金　超，曹中朝

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特　010010；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院保健二區(qū)，內(nèi)蒙古 呼和浩特　010010)

動脈粥樣硬化相關(guān)因素研究進(jìn)展

金超1，曹中朝2

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特010010；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院保健二區(qū)，內(nèi)蒙古 呼和浩特010010)

[摘要]動脈粥樣硬化是多因素相關(guān)的慢性血管病變，是心腦血管事件發(fā)病的重要病因。年齡、氧化型低密度脂蛋白、吸煙、肥胖及糖耐量減低在動脈粥樣硬化的始動及發(fā)展環(huán)節(jié)起著不同程度的促進(jìn)作用；而功能正常的高密度脂蛋白則通過膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)、抗氧化等方式發(fā)揮其保護(hù)功能。本文擬對近年國內(nèi)外多因素與動脈粥樣硬化相關(guān)性的研究進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]動脈粥樣硬化；低密度脂蛋白；高密度脂蛋白；吸煙；肥胖

優(yōu)先數(shù)字出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20160108.1621.002.html

世界衛(wèi)生組織2013年公布的統(tǒng)計結(jié)果顯示，冠心病(12.9%)、腦卒中(11.4%)仍然是人類首要的死亡原因。然而實際情況不止于此，日常生活中有著更加龐大的患者群因心腦血管事件失去勞動能力，甚至失去自理能力，為家庭及社會帶來巨大負(fù)擔(dān)。動脈粥樣硬化是累及大中動脈的血管慢性炎癥反應(yīng)，以內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積、粥樣斑塊形成為特點，可合并斑塊破裂、血栓形成等繼發(fā)改變，導(dǎo)致動脈急性閉塞，靶器官缺血梗死，因而受到醫(yī)學(xué)界普遍關(guān)注。動脈粥樣硬化是多因素相關(guān)的病理過程，年齡、氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，Ox-LDL)、吸煙、肥胖等危險因素可通過各自獨立或彼此關(guān)聯(lián)的途徑影響疾病轉(zhuǎn)歸；而功能正常的高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)具有保護(hù)性的拮抗作用。

1年齡與動脈粥樣硬化

年齡是動脈粥樣硬化的獨立危險因素。隨著年齡的增加，動脈管壁變得僵硬、內(nèi)膜增厚、抗凝能力減弱，成為后期動脈粥樣硬化發(fā)展的基礎(chǔ)條件，而增齡對血管的影響在細(xì)胞水平則表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞(smooth muscle cell，SMC)發(fā)生衰老的比例增加。1961年，Hayflick通過一項體外試驗發(fā)現(xiàn)：來自胚胎的成纖維細(xì)胞相較來自成體的成纖維細(xì)胞具有更強(qiáng)的分裂增殖能力，這種傳代能力的差異表明隨著個體增齡細(xì)胞也將進(jìn)入衰老狀態(tài)。

1.1細(xì)胞衰老的機(jī)理細(xì)胞有絲分裂時，由于DNA聚合酶并不能將染色體末端的DNA完整復(fù)制，隨著細(xì)胞傳代次數(shù)的增多端粒將不斷縮短，每次分裂端粒縮短約50～200個核苷酸，最終導(dǎo)致細(xì)胞退出細(xì)胞周期；此外，端粒酶活性下降、端?！懊撁薄钡榷紩铀偌?xì)胞衰老。超氧陰離子、過氧化氫、羥自由基等反映活性氧類(reactive oxygen species，ROS)介導(dǎo)的氧化損傷不僅會引起DNA鏈斷裂、DNA堿基修飾，亦會使端粒縮短，從而促進(jìn)細(xì)胞衰老。血管緊張素Ⅱ、腎素-血管緊張素系統(tǒng)則可通過p53/p21通路引發(fā)血管細(xì)胞衰老。

