顏曉一 呂珂 陳天嬌 李建初

摘要：目的 系統(tǒng)評價超聲造影（CEUS）肝臟影像報告和數據系統(tǒng)（LI-RADS）分類LR-5對肝細胞肝癌（HCC）的診斷價值。方法 檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網及萬方數據庫，收集從建庫至2021年11月14日發(fā)表的關于CEUS LI-RADS分類診斷HCC的相關文獻，由兩位研究者根據文獻納入及排除標準獨立進行文獻篩選，使用數據提取和質量評價量表評價文獻質量，采用RevMan 5.4、Meta Disc 1.4及Stata 16.0軟件分析LR-5在高危人群中對HCC的診斷效能。結果 最終納入20個原始研究共6131個病灶，其中HCC 5142個。Meta分析結果顯示，CEUS LI-RADS中LR-5診斷高危人群HCC的合并敏感度為0.72（95%CI=0.66～0.77），合并特異度為0.93（95%CI=0.87～0.96），合并陽性似然比為9.89（95%CI=5.31～18.41），合并陰性似然比為0.30（95%CI=0.25～0.37），合并受試者工作特征曲線下面積為0.88（95%CI=0.85～0.91）。各項研究間存在異質性（I2=95.31，P<0.001）；漏斗圖顯示文獻存在發(fā)表偏倚（P＝0.04）。結論 CEUS LI-RADS分類LR-5對高危人群HCC可能具有較高的診斷價值。

關鍵詞：超聲造影；肝臟影像報告和數據系統(tǒng)；肝細胞肝癌

中圖分類號： R445.1? 文獻標志碼： A? 文章編號：1000-503X（2023）01-0057-07

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15048

Performance of Contrast-enhanced Ultrasound Liver Imaging Reporting and Data System LR-5 in the Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma：A Meta-analysis

YAN Xiaoyi，L Ke，CHEN Tianjiao，LI Jianchu

Department of Ultrasound，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

Corresponding author：L Ke ?Tel：010-69155493，E-mail：lvke@163.com

ABSTRACT：Objective To evaluate the performance of contrast-enhanced ultrasound （CEUS） liver imaging reporting and data system （LI-RADS） LR-5 in the diagnosis of hepatocellular carcinoma （HCC）.Methods The clinical research reports with the application of CEUS LI-RADS in the diagnosis of HCC were collected from PubMed，Embase，Cochrane Library，CNKI，and Wanfang Data from inception to November 14，2021.Two researchers respectively screened the literature and extracted relevant information.The Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies （QUADAS） was used to evaluate the quality of all the included articles.RevMan 5.4，Meta disc 1.4，and Stata 16.0 were employed to analyze the diagnostic performance of LR-5 for HCC in high-risk patients.Results Twenty original studies were included，involving a total of 6131 lesions，of which 5142 were HCC.The results of meta-analysis showed that the LR-5 in CEUS LI-RADS for diagnosing HCC in the high-risk population had the overall sensitivity of 0.72 （95%CI=0.66-0.77），the overall specificity of 0.93 （95%CI=0.87-0.96），the overall positive likelihood ratio of 9.89 （95%CI=5.31-18.41），the overall negative likelihood ratio of 0.30 （95%CI=0.25-0.37），and the area under the summary receiver operating characteristic curve of 0.88 （95%CI=0.85-0.91）.There was heterogeneity among the included studies （I2=95.31，P<0.001）.The funnel plot indicated the existence of publication bias （P=0.04）.Conclusion The CEUS LI-RADS can effectively diagnose HCC in high-risk patients based on the LR-5 criteria.

Key words：contrast-enhanced ultrasound；liver imaging reporting and data system；hepatocellular carcinoma

Acta Acad Med Sin，2023，45（1）：57-63

據統(tǒng)計，肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第4位常見致死性惡性腫瘤，占肝臟惡性腫瘤的80%以上，肝炎、酒精、非酒精性脂肪肝等均為HCC常見危險因素［1-3］。中國是乙肝大國，HCC致死率位列惡性腫瘤的第2位，嚴重威脅人民的生命及健康。早期HCC可通過手術根治，但多數患者確診時已進展為中晚期，錯過了最佳治療時機。早期診斷對HCC治療方案的選擇及預后至關重要。2011年美國放射學會發(fā)布了CT和MRI診斷HCC的肝臟影像報告和數據系統(tǒng)（liver imaging reporting and data system，LI-RADS），廣泛應用于臨床。隨著超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）技術的發(fā)展，2016年美國放射學會又發(fā)布了CEUS LI-RADS，并于2017年進行了更新［4-5］，該報告系統(tǒng)中將LR-5類病灶（肝臟局部病灶直徑≥1 cm，病灶呈動脈期高增強且延遲（≥60 s）輕度廓清）歸為HCC?，F有研究表明CEUS LI-RADS可以有效鑒別診斷HCC及其他肝臟局灶性病變，但目前有關該報告系統(tǒng)診斷效能的研究存在研究人群單一、高危因素存在地域差異等局限性，造成結果的不一致。一項Meta分析評估了CEUS LR-5及LR-M的診斷效能，發(fā)現LR-5診斷HCC的合并特異度高，敏感度較低，LR-5和LR-M可以有效地鑒別HCC及其他肝臟惡性腫瘤［6］；此外，Qin等［7］分析LI-RADS每一級別中HCC占比，發(fā)現分級越高，HCC發(fā)病風險越高。但既往分析納入的原始研究數量較少，且只納入了英文文獻，缺少對中國臨床研究數據的薈萃分析。因此，本研究檢索國內外相關文獻，旨在采用循證醫(yī)學方法評估CEUS LI-RADS在HCC高危人群中的診斷效能，以期為HCC的診斷和臨床管理提供較為客觀全面的依據。

