearson was used to analyze the correlation between SAS，SDS，and coagulation indicators.Results：①According to the levels of anxiety and depression，the mild anxiety and depression were mainly characterized by damp heat obstruction syndrome and phlegm stasis obstruction syndrome;the moderate and severe characterized by liver and kidney deficiency syndrome.②Among the four syndrome types，the PLT level of phlegm stasis obstruction syndrome was higher than that of cold dampness obstruction syndrome and damp heat obstruction syndrome

（P < 0.05）;the PT of damp heat obstruction syndrome and liver kidney deficiency syndrome was higher than that of phlegm stasis obstruction syndrome（P < 0.05）.③Correlation analysis found that in damp heat obstruction syndrome，SAS and SDS score were positively correlated with FDP and negatively correlated with PT，APTT，and TT;in cold dampness obstruction syndrome，SAS score was positively correlated with DD，while SDS score was positively correlated with PLT;in phlegm stasis obstruction syndrome，there is a positive correlation between SAS score and DD;in liver and kidney deficiency syndrome，SAS score is positively correlated with PLT and negatively correlated with PT and APTT，and SDS score is positively correlated with PLT，F(xiàn)IB，DD and negatively correlated with PT.Conclusion：The coagulation index levels in patients with rheumatoid arthritis combined with anxiety and depression are related to different TCM syndrome types.Clinical practice should be combined with the method of promoting blood circulation and removing stasis based on syndrome differentiation and treatment.

【Keywords】 rheumatoid arthritis;anxiety and depression;coagulation indicators;TCM syndrome types;correlation analysis

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）的病理特征為多種炎性細(xì)胞浸潤于滑膜組織中，引起關(guān)節(jié)疼痛、強(qiáng)直及功能障礙，嚴(yán)重?fù)p害患者生理和心理健康發(fā)展［1］。多項研究表明，焦慮、抑郁等負(fù)面情緒可誘導(dǎo)RA關(guān)節(jié)炎癥進(jìn)行性加重，參與RA疾病進(jìn)程［2-4］。長期暴露于疼痛、免疫紊亂及RA炎癥狀態(tài)可介導(dǎo)下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸、交感神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙，從而驅(qū)動焦慮抑郁的發(fā)生［5］。數(shù)據(jù)顯示，RA的焦慮抑郁率為40％～70％，且隨著社會壓力增大每年呈遞增趨勢［6］。由此可見，焦慮抑郁的針對性干預(yù)對RA防治極為重要。

RA合并焦慮抑郁可歸屬為中醫(yī)學(xué)“郁痹共病”范疇，“痹者，閉也”“痹久必有瘀血”。瘀血作為RA合并焦慮抑郁的重要病理因素和致病產(chǎn)物，貫穿于痹證全過程［7］。隨著瘀證的逐漸進(jìn)展，機(jī)體漸衰，正氣不足易出現(xiàn)肝腎虧虛證。此外，瘀血內(nèi)積亦是郁證發(fā)病之關(guān)鍵，王清任首次提出的“血瘀致郁論”學(xué)說，開創(chuàng)了活血化瘀法治療郁證之先河。后世醫(yī)家將其所創(chuàng)血府逐瘀湯用于治療郁證，療效顯著［8-9］?；诖?，本研究以中醫(yī)證型為著力點，探究RA合并焦慮抑郁中醫(yī)證型與凝血指標(biāo)的相關(guān)性，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月至2022年12月于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院治療的RA合并焦慮抑郁患者100例，男23例，女77例。在2位副主任及以上中醫(yī)師協(xié)助下，按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［10］完成RA辨證分型。本研究已通過安徽中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會（審批號2022-zjks-36）審查批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 RA診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（ACR/EULAR）發(fā)布的RA分類標(biāo)準(zhǔn)［11］。

1.2.2 焦慮抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用焦慮自評量表（SAS）和抑郁自評量表（SDS）［12］評估患者焦慮抑郁狀態(tài)，評分標(biāo)準(zhǔn)為正常（SAS、SDS < 50分）、輕度（50分≤SAS、SDS < 60分）、中度（60分≤SAS、SDS < 70分）、重度（SAS、SDS≥70分）。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合RA和焦慮抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18歲；③無理解障礙，能正確溝通交流。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他風(fēng)濕病、血液系統(tǒng)疾病、傳染性疾病及細(xì)菌感染者；②合并有重大疾病或惡性腫瘤者；③其他嚴(yán)重精神疾病繼發(fā)的焦慮抑郁患者；④已服用抗焦慮抑郁藥物者。