1.2細(xì)胞衰老與動脈硬化衰老是細(xì)胞不可逆的退行性變化，不僅表現(xiàn)為細(xì)胞體積減小等形態(tài)學(xué)的改變，還包括基因表達(dá)的特定變化。盡管有絲分裂不再活躍，衰老細(xì)胞卻并非處于“靜止”狀態(tài)，仍可通過分泌促炎因子及抑制性酶類等參與機(jī)體疾病的病理生理過程。Notch信號通路是與血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，Notch1信號可以上調(diào)細(xì)胞間黏附分子1和主要組織相容性抗原Ⅱ類分子的表達(dá)而參與巨噬細(xì)胞的激活。Aoyama等利用γ分泌酶抑制劑(gamma-secretase inhibitor,GSI)阻滯apoE缺陷小鼠的Notch信號通路，改變病損處免疫應(yīng)答從而延緩動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展。衰老的血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化碳合酶活性下降，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙；纖溶酶原激活物抑制劑1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)合成增加，纖溶系統(tǒng)被抑制，利于血栓形成；衰老的內(nèi)皮細(xì)胞更容易凋亡：這些因素均會促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。動脈粥樣硬化斑塊的纖維帽主要由平滑肌細(xì)胞來源的膠原蛋白、彈性蛋白、蛋白聚糖和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)構(gòu)成，其穩(wěn)定性則取決于與鄰近內(nèi)膜間膠原蛋白和ECM的多寡。不穩(wěn)定的斑塊破裂后導(dǎo)致動脈閉塞，靶器官持續(xù)缺血壞死。然而，實際上很大比例的斑塊破裂并沒有引發(fā)相應(yīng)的臨床癥狀，說明動脈粥樣硬化病變處存在對破裂斑塊的修復(fù)，SMC的增殖則是修復(fù)過程的核心環(huán)節(jié)。由于斑塊內(nèi)的SMC是衰老狀態(tài)的細(xì)胞，所以盡管在破裂斑塊內(nèi)部有絲分裂原的刺激下SMC的增殖仍是低水平的，衰老SMC的低水平增殖決定了其對破裂斑塊的修復(fù)也是低效的；另一方面衰老SMC過度表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶，也將對斑塊穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響。顯而易見，增齡不僅提高動脈粥樣硬化的發(fā)生率，疾病的危險性也相應(yīng)增加[1-4]。

2Ox-LDL與動脈粥樣硬化

2.1LDL氧化修飾為Ox-LDL低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)以膽固醇酯(cholesterol estero，CE)為內(nèi)核，含有4 536個氨基酸殘基的載脂蛋白B100(apolipoprotein B100，apoB100)覆蓋于表面，借助非極性的疏水基團(tuán)與內(nèi)核相連。此外，apoB100還參與識別LDL受體。當(dāng)血漿LDL水平高于正常時易集聚于大中動脈分支及彎曲處，同時這些區(qū)域存在著由高剪應(yīng)力等造成的血管內(nèi)膜慢性損傷，LDL以被動擴(kuò)散的方式通過這些損傷處進(jìn)入內(nèi)膜下。內(nèi)皮細(xì)胞微濾孔的過濾作用則將大量內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)阻擋在外[5]；失去“保護(hù)”的LDL發(fā)生氧化修飾，最終生成Ox-LDL。由于載脂蛋白被共價修飾，因而Ox-LDL喪失了與LDL受體識別、結(jié)合的能力，即Ox-LDL不能通過LDL受體途徑被機(jī)體有效清除。

2.2Ox-LDL的致動脈粥樣硬化作用Ox-LDL的生成是動脈粥樣硬化的關(guān)鍵啟動因素[6]。Ox-LDL可對內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性造成破壞，促進(jìn)動脈內(nèi)膜的脂質(zhì)沉積。體外試驗證實Ox-LDL可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞F-actin微絲明顯破壞、斷裂、稀疏、分布紊亂[7]，進(jìn)而改變內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)并增加其通透性：脂質(zhì)成分更易侵入內(nèi)皮下；經(jīng)由Ox-LDL激活的巨噬細(xì)胞釋放的腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-1等炎性介質(zhì)能夠通過NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路損傷內(nèi)皮細(xì)胞；Ox-LDL抑制一氧化碳合酶基因的表達(dá)減少NO的合成和釋放入血[8]，引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的同時改變局部血流動力學(xué)加劇血管內(nèi)膜損害，形成惡性循環(huán)。LDL經(jīng)過氧化修飾后雖然不能再與LDL受體結(jié)合，卻可被巨噬細(xì)胞和SMC表面的清道夫受體(如SR-A和CD36)識別并迅速吞噬，二者在脂質(zhì)過氧化損傷的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞。除此之外，巨噬細(xì)胞表面的清道夫受體不會因細(xì)胞內(nèi)CE的蓄積而使表達(dá)下調(diào)，且蓄積的CE不能被 HDL3清除；Ox-LDL通過誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白1的表達(dá)吸引單核細(xì)胞向動脈內(nèi)膜定向移動，在其增加巨噬細(xì)胞集落刺激因子分泌的基礎(chǔ)上，促使單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞并上調(diào)清道夫受體表達(dá)；Ox-LDL尚可使THP-1巨噬細(xì)胞CD36分子表達(dá)上調(diào)。CD36分子是與Ox-LDL具有高親和力的B族清道夫受體，可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞對Ox-LDL的攝取，進(jìn)一步為巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的形成創(chuàng)造條件[9-12]。