資料和方法

檢索策略 檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網及萬方數據庫，采用中文及英文主題詞加自由詞的檢索方式，檢索時間為從建庫至2021年11月14日。英文檢索式為（LI-RADS OR LIRADS OR（liver imaging reporting and data system）） AND （HCC OR hepatocellular carcinoma）；中文檢索式為（肝細胞肝癌OR肝癌OR HCC）AND（LI-RADS OR LIRADS OR肝臟影像報告和數據系統(tǒng)）。

文獻篩選 納入標準：（1）采用CEUS LI-RADS中LR-5診斷HCC；（2）回顧性隊列研究；（3）病理或臨床診斷明確，臨床診斷指影像學惡性征象典型或良性可能且在隨訪過程中（至少1年）病灶大小無明顯變化；（4）研究人群為HCC高危人群，包括慢性病毒性肝炎、肝硬化、酒精性肝病等；（5）能直接提取、從表格和圖片或根據敏感度、特異度和病例數計算出真陽性（true positive，TP）、假陽性（false positive，FP）、假陰性（false negative，FN）、真陰性（true negative，TN）。排除標準：（1）重復發(fā)表文獻；（2）文獻類型為病例報告、綜述、會議、學位論文等；（3）數據不完整，無法提取TP、FP、FN、TN。

文獻質量評價及數據提取 由2位研究者根據文獻納入及排除標準獨立進行文獻檢索、篩選及信息提取，當存在不同意見時，兩人共同協商或由第3位研究者進行共同討論。提取內容主要包括第1作者、發(fā)表年份、國家、研究類型、研究時間、診斷金標準、LI-RADS標準及TP、FP、FN、TN。采用Cochrane協作網推薦的數據提取和質量評價量表（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2，QUADAS-2）進行文獻質量評價［8］，通過RevMan 5.4獲取質量評價圖。

統(tǒng)計學處理 采用Meta disc 1.4及Stata 16.0軟件進行閾值效應及統(tǒng)計分析，計算或直接提取敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比及其95%置信區(qū)間（95%CI）。采用綜合受試者工作特征（summary receiver operating characteristic，SROC）曲線獲取曲線下面積（area under the curve，AUC），其中AUC越接近1診斷效能越高。采用卡方檢驗（Q檢驗）和不一致性指數（I2）檢測各結局指標研究間的異質性，如果P<0.1或I2≥50%，則認為存在異質性；通過Meta回歸探索異質性來源。通過敏感性分析評估結果的穩(wěn)健性。以Deek漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

結? 果

檢索結果 最終納入20個原始研究（英文文獻16篇、中文文獻4篇），共6131個病灶，其中HCC 5142個（圖1）。

文獻基本特征及質量評價 納入研究的具體特征見表1。采用QUADAS-2工具對納入文獻進行質量評價，結果顯示納入文獻的偏倚風險較低（圖2）。

異質性檢驗 閾值效應分析顯示，Spearman相關系數為0.171，P＝0.470，提示不存在因閾值效應引起的異質性；異質性檢驗結果顯示，敏感度I2=95.31（P<0.001）、特異度I2=85.94（P<0.001），存在異質性，故采用隨機效應模型合并，繪制SROC曲線。

CEUS LI-RADS中LR-5診斷效能 CEUS LI-RADS中LR-5診斷高危人群HCC的合并敏感度為0.72（95%CI=0.66～0.77），合并特異度為0.93（95%CI=0.87～0.96）（圖3），合并陽性似然比為9.89（95%CI=5.31～18.41），合并陰性似然比為0.30（95%CI=0.25～0.37），AUC為0.88（95%CI=0.85～0.91）（圖4）。

敏感性分析與發(fā)表偏倚 依次排除單個研究進行敏感性分析，結果顯示，各合并效應量未發(fā)現明顯變化（敏感度取值范圍0.70～0.73，I2=90.48～95.60；特異度取值范圍0.92～0.94，I2=79.04～86.82）。將研究地區(qū)、LI-RADS標準版本及納入病灶大小協變量分組進行Meta回歸分析結果顯示，地區(qū)因素為敏感度來源（P=0.03），且國外研究診斷敏感度更高（表3）。Deeks漏斗圖分析顯示，散點在直線兩側分布不均勻，提示納入文獻存在發(fā)表偏倚（P=0.04）（圖5）。

