王晨旭，魏潔淼，宋曉晗，呂文才

大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市友誼醫(yī)院 肝膽外科/大連市肝膽外科研究所，遼寧 大連 116001

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，2020年統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，胃癌發(fā)病率和病死率在各種惡性腫瘤中均位居第三，全球每年新發(fā)胃癌病例約120萬，我國約占其中的40%。我國早期胃癌占比很低，僅約20%，大多數(shù)發(fā)現(xiàn)時已是進展期，患者總體5年生存率不足50%[1]。轉(zhuǎn)移性胃癌是指胃癌一經(jīng)確診便伴隨著遠處轉(zhuǎn)移，無法行根治性手術(shù)，預(yù)后極差，患者總體中位生存期不足1年[2]。對于轉(zhuǎn)移性胃癌，目前公認采取以全身抗腫瘤藥物治療為主的綜合治療，延長患者生存時間和改善生存質(zhì)量[3]。近年來隨著轉(zhuǎn)化治療概念的提出、治療策略的改變，一些轉(zhuǎn)移性胃癌患者的不可切除因素得以緩解，獲得根治性手術(shù)切除的機會，達到手術(shù)學(xué)治愈。大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市友誼醫(yī)院近期收治1 例胃癌廣泛肝臟轉(zhuǎn)移無法手術(shù)切除的患者，經(jīng)過轉(zhuǎn)化治療后成功手術(shù)并達到手術(shù)學(xué)治愈，現(xiàn)將診治經(jīng)過報道如下，旨在為胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的轉(zhuǎn)化治療方案提供參考。

病例

患者女性，56歲，以“間斷胸悶，心慌半年，再發(fā)加重1個月”為主訴入院，每于劇烈活動時出現(xiàn)胸悶、心慌，癥狀持續(xù)數(shù)分鐘，休息后可緩解，近1個月自覺上述癥狀加重，2020 年5 月于我院就診。門診以“冠心病：不穩(wěn)定心絞痛”為診斷收入我院心內(nèi)科，入院后完善腹部超聲及上腹部CT檢查發(fā)現(xiàn)肝臟多發(fā)占位，考慮轉(zhuǎn)移癌轉(zhuǎn)入肝膽外科進一步診治。既往高血壓病史8 年，血壓最高達160/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），規(guī)律服用替米沙坦。無手術(shù)、外傷、輸血史。個人史、家族史均無特殊。

體格檢查：一般狀態(tài)良好，無消瘦，無貧血貌，左鎖骨上淋巴結(jié)無腫大，腹部平坦，無壓痛、反跳痛及肌緊張，未及包塊，腸鳴音正常。輔助檢查血常規(guī)：血紅蛋白119 g/L；肝功生化：白蛋白46 g/L；腫瘤標(biāo)志物：CEA 18.60 ng/mL，CA153 78.92 U/mL，CA199 825.70 U/mL，NSE 28.16 ng/mL，CA724 8.10 U/mL，均明顯高于參考值上限。上腹部增強MRI：肝內(nèi)多發(fā)異常信號灶，考慮轉(zhuǎn)移癌，肝間葉組織來源惡性腫瘤性病變不除外（圖1）。胃鏡檢查：胃竇隆起凹陷性病變（圖2A）。活檢病理：（1）胃竇大彎偏后壁近幽門腺癌，分化偏低；（2）胃竇小彎黏膜慢性炎，腸上皮化生，中度萎縮，HP（-）；（3）胃竇大彎黏膜慢性炎，腸上皮化生?；驕y序：檢出的I類變異為ERBB2拷貝數(shù)增加，針對該變異，曲妥珠單抗可能敏感。檢出的Ⅱ類變異中，TP53基因變異，靶向藥物培唑帕尼可能敏感。檢測的TMB為3.23 Muts/Mb，MSI狀態(tài)為微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS）。免疫治療療效正相關(guān)基因及負相關(guān)基因均未檢出，不推薦免疫治療。結(jié)合患者的影像、胃鏡及病理結(jié)果，診斷為胃癌肝轉(zhuǎn)移（ⅣB期）。

圖1 患者化療前上腹部增強MRI

圖2 患者化療前后胃鏡檢查對比

根據(jù)基因測序結(jié)果經(jīng)MDT討論后行SOX方案化療6周期，化療期間患者有輕度惡心、納差，化療結(jié)束時胃鏡檢查見胃癌病灶消失，呈瘢痕樣改變（圖2B），活檢未見腫瘤細胞，腫瘤退縮分級（TRG）0級，復(fù)查MRI肝臟轉(zhuǎn)移灶數(shù)量明顯減少，轉(zhuǎn)移灶最大徑縮小＞70%（圖3），腫瘤標(biāo)志物全部轉(zhuǎn)陰，評估為部分緩解（RECIST1.1）。