3吸煙與動脈粥樣硬化

吸煙是動脈粥樣硬化發(fā)展的重要危險因素，特別對于健康年輕男性來說在病變發(fā)展的早期階段吸煙是最重要的危險因素。吸煙會對ATP池、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的釋放產(chǎn)生影響，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷甚至誘導(dǎo)其壞死以促進(jìn)動脈粥樣硬化的進(jìn)展，吸煙對血管的損傷作用具有時間依賴及劑量依賴的特點，也就是說吸煙時間越長、每天吸煙量越大越容易形成動脈粥樣硬化的改變。吸煙不僅會降低血漿高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的含量[13]，還能夠?qū)DL的功能產(chǎn)生不利的影響：將HDL與香煙煙霧(cigarette smoke，CS)萃取物共同孵育后生成的CS-HDL。CS-HDL與HDL相比其共軛二烯烴顯著增加并出現(xiàn)apoA-Ⅰ變性。CS-HDL對膽固醇流出的抑制較ox-HDL的影響更為明顯[14]。同理，被動吸煙也應(yīng)該是民眾在日常生活中極力避免的危險因素。而戒煙在任何時候都不會晚，2013年的一項研究顯示戒煙后HDL-C會迅速上升[15]，而另一項試驗則進(jìn)一步證實成功戒煙后HDL炎癥指數(shù)(the HDL inflammatory index，HII)及膽固醇流出能力顯著增強(qiáng)(HII反映HDL阻止LDL氧化的能力)[16]，這些改變對動脈血管壁的保護(hù)作用不言而喻。

4肥胖與動脈粥樣硬化

肥胖是指實際體質(zhì)量超過標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量的20%或體質(zhì)指數(shù)大于28的情況，肥胖時體內(nèi)激素水平出現(xiàn)一定改變：血漿脂聯(lián)素水平明顯降低，而瘦素水平則顯著升高，從而解釋了肥胖人群易患動脈粥樣硬化的原因。脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞分泌的具有抗動脈粥樣硬化作用的蛋白質(zhì)類激素。它可以通過上調(diào)抗炎因子(IL-10等)、下調(diào)促炎因子表達(dá)維持血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)；阻滯TNF-α介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙；增加巨噬細(xì)胞ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1(ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1)的轉(zhuǎn)錄水平,促進(jìn)膽固醇流出[17]，下調(diào)其清道夫受體的表達(dá)；抑制血小板的聚集、激活；抑制SMC的增殖、遷移以及胰島素增敏等多條途徑發(fā)揮上述作用。Wang等[18]通過一項動物試驗發(fā)現(xiàn)：補(bǔ)充外源性脂聯(lián)素可縮小動脈粥樣硬化病損面積并延緩其進(jìn)展，同時可降低膽固醇、三酰甘油、LDL水平。大量的臨床病例報道及動物試驗均提示血清CRP水平的升高會加速動脈粥樣硬化的發(fā)展。CRP可提升PAI-1的表達(dá)及生物活性，促進(jìn)動脈粥樣硬化血栓形成，增加急性冠脈綜合征發(fā)生的可能。Paul等[19]在一項動物試驗中發(fā)現(xiàn)apoE缺陷的小鼠在轉(zhuǎn)基因表達(dá)人類CRP后加速了動脈粥樣硬化的發(fā)展，且與對照組相比發(fā)生動脈粥樣硬化病變的區(qū)域增加34%～48%。然而也有文獻(xiàn)指出在動脈粥樣硬化模型的小鼠中減少血清CRP含量或完全清除并不能有效減輕動脈粥樣硬化病損[20]。瘦素是主要由白色脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)類激素，通過與下丘腦受體結(jié)合抑制食欲、抑制脂肪合成并促進(jìn)其分解、提升交感神經(jīng)活性增加能量消耗達(dá)到減肥的目的，然而更為科研人員所重視的則是其致動脈粥樣硬化作用。研究者為apoE缺陷的小鼠輸注重組瘦素，4周后發(fā)現(xiàn)瘦素不僅會在新陳代謝方面帶來有益的改變，更重要的是會增加動脈粥樣硬化的病損面積并加速動脈血栓的形成[21]。瘦素促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)展的作用可能與其上調(diào)陷窩蛋白-1(caveolin-1 protein)的表達(dá)，進(jìn)而影響內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性有關(guān)[22]。