討? 論

原發(fā)性肝癌主要包括HCC、肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）及混合型肝細胞癌-膽管癌3種不同病理學類型，三者在發(fā)病機制、生物學行為、病理組織學、治療方法以及預后等方面差異較大，其中，HCC發(fā)病率最高［28］。CEUS可以實時、動態(tài)、連續(xù)顯像，在肝癌的早期診斷、分級以及治療和預后中占有重要地位，同時，由于超聲造影劑為純血池顯像劑，不進入周圍間質，因此CEUS在顯示造影劑廓清上更具優(yōu)勢［4，18］。有研究顯示，CEUS診斷HCC的敏感度達84.4%［4，29］，但目前診斷標準尚不統(tǒng)一，對疾病及征象的描述往往存在差異，導致影像科醫(yī)師之間、影像科醫(yī)師與臨床醫(yī)師之間溝通困難甚至理解錯誤［27］。美國放射學會LI-RADS分類標準依據HCC高危人群中肝臟局灶性病變的最大徑線、各期強化特點以及造影劑廓清時間、程度、方式等超聲造影表現制定了CEUS檢查結果標準化報告系統(tǒng)，該標準將病灶劃分為LR-1～5、LR-M及LR-TIV等幾大類，旨在將CEUS的診斷準確性與LI-RADS的標準化相結合，進一步提高診斷效能，同時便于醫(yī)生交流［30］。本研究對CEUS LI-RADS分類中LR-5對高危人群HCC的診斷效能進行了系統(tǒng)評價，共納入20個原始研究，結果顯示LR-5診斷高危人群HCC的合并敏感度為0.72（95%CI=0.66～0.77），合并特異度為0.93（95%CI=0.87～0.96），AUC為0.88（95%CI=0.85～0.91），提示診斷效能尚佳，與已有Meta分析結果近似（敏感度為71%，特異度為88%）［3］。

LR-5診斷特異度較高，可以有效降低誤診率，這與LI-RADS分類提出的目標—使高危人群HCC影像學診斷特異度最大化，從而在無病理診斷時也能做出準確診斷［18］相契合；但其敏感度較低，可能是由于部分中、低分化及>3 cm的HCC可表現為早期廓清，導致現有LI-RADS分級標準可能將部分HCC診斷為其他惡性腫瘤［4］，同時，部分高分化的HCC無廓清現象，可能被納入L3～4類。研究表明LR-4聯合LR-5可提高CEUS LI-RADS分類對HCC的診斷敏感度［15，26］。此外，高危人群HCC發(fā)病率高，如不采用具體的標準，超聲醫(yī)師診斷時傾向于更多地做出HCC的診斷，因此，采用LI-RADS標準可以提高診斷特異度，減少誤診率。

動脈期高增強、門脈期和延遲期廓清為HCC CEUS表現，但50%肝硬化合并ICC患者也可表現為動脈期高增強伴門脈期及延遲期廓清，導致約1%的肝臟局灶性病變會被誤診為HCC［31-32］，因此，2011年美國肝病研究學會及2012年歐洲肝病研究學會發(fā)布的指南中未將CEUS列入肝癌常規(guī)影像診斷方式［9，25］。但后續(xù)研究發(fā)現ICC廓清時間更早且廓清程度更顯著，因此LI-RADS分類對病灶大小、廓清時間和程度進行了嚴格分類，進一步規(guī)范了診斷標準，提高了CEUS在高危人群中的鑒別診斷能力［16］。

Meta回歸分析結果顯示敏感度的異質性與研究人群所在地區(qū)有關，國外研究的敏感度更高，這可能與不同背景人群的高危因素不同有關。Terzi等［25］及Schellhaas等［26］納入研究對象的高危因素為肝硬化，而國內大部分研究對象的高危因素為乙型肝炎及肝硬化。未合并肝硬化的HCC可在門脈期和延遲期不出現廓清，需與肝腺瘤及局灶性結節(jié)增生相鑒別［33］，因此國內研究的敏感度可能較國外研究低；此外，西方國家丙型肝炎及非酒精性脂肪肝更常見，不同的肝臟背景均可能對肝占位的成像及分析產生不同的影響，因此尚不能排除高危因素不同所致的異質性。文獻質量、研究樣本量及醫(yī)師診斷水平等也可能為異質性的來源。

本研究納入的原始研究多數來自中國，因此結果在國內適用性較高，但也存在一定的局限性：（1）納入研究存在發(fā)表偏倚，可能原因是本研究僅納入公開發(fā)表的中、英文文獻；（2）納入研究大多數為回顧性研究；（3）病理診斷不是唯一的診斷金標準；（4）合并敏感度、特異度的異質性較大且來源不明確。

綜上，本研究結果顯示，CEUS LI-RADS分類標準中LR-5對高危人群HCC可能具有較高的診斷價值，同時LI-RADS分類標準有利于促進國內CEUS診斷HCC報告的規(guī)范化。

參 考 文 獻

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（收稿時間：2022-04-14）