1.5 觀察指標(biāo) 患者入院后首次空腹測量指標(biāo)。①凝血指標(biāo)：血小板計數(shù)（PLT）、凝血酶原時間（PT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（DD）、纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）。②免疫炎癥指標(biāo)：紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）。

患者病情評價：采用DAS28評分對患者病情進(jìn)行評估［13］。①高疾病活動度，DAS28評分 >?5.1分；②中疾病活動度，3.2分 < DAS28評分≤?5.1分；③低疾病活動度，DAS28評分≤3.2分。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布以表示，方差齊采用F檢驗；不符合正態(tài)分布以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2或Fisher檢驗；各證型SAS、SDS評分與其他實驗室指標(biāo)間相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 RA合并焦慮抑郁患者一般情況比較 100例RA合并焦慮抑郁患者中，濕熱痹阻證39例（39.00%），寒濕痹阻證15例（15.00%），痰瘀痹阻證22例（22.00%），肝腎虧虛證24例（24.00%）。焦慮抑郁在各證型中的發(fā)生率以濕熱痹阻證最高，痰瘀痹阻證、肝腎虧虛證次之，寒濕痹阻證最低。χ2檢驗、Fisher確切概率法或Kruskal-Wallis H檢驗結(jié)果顯示，各證型平均年齡、性別、病程、疾病活動度分布比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義

（P > 0.05），僅在年齡段分布上差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 不同證型RA患者焦慮抑郁評分、程度分布情況比較 研究結(jié)果顯示，各證型中SAS評分：肝腎虧虛證 > 濕熱痹阻證 > 痰瘀痹阻證 > 寒濕痹阻證。SDS評分：肝腎虧虛證 > 痰瘀痹阻證 > 濕熱痹阻證 > 寒濕痹阻證。肝腎虧虛證SAS、SDS評分高于其他證型，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。χ2檢驗分析各證型焦慮抑郁程度，發(fā)現(xiàn)輕度焦慮抑郁以濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證為主，中度至重度皆以肝腎虧虛證為主。見表2。

2.3 RA患者臨床指標(biāo)分析 通過對100例

RA合并焦慮抑郁患者的臨床指標(biāo)進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)SAS評分與PLT、ESR、FIB、DD、FDP呈正相關(guān)，與PT、APTT、TT呈負(fù)相關(guān)；SDS評分與PLT、ESR、FIB、FDP呈正相關(guān)，與PT呈負(fù)相關(guān)。ESR與PLT、FIB、DD、FDP、SAS評分、SDS評分呈正相關(guān)；CRP與FIB、FDP、DD呈正相關(guān)。即隨著免疫炎癥指標(biāo)的增加，患者凝血指

標(biāo)升高，焦慮抑郁情況加重。見圖1。

2.4 不同證型RA患者實驗室指標(biāo)比較 4種證型的ESR、CRP、INR、APTT、TT、FIB、DD、FDP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。痰瘀痹阻證PLT水平高于寒濕痹阻證、濕熱痹阻證

（P < 0.05）。肝腎虧虛證、寒濕痹阻證、濕熱痹阻證3組間PLT水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義

（P > 0.05）。濕熱痹阻證、肝腎虧虛證PT高于痰瘀痹阻證（P < 0.05）。寒濕痹阻證、濕熱痹阻證、肝腎虧虛證3組間PT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義

（P > 0.05）。見表3。

2.5 不同證型SAS、SDS評分與凝血指標(biāo)相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson相關(guān)性分析可知，濕熱痹阻證SAS、SDS評分與FDP呈正相關(guān)，與PT、APTT、TT呈負(fù)相關(guān)。寒濕痹阻證SAS評分與DD呈正相關(guān)，SDS評分與PLT呈正相關(guān)。痰瘀痹阻證SAS評分與DD呈正相關(guān)。肝腎虧虛證SAS評分與PLT呈正相關(guān)，與PT、APTT呈負(fù)相關(guān)；SDS評分與PLT、FIB、DD呈正相關(guān)，與PT呈負(fù)相關(guān)。見表4、表5。

3 討 論

現(xiàn)代研究認(rèn)為，遺傳易感性、炎癥、環(huán)境、免疫紊亂等因素混合作用是RA發(fā)生焦慮抑郁的主要原因，炎癥途徑的異常激活則是驅(qū)動焦慮抑郁的關(guān)鍵。其激活時會誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能性變化，使機(jī)體對周圍環(huán)境的感知度下降而發(fā)生情感障礙［14］。不僅如此，炎性介質(zhì)的沉積還可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞中白細(xì)胞等黏附分子高表達(dá)，產(chǎn)生大量氧自由基和過氧化氫等損傷內(nèi)皮細(xì)胞，從而激活凝血-纖溶系統(tǒng)形成高凝易栓狀態(tài)。同時，高凝反應(yīng)物又可以進(jìn)一步刺激促炎因子的釋放，促進(jìn)RA骨侵蝕及關(guān)節(jié)損害進(jìn)展［15-16］。RA和高凝狀態(tài)之間存在的這種雙向負(fù)面影響，可形成惡性循環(huán)而加速焦慮抑郁的發(fā)展。

