王詩涵 朱惠娟 段煉 平凡 王曦 池玥 袁濤

摘要：目的 探討尿崩癥（DI）患者的血尿酸水平，總結(jié)中樞性尿崩癥（CDI）合并高尿酸血癥（HUA）患者的臨床特征，并分析影響血尿酸水平的相關(guān)因素。方法 回顧性分析2018年至2021年北京協(xié)和醫(yī)院診治的DI患者的臨床資料。根據(jù)年齡將患者分為兒童及青少年組（≤18歲）和成人組（>18歲），分別比較兩組患者合并與非合并HUA的人口學(xué)信息和生化指標(biāo)的差異。采用Spearman相關(guān)性分析、多元線性回歸模型分析血尿酸水平與其他因素的相關(guān)性。結(jié)果 420例DI患者中，CDI 411例（97.9%），其中合并HUA 189例（46.0%），出現(xiàn)渴感消失13例（6.9%）。兒童及青少年組HUA患病率較成人組增加（χ2=4.193，P=0.041）；口渴中樞受累患者血尿酸水平較非口渴中樞受累患者明顯升高（U=2.593，P=0.010）。多元線性回歸模型結(jié)果顯示，血清肌酐（β=0.472，95%CI=2.451～4.381，P＜0.001）、體重指數(shù)（β=0.387，95%CI=6.18～12.874，P＜0.001）是兒童及青少年血尿酸水平升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；血清肌酐（β=0.361，95%CI=1.016～1.785，P＜0.001）、體重指數(shù)（β=0.208，95%CI=2.321～6.702，P＜0.001）、甘油三酯（β=0.268，95%CI=12.936～28.840，P＜0.001）、總膽固醇（β=0.129，95%CI=2.708～22.250，P=0.013）是成人血尿酸水平升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論 CDI患者易出現(xiàn)HUA，且兒童及青少年HUA患病率高于成人，體重指數(shù)、血清肌酐、總膽固醇、甘油三酯以及出現(xiàn)渴感消失是CDI患者血尿酸水平升高的相關(guān)因素。

關(guān)鍵詞：尿崩癥；中樞性尿崩癥；成人；兒童及青少年；高尿酸血癥

中圖分類號(hào)： R584.3；R589.7? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A? 文章編號(hào)：1000-503X（2023）01-0044-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15039

Serum Uric Acid Level and Its Influencing Factors in Patients with Diabetes Insipidus

WANG Shihan，ZHU Huijuan，DUAN Lian，PING Fan，WANG Xi，CHI Yue，YUAN Tao

Key Laboratory of Endocrinology of National Health Commission，Department of Endocrinology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

Corresponding author：YUAN Tao Tel：010-69155073，E-mail：t75y@sina.com

ABSTRACT：Objective To investigate the level of serum uric acid in patients with diabetes insipidus （DI），summarize the clinical characteristics of central diabetes insipidus （CDI） patients with hyperuricemia （HUA），and analyze the factors affecting the level of serum uric acid in the patients with CDI.Methods The clinical data of DI patients admitted to Peking Union Medical College Hospital from 2018 to 2021 were retrospectively analyzed.The patients were assigned into a child and adolescent group （≤ 18 years old） and an adult group （>18 years old） according to their ages.The demographic and biochemical data between two groups of patients with and without HUA were compared.Spearman correlation analysis and multiple linear regression analysis were performed to analyze the correlations between serum uric acid level and other factors.Results Among the 420 DI patients，411 patients had CDI （97.9%），including 189 patients with HUA （46.0%）.Thirteen （6.9%） out of the 189 CDI patients with HUA presented the disappearance of thirst.The prevalence of HUA in children and adolescents was higher than that in adults （χ2=4.193，P=0.041）.The level of serum uric acid in the CDI patients with HUA and disappearance of thirst was higher than those without disappearance of thirst （U=2.593，P=0.010）.The multiple linear regression predicted serum creatinine （β=0.472，95%CI=2.451-4.381，P<0.001） and body mass index （β=0.387，95%CI=6.18-12.874，P<0.001） as the independent risk factors of serum uric acid level increment in children and adolescents，while serum creatinine （β=0.361，95%CI=1.016-1.785，P<0.001），body mass index （β=0.208，95%CI=2.321-6.702，P<0.001），triglyceride （β=0.268，95%CI=12.936-28.840，P<0.001），and total cholesterol （β=0.129，95%CI=2.708-22.250，P=0.013） were the independent risk factors in adults.Conclusions The patients with CDI were more likely to have HUA，and the prevalence of HUA in children and adolescents was higher than that in adults.Body mass index，serum creatinine，triglyceride，total cholesterol，and disappearance of thirst were the risk factors for the increased level of serum uric acid in CDI patients.

