趙子棟，劉繼興，吳青松，

1.廣東醫(yī)科大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 湛江 524023；2.粵北人民醫(yī)院 肝膽外二科，廣東 韶關(guān)512026

肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤是一種罕見的肝臟中低度惡性侵襲性腫瘤，可侵襲至身體多個部位，如肺、胸膜、軟組織、頭頸部、骨等其他器官，其發(fā)病率為（0.001～0.002）‰[1]。由于本病發(fā)病率低且缺乏特異性臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征，臨床上診斷困難，須依靠病理檢查確診，多預(yù)后不佳。原發(fā)性脾臟腫瘤是臨床極少見腫瘤之一，僅占全部腫瘤發(fā)病的0.3‰，脾血管淋巴管瘤屬于臨床罕見的良性非侵襲性腫瘤，僅占全部脾臟原發(fā)腫瘤的1.7%[2]，此病發(fā)病隱匿，癥狀不典型，影像學(xué)表現(xiàn)多樣，易與脾血管瘤等疾病相混淆，但預(yù)后良好。肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤合并脾血管淋巴管瘤臨床上極為罕見，目前國內(nèi)外暫無相關(guān)病例報道，兩種疾病的發(fā)病機制尚不清楚，其臨床表現(xiàn)亦缺乏特異性，在臨床上遇到該疾病時，容易誤診、漏診，現(xiàn)將粵北人民醫(yī)院1例肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤合并脾血管淋巴管瘤的診治經(jīng)過及體會報道如下，提高臨床診治水平。

病例

患者女性，51歲，因“體檢行B超提示肝脾占位3 d”入院。查體：神清，未見明顯陽性體征。既往無“病毒性肝炎、肝硬化、嗜酒、克羅恩等”病史。實驗室檢查：肝腎功能、肝炎系列、甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原均未見異常。上腹部MRI平掃+增強（圖1～4）：（1）脾臟中上部巨大占位灶，考慮脾臟偏惡性腫瘤性病變，間葉組織腫瘤可能，血管內(nèi)皮肉瘤？（2）考慮肝臟多發(fā)血管瘤，肝實質(zhì)尚見多發(fā)強化灶，轉(zhuǎn)移瘤？初步診斷：脾臟占位：間葉組織腫瘤？血管內(nèi)皮肉瘤？肝多發(fā)血管瘤；肝轉(zhuǎn)移瘤？完善術(shù)前檢查，排除手術(shù)禁忌，行開腹手術(shù)治療。術(shù)中探查見：脾臟近脾門中上部見一巨大腫瘤，外緣稍呈波浪狀，大小16.4 cm×11.0 cm×15.0 cm，實性腫塊，表面包膜灰白色、類球形，脾臟腫瘤與脾臟正常組織邊界清楚，脾周大網(wǎng)膜血管散在曲張。肝表面光滑，顏色紅潤，術(shù)中肝臟B超可見：左肝外葉一直徑0.8 cm病灶，動脈晚期探及低回聲，邊界欠清；右半肝臟多個血管瘤，最大徑1.8 cm，診斷明確，未予處理，余肝未見明顯異常。探查膽囊、胃、小腸、盆腔等未見異常。行開腹脾切除+左肝外葉部分切除+脾門淋巴結(jié)清掃術(shù)。

圖1 上腹部MRI平掃：脾臟外緣見多發(fā)類圓形稍長T1 長T2 信號，較大者約4.5 cm×2.7 cm

圖2 上腹部MRI增強：病灶呈明顯不均勻強化，低信號條索影明顯強化，外周多發(fā)類圓形病灶無明顯強化

圖3 上腹部MRI平掃：肝臟散在多發(fā)斑片狀異常信號，邊界尚清楚，呈長T1長T2信號，較大者1.8 cm×1.3 cm

圖4 上腹部MRI增強：肝臟散在異常強化灶

術(shù)后大體標(biāo)本解剖：脾臟大小18.0 cm×14.0 cm×9.5 cm，灰紅褐色、質(zhì)硬，中間見一纖維瘢痕，大小8.0 cm×7.5 cm×4.0 cm；近被膜見一囊腫，大小2.5 cm×2.0 cm×1.8 cm，囊液為淡紅色血性液體（圖5）。左肝外葉組織：灰紅褐色不規(guī)則組織一塊，大小2.0 cm×1.7 cm×1.3 cm，內(nèi)見一灰白結(jié)節(jié)，大小0.8 cm×0.7 cm×0.6 cm。脾淋巴結(jié)：不規(guī)則組織一塊，質(zhì)軟，大小2.5 cm×1.5 cm×0.7 cm。