圖3 患者化療后上腹部增強MRI

化療結(jié)束后序貫靶向治療：赫塞汀首療程劑量8 mg/kg，后續(xù)療程劑量6 mg/kg，共5個療程。靶向治療后復(fù)查MRI肝臟轉(zhuǎn)移灶進一步縮小，但是復(fù)查胃鏡見胃癌病灶復(fù)發(fā)，活檢見腫瘤細胞，經(jīng)MDT討論后，于2021 年4 月行腹腔鏡遠端胃切除、肝邊緣腫物切除，超聲引導(dǎo)下肝臟左右葉多發(fā)深部轉(zhuǎn)移灶射頻消融。術(shù)后復(fù)查超聲造影，所有轉(zhuǎn)移灶均完全滅活。患者未出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，術(shù)后恢復(fù)良好，出院后繼續(xù)應(yīng)用赫塞汀靶向治療，并聯(lián)合白蛋白紫杉醇化療6個療程，隨后改為卡培他濱口服化療。

至今已經(jīng)隨訪3年半，生活質(zhì)量好，一般狀態(tài)佳，ECOG評分0分，無腹痛腹脹，無惡心嘔吐，無發(fā)熱，飲食、睡眠佳，二便正常，體質(zhì)量較前增加5 kg。復(fù)查MRI（2023 年4 月10 日），肝臟無新發(fā)病灶，消融后的病灶無強化表現(xiàn)（圖4），腫瘤標(biāo)志物均為陰性，已達臨床治愈。

圖4 患者遠端胃切除、肝邊緣腫物切除、肝臟轉(zhuǎn)移灶射頻消融術(shù)后復(fù)查MRI

討論

我國晚期不可切除胃癌在胃癌的總體發(fā)病率中占比高，其中有30%～40%的患者首診時即已失去根治性手術(shù)機會[4]。針對晚期不可切除胃癌的治療，CSCO指南、NCCN指南、ESMO指南、日本《胃癌處理規(guī)約》均推薦對這部分患者行化療為主的姑息治療[5-8]。但大量臨床研究結(jié)果顯示，療效并不理想，單純化療患者的中位總體生存期僅為12.5～14.0 個月，仍然偏低。近年，轉(zhuǎn)化治療展現(xiàn)出良好的生存獲益，受到越來越多的關(guān)注。轉(zhuǎn)化治療是指針對不可切除胃癌患者，通過給予全身化療、放療、靶向藥物等治療，借助腹部CT、MRI、腹腔鏡探查及腫瘤標(biāo)志物檢測等手段評估病情，對不可切除風(fēng)險因素出現(xiàn)部分緩解或完全緩解且癌灶有R0切除機會的病例，進行根治性胃癌切除術(shù)（D2/D2+淋巴結(jié)清掃），并根據(jù)病理結(jié)果進行術(shù)后輔助化療，最終實現(xiàn)延長患者的總體生存期及提高生活質(zhì)量的目的[9]。

Fukuchi等[10]回顧性分析了74 例晚期不可切除胃癌患者的臨床資料，其中21例行轉(zhuǎn)化治療后再行手術(shù)切除，與單純化療相比，轉(zhuǎn)化治療的患者總體生存期明顯延長（37個月vs9.7個月），生存獲益明顯，因此當(dāng)前Ⅳ期胃癌的轉(zhuǎn)化治療成為研究熱點。但是胃癌屬于高度異質(zhì)性的腫瘤，個體差異較大，單一模式的轉(zhuǎn)化治療獲益不明顯。轉(zhuǎn)化前及轉(zhuǎn)化后的MDT討論不可或缺[11]，同時需要結(jié)合基因測序結(jié)果，以利于準(zhǔn)確預(yù)判療效，把握手術(shù)指征與時機，取得最佳效果。

本例患者初診時肝臟廣泛轉(zhuǎn)移，屬不可切除的胃癌，如果不積極治療，預(yù)后極差，預(yù)計生存期不超過1 年。由于患者初診時就進行了基因測序，經(jīng)MDT討論，根據(jù)測序結(jié)果選擇敏感的SOX方案和靶向藥物治療，因此療效顯著，肝臟轉(zhuǎn)移灶縮小明顯，轉(zhuǎn)移灶數(shù)量也明顯減少，胃癌細胞一度消失。再次經(jīng)MDT討論，成功行R0切除，且肝臟轉(zhuǎn)移灶均完全滅活。至今患者總體生存期達3年半，無瘤生存期超過2年半，預(yù)期生存時間較多數(shù)轉(zhuǎn)化治療的患者長，甚至有望超過5 年，達到臨床治愈，而且生存質(zhì)量佳，充分說明MDT模式下的轉(zhuǎn)化治療使該患者獲益明顯。因此，對于不可切除的Ⅳ期胃癌患者，不應(yīng)輕言放棄，經(jīng)過MDT討論后，結(jié)合基因測序，通過轉(zhuǎn)化治療部分患者可以達到降期目的，實現(xiàn)R0切除，顯著提高患者生存獲益。未來MDT模式下的轉(zhuǎn)化治療必將在晚期胃癌的治療中扮演重要角色[12]。