早期研究報道，臨床焦慮抑郁的發(fā)生與凝血激活、高水平的FIB和DD水平有關(guān)［17］。本研究經(jīng)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，SAS、SDS評分與凝血指標(biāo)存在相關(guān)性，且不同證型的相關(guān)性存在差異。從RA中醫(yī)病機(jī)而言，RA具有“早期濕化，中期寒熱化，終末期瘀化”的病機(jī)特點，瘀為RA之終，久痹必有瘀。結(jié)合西醫(yī)學(xué)，RA中的高凝狀態(tài)、炎癥滲出、血管翳形成等都可以認(rèn)為是血瘀證。RA以瘀貫穿始終，患者的關(guān)節(jié)腫痛、麻木、重著、屈伸不利等均與血瘀相關(guān)。而血瘀證在促發(fā)焦慮抑郁方面也具有重要的病理機(jī)制，王清任首次提出了“血瘀致郁論”，《醫(yī)林改錯·血府逐瘀湯所治癥目》云：“有病急躁，是血瘀?！薄邦灒葱∈虏荒荛_展，即是血瘀?！逼涑珜?dǎo)郁證的施治重在調(diào)理氣血、活血化瘀。因此，“血瘀致郁論”為RA合并焦慮抑郁與凝血指標(biāo)存在相關(guān)性提供了理論依據(jù)，進(jìn)一步說明“瘀血阻滯”為RA合并焦慮抑郁的共同病機(jī)，從瘀論治則應(yīng)貫穿于RA病程之始終。

本研究中，痰瘀痹阻證患者PLT水平最高，肝腎不足證患者焦慮抑郁情況較重。有研究報道，RA中存在PLT的異常升高，其活化時表面黏附作用增強(qiáng)，可增加血小板的聚集和白細(xì)胞黏著、趨化作用，并能向RA患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)釋放黏附分子、炎癥介質(zhì)而加重關(guān)節(jié)滑膜炎癥［18］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“血停為瘀，濕凝為痰”，痰瘀互結(jié)于脈絡(luò)，凝滯于關(guān)節(jié)，則可見更高的PLT水平?！梆觥闭?，或因外傷跌撲致瘀，或因痰濕阻滯致瘀，或因正氣不足，肝腎虧虛致瘀。此四種中醫(yī)證型多為病程日久、虛實夾雜之證，皆存在瘀血證候；而痰瘀痹阻證是血瘀之漸，肝腎虧虛證則是正虛血瘀之極。結(jié)合“血瘀致郁”理論，故肝腎虧虛證患者的焦慮抑郁程度最為嚴(yán)重。

相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，濕熱痹阻證SAS、SDS評分與FDP呈正相關(guān)，寒濕痹阻證、痰瘀痹阻證SAS評分與DD呈正相關(guān)，肝腎虧虛證SDS評分與DD呈正相關(guān)，說明FDP、DD在RA合并焦慮抑郁中具有參考作用。據(jù)有關(guān)研究報道，DD、FDP水平升高提示多種免疫復(fù)合物沉積于患者體內(nèi)，進(jìn)一步促進(jìn)RA血管炎形成［19］。此外，RA滑膜炎癥可誘導(dǎo)凝血酶原、FIB等物質(zhì)浸潤于關(guān)節(jié)腔內(nèi)，促進(jìn)凝血-纖溶系統(tǒng)的激活而升高DD和FDP水平。除此之外，PLT、PT、INR、APTT、TT、FIB均是用于評估血液凝血功能和出血傾向的常見臨床檢驗指標(biāo)，對于診斷和監(jiān)測凝血系統(tǒng)疾病和出血病癥具有重要意義。ESR和CRP作為炎癥標(biāo)志物，可以評估疾病活動性、炎癥程度和患者疾病控制情況，常用于RA監(jiān)測和治療過程中。