圖5 手術(shù)切除的脾臟標(biāo)本

病理結(jié)果（圖6～8）：脾血管淋巴管瘤，左肝外葉上皮樣血管內(nèi)皮瘤。脾淋巴結(jié)反應(yīng)性增生。左肝外葉組織免疫組化結(jié)果：血管內(nèi)皮標(biāo)志；CD31（+）、ERG（+）、Fli-1（+）、CD34（-）；間葉性標(biāo)志；Vimentin（+），Ki-67（30%+），CK（增生的膽管+），CK19（增生的膽管+），AFP（-），Hepatocyte（-）。本例患者術(shù)后肝功能輕度異常、血小板反應(yīng)性升高，予對癥治療后順利出院，術(shù)后未見明顯并發(fā)癥?；颊咝g(shù)后予貝伐珠單抗、索凡替尼靶向藥物等治療。

圖6 脾臟光鏡下所見（HE，×200）：大小不等相互吻合的血管腔，囊性擴張的淋巴管腔，被覆小的形態(tài)溫和的內(nèi)皮細胞

圖7 左肝外葉組織光鏡下所見（HE，×200）：腫瘤呈結(jié)節(jié)性生長，瘤細胞呈上皮樣，胞漿豐富、嗜酸，核呈橢圓形、短梭形，核空亮、核仁明顯，可見核分裂象

患者術(shù)后3 個月復(fù)查腹部及胸部CT平掃+增強提示：肝臟情況與術(shù)前相仿，無特殊改變；雙肺未見明顯異常。后患者未規(guī)律復(fù)查。術(shù)后20個月復(fù)查腹部及胸部CT平掃+增強提示：（1）肝內(nèi)彌漫多發(fā)結(jié)節(jié)，擬惡性腫瘤；（2）雙肺散在結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移瘤可能。

討論

肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤是由黏液或纖維化基質(zhì)中的上皮樣和組織細胞樣血管內(nèi)皮細胞組成的一種罕見肝臟惡性腫瘤，其性質(zhì)介于血管瘤與血管肉瘤之間[3]。Ishak等[4]在1984年首次報道了肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤的病例，目前病因尚不明確，已知可能的致病因素有避孕藥、病毒性肝炎、結(jié)節(jié)病、克羅恩病、嗜酒、以及氯乙烯或石棉接觸有關(guān)[1]，本例患者無上述相關(guān)致病因素。肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤平均發(fā)病年齡為41.7歲，男女發(fā)病比為2∶3[5]，可有右上腹或上腹部疼痛、腹脹、黃疸、腹水、體重減輕等癥狀，但無特征性臨床表現(xiàn)[6]。從分子生物學(xué)來看，存在WWTR1-CAMTA1基因易位的肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者約占90%，而存在YAP1-TFE3基因融合的患者只占少數(shù)[7]。肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤為低至中度惡性腫瘤，分為多發(fā)性（最常見）、單發(fā)性和彌漫性三種。肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤實驗室檢查常為血清堿性磷酸酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平升高，甲胎蛋白、癌胚抗原和CA199 的血清水平正常，事實上，15%的肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者沒有異常的實驗室結(jié)果[8]，本例患者上述檢驗結(jié)果均無異常。

肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤在影像學(xué)檢查中MRI比CT更具優(yōu)勢[9]，病灶部位MRI常表現(xiàn)為T1加權(quán)像呈低信號，T2加權(quán)像呈不均勻高信號，病灶周圍多呈低信號影，MRI增強可見病灶周邊環(huán)形增強。在影像學(xué)上可有以下表現(xiàn)，如融合性病變、包膜回縮、棒棒糖征和靶征等[10]，盡管如此，其確診仍依靠病理結(jié)果，以免疫組化檢測內(nèi)皮標(biāo)志物分化簇CD31、CD34、CD10、波形蛋白和Ⅷ因子抗原作為診斷依據(jù)。肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤需與其他肝臟原發(fā)性腫瘤（如肝細胞癌、肝內(nèi)膽管細胞癌、肝血管瘤）及肝轉(zhuǎn)移瘤等鑒別[11]。肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤首選治療方式為肝切除術(shù)或肝移植術(shù)，其他治療方式包括化療、消融等。對于無法選擇手術(shù)的患者，臨床醫(yī)師可考慮使用TACE聯(lián)合抗血管生成藥物治療[12]。由于肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤的罕見性，目前尚無指南。對于肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤腫瘤細胞學(xué)檢測顯示CD31、CD34和CK呈陽性反應(yīng)，但對精氨酸酶1呈陰性反應(yīng)的患者可采用阿霉素、異環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤進行治療[13]。鑒于肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤中VEGF表達，可單獨使用抗VEGF藥物（如貝伐單抗）或與其他化療藥物聯(lián)合治療。盡管肝移植或肝切除可能是改善生存的最佳選擇，但對于那些等待肝移植或非手術(shù)候選者，可考慮使用卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗治療[14]。肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤預(yù)后存在差異化，對于腫瘤最大徑＞3 cm且核分裂象＞3 個/50 HPF的患者5 年生存率為59%，而缺乏這些特征的患者5 年生存率為100%[15]。

脾血管淋巴管瘤是起源于間胚葉組織的一種臨床良性罕見腫瘤[2]，女性多發(fā)，多無臨床癥狀，實驗室檢查亦多無異常，常于影像學(xué)體檢而意外發(fā)現(xiàn)，少數(shù)患者可有腹痛、腹脹癥狀[16]。影像學(xué)表現(xiàn)為血管瘤與淋巴管瘤的混合特征[17]，其CT檢查可見囊性、實性或囊實性，可有輕度強化、鈣化和分隔少見，根據(jù)血管及淋巴管組織病變混合成分的比例不同而表現(xiàn)不同。MRI掃描檢查可見呈邊界清晰的長T1、長T2信號影或者囊內(nèi)可見細線樣及分隔樣等T1、稍短T2信號影，MRI增強掃描可見無強化囊腔或呈線樣及網(wǎng)格樣分隔的漸進性強化。影像學(xué)檢查對疾病的診斷有著重要價值，但其確診仍依靠病理學(xué)檢查[18]，脾血管淋巴管畸形的重要致病基因是DDX24，免疫組織化學(xué)標(biāo)志物檢測CD31（+）、CD34（+）、D2-40（+）是確診的重要依據(jù)。本病兼具脾血管瘤和脾淋巴管瘤的影像學(xué)及病理學(xué)特征性表現(xiàn)，此特征可鑒別于其他脾臟疾病。治療方案首選全脾切除術(shù)，次選節(jié)段性切除，預(yù)后良好。

本例患者同時患有上述兩種疾病，體檢發(fā)現(xiàn)肝脾占位，患者入院時未見臨床不適癥狀，完善術(shù)前檢驗檢查，排除手術(shù)禁忌，評估有手術(shù)指征，行開腹脾切除、左肝外葉部分切除及脾門淋巴結(jié)清掃，術(shù)后病理診斷明確為肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤、脾血管淋巴管瘤，術(shù)后行貝伐珠單抗、索凡替尼靶向等治療，術(shù)后20個月影像學(xué)檢查肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤再發(fā)、肺部出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶，本例患者雖積極治療但遠期療效不佳。

肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤合并脾血管淋巴管瘤的病例臨床上更屬罕見，目前國內(nèi)外未見報道，筆者認為，從兩種疾病的良惡性本質(zhì)出發(fā)，一旦發(fā)現(xiàn)兩者疾病合并或是單發(fā)可首選手術(shù)治療，次選藥物、介入等治療。目前，對于上述兩種疾病需要繼續(xù)探索，不斷總結(jié)經(jīng)驗，以期提高診療質(zhì)量。