5HDL與動脈粥樣硬化

HDL以CE為內(nèi)核，表面覆蓋apoAⅠ、apoAⅡ、apoCⅡ等多種載脂蛋白，按密度大小可分為HDL1、HDL2、HDL3，其中HDL1僅在高膽固醇飲食模式人群中可見，HDL2則是發(fā)揮HDL功能的主要亞類。HDL2與HDL3相比具有更強(qiáng)的膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)能力及抗氧化功能[23]。血漿中HDL水平與動脈粥樣硬化的病程呈負(fù)相關(guān)，主要作用機(jī)理表現(xiàn)為3點：HDL參與膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，HDL的抗氧化功能，HDL可縮小動脈粥樣硬化斑塊體積。

5.1HDL參與膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)(reverse cholesterol transportation，RCT)RCT即HDL將從巨噬細(xì)胞、VSM等肝外組織細(xì)胞“流出”的膽固醇攜帶至肝臟轉(zhuǎn)化為膽汁酸或直接通過膽汁排出體外的過程，從而減輕機(jī)體的脂質(zhì)負(fù)荷。RCT分為3個步驟完成：(1)膽固醇流出。巨噬細(xì)胞等通過其細(xì)胞膜表面的 ABCA1的跨膜結(jié)構(gòu)域?qū)⒛懝檀?、磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外與新生HDL結(jié)合，新生HDL作為游離膽固醇的接受體可以促進(jìn)胞內(nèi)膽固醇的流出。(2)新生HDL的成熟。經(jīng)apoAⅠ激活的卵磷脂膽固醇脂酰基轉(zhuǎn)移酶催化新生HDL轉(zhuǎn)運(yùn)的膽固醇發(fā)生酯化反應(yīng)，作為產(chǎn)物的CE由于其疏水特性遷入HDL內(nèi)核，同時表面載脂蛋白發(fā)生轉(zhuǎn)移，隨著這一過程的進(jìn)行HDL逐漸由新生的圓盤狀轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓那驙睢?3)肝細(xì)胞清除膽固醇、CE。CE在膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP)的作用下由HDL轉(zhuǎn)移至LDL、VLDL，后由肝細(xì)胞膜上的LDL受體攝取并清除[24]；肝臟更主要的清除膽固醇的方式則是通過肝細(xì)胞B類Ⅰ型清道夫受體選擇性地攝取HDL中的游離膽固醇及CE[25]。

5.2HDL的抗氧化功能HDL的抗氧化功能同樣發(fā)揮著重要的抗動脈粥樣硬化作用。Ox-LDL作為促動脈粥樣硬化的核心因子，在其生成過程中LDL需先形成輕度氧化低密度脂蛋白。而功能正常的HDL可以阻滯這一中間產(chǎn)物的全部生成途徑[26]，從而有效遏制由Ox-LDL介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷及泡沫細(xì)胞形成。

5.3HDL可縮小動脈粥樣硬化斑塊體積HDL不僅在動脈粥樣硬化初期發(fā)揮保護(hù)作用，對于已經(jīng)形成的動脈粥樣硬化斑塊仍能產(chǎn)生有益的影響。Nissen等[27]將ECT-216(HDL)輸注給急性冠脈綜合征患者，5周后經(jīng)血管內(nèi)超聲檢查發(fā)現(xiàn)斑塊體積縮小了14.1 mm3。這一發(fā)現(xiàn)也許會在不久的將來應(yīng)用于臨床治療，無數(shù)患者將從中獲益。

隨著研究的深入，也有文獻(xiàn)指出如果HDL組分發(fā)生改變或經(jīng)修飾，其不僅會喪失抗動脈粥樣硬化作用，甚至?xí)龠M(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。

6小結(jié)

綜上所述，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雖已較全面地認(rèn)識到年齡、Ox-LDL、吸煙、肥胖、胰島素抵抗、HDL等眾多因素在動脈粥樣硬化進(jìn)程中的作用，然而尚有某些具體的機(jī)理仍不十分清楚，這些空白將成為日后研究的重點，也許會為動脈粥樣硬化的治療帶來突破性的進(jìn)展，然而再好的治療都不如預(yù)防，醫(yī)務(wù)工作者在健康宣教中應(yīng)該提倡居民選擇更加健康的飲食方式和生活習(xí)慣。

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通信作者：金超，1140238678@qq.com

[中圖分類號]R543.5

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2016.03.002

(收稿日期：2015-08-20)