在中醫(yī)“血瘀致郁論”學(xué)說中，血瘀與情緒郁結(jié)、抑郁癥狀之間存在關(guān)聯(lián)。探究RA焦慮抑郁與凝血指標(biāo)的相關(guān)性有助于指導(dǎo)治療策略。治療RA時應(yīng)重點關(guān)注凝血功能的調(diào)節(jié)，以期改善焦慮抑郁癥狀，活血化瘀法或可作為一種可選的治療方法。此外，治療過程中凝血指標(biāo)的變化或許可以作為評估治療效果的指標(biāo)之一。臨床實踐證明，中醫(yī)藥辨證治療RA療效顯著。鑒于患者凝血指標(biāo)水平與其不同中醫(yī)證型有關(guān)，采用中醫(yī)辨證療法可為RA患者提供針對性的治療方案，并有助于提高治療的準(zhǔn)確性和療效?？傊?，臨床對RA合并焦慮抑郁患者辨證論治時，可動態(tài)監(jiān)測患者纖溶水平，以活血化瘀為基本治療原則。對于病程較久的RA患者，需關(guān)注患者情志變化，盡早使用活血化瘀藥。然而，由于存在樣本量較小、SAS和SDS測量較為主觀等原因，本次研究尚存在局限性。未來可加大樣本量，采用更為客觀的焦慮抑郁評估方法，以增加研究的可靠性和科學(xué)性。

參考文獻(xiàn)

［1］ SMITH MH，BERMANER JR.What is rheumatoid arthritis？［J］.JAMA，2022，327（12）：1194-1199.

［2］ 孫玥，劉健，方利，等.604例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的焦慮抑郁情緒及相關(guān)性研究［J］.風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2016，5（9）：9-15.

［3］ 張雪，岳辰，曹焱，等.瑜伽練習(xí)對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者抑郁影響的研究［J］.風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2021，10（6）：32-36.

［4］ FIGUS FA，PIGA M，AZZOLIN I，et al.Rheumatoid arthritis：extra-articular manifestations and comorbi-

dities［J］.Autoimmun Rev，2021，20（4）：102776-102785.

［5］ TILLMANN T，KRISHNADAS R，CAVANAGH J，et al.

Possible rheumatoid arthritis subtypes in terms of rheumatoid factor，depression，diagnostic delay and emotional expression：an exploratory case-control study［J］.Arthritis Res Ther，2013，15（2）：R45-R55.

［6］ PU D，LUO J，WANG Y，et al.Prevalence of depression and anxiety in rheumatoid arthritis patients and their associations with serum vitamin D level［J］.Clin Rheumatol，2018，37（1）：179-184.

［7］ 易亞喬，葛金文，喻嶸，等.張仲景瘀血學(xué)說學(xué)術(shù)思想淺析［J］.光明中醫(yī)，2014，29（4）：684-686.

［8］ 葉影，王德龍，夏永良.夏永良運用血府逐瘀湯治療郁證經(jīng)驗［J］.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，28（2）：157-159.

［9］ 李義，熊洪艷.血府逐瘀湯聯(lián)合心理療法治療郁證的研究進(jìn)展［J］.云南中醫(yī)中藥雜志，2019，40（2）：84-86.

［10］ 國家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：115-119.

［11］ ALETAHA D，NEOGI T，SILMAN AJ，et al.2010 Rheumatoid arthritis classification criteria：an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative［J］.Ann Rheum Dis，2010，69（9）：2569-2581.

［12］ 張理義，陳洪生.臨床心理學(xué)［M］.4版.北京：人民軍醫(yī)出版社，2015：23-25.

［13］ LAZARTE J，HEGELE RA.Dyslipidemia management in adults with diabetes［J］.Can J Diabetes，2020，44（1）：53-60.

［14］ ENNS MW，BERNSTEIN CN，KROEKER K，et al.The association of fatigue，pain，depression and anxiety with work and activity impairment in immune mediated inflammatory diseases［J］.PLoS One，2018，13（6）：e0198975-e0198992.

［15］ 李旭，文建庭，賀明玉，等.劉健教授運用健脾化濕、清熱通絡(luò)法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎高凝狀態(tài)經(jīng)驗［J］.風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2022，11（11）：49-51.

［16］ 韓曉偉，周建堯，侯韜，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者炎癥因子水平變化與高凝血狀態(tài)的相關(guān)性分析［J］.中國鄉(xiāng)村醫(yī)藥，2017，24（16）：35-36.

［17］ GEISER F，MEIER C，WEGENER I，et al.Association between anxiety and factors of coagulation and fibrinolysis［J］.Psychother Psychosom，2008，77（6）：377-383.

［18］ 楊秀麗，黃傳兵，賈建云，等.血小板微粒的釋放與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性研究現(xiàn)狀［J］.風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2015，4（6）：61-64.

［19］ 楊宇溪，潘寶龍，馮磊，等.凝血及炎性因子檢測在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并發(fā)冠心病患者中的臨床意義［J］.檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2018，15（5）：602-604.

收稿日期：2023-09-28；修回日期：2023-11-02