Key words：diabetes insipidus；central diabetes insipidus；adult；children and adolescent；hyperuricemia

Acta Acad Med Sin，2023，45（1）：44-49

尿崩癥（diabetes insipidus，DI）是一種罕見疾病。DI的典型特征是多飲-多尿綜合征［1-3］，表現(xiàn)為大量飲水（一般＞3 L/d）、大量低比重尿。DI分為中樞性尿崩癥（central diabetes insipidus，CDI）和腎性尿崩癥（nephrogenic diabetes insipidus，NDI）。有研究提出成人CDI患者血尿酸水平升高［4-5］，當(dāng)血尿酸水平高于300 μmol/L時(shí)有助于區(qū)分CDI和原發(fā)性煩渴癥。然而，既往研究由于樣本量偏小且發(fā)表時(shí)間距今較為久遠(yuǎn)，因此需要更大量的臨床樣本進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究回顧性分析420例DI患者的臨床資料，探討DI患者的血尿酸水平，總結(jié)DI合并高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）患者的臨床特征，并分析影響CDI患者血尿酸水平的相關(guān)因素，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)此病的重視，使DI合并HUA患者得到更加綜合全面的治療。

對(duì)象和方法

對(duì)象及分組 2018年1月至2021年12月北京協(xié)和醫(yī)院收治的DI患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：內(nèi)分泌科確診為DI；對(duì)疑為DI患者做禁水加壓素試驗(yàn)，確診者納入本組研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：無法明確診斷DI；DI未充分控制，或伴有循環(huán)血量不足；糖尿病、高鈣血癥以及低鉀血癥引起的多飲多尿；嚴(yán)重肝腎功能不全或合并惡性腫瘤等嚴(yán)重疾?。蝗焉锘虿溉槠谂?；臨床資料不完整。考慮到年齡所引起的相關(guān)人體測(cè)量和生化指標(biāo)的差異，將患者分為兒童及青少年組（≤18歲）和成人組（>18歲）。本研究經(jīng)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批編號(hào)：JS-2574），所有患者均簽署知情同意書。

方法 收集相關(guān)臨床資料，包括人口學(xué)信息、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（血尿酸、肝腎功能指標(biāo)、電解質(zhì)等）。成人組HUA定義為血尿酸大于420 μmol/L［6］，兒童及青少年組HUA定義為血尿酸1～12月齡大于500 μmol/L、l～10歲大于320 μmol/L、11～15歲男性大于470 μmol/L和女性大于350 μmol/L、15歲以上采用成人標(biāo)準(zhǔn)［7］。參照2015年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟更新的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)，有發(fā)作性腫脹、疼痛或者壓痛的外周關(guān)節(jié)液或者痛風(fēng)石中存在單鈉尿酸鹽晶體可直接診斷為痛風(fēng)；若無單鈉尿酸鹽晶體證據(jù)，參照評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)分≥8分診斷為痛風(fēng)［8］。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用Pearson χ2檢驗(yàn)、連續(xù)性校正χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。應(yīng)用Spearman相關(guān)性分析、多元線性回歸模型分析血尿酸水平與其他因素的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)? 果

一般情況 共420例DI患者，中位血尿酸水平為397（330～482）μmol/L。CDI患者411例（97.9%），其中，兒童及青少年組125例（30.4%），中位血尿酸水平為401（326～495）μmol/L；成人組286例（69.6%），中位血尿酸水平為394（331～481）μmol/L。兒童及青少年組患者HUA患病率（χ2=4.193，P=0.041）、男性比例（χ2=4.076，P=0.043）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）（U=2.199，P=0.028）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）（U=11.650，P＜0.001）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-c）（U=3.944，P＜0.001）較成人組增高，年齡（U=-16.138，P＜0.001）、身高（U=-8.932，P＜0.001）、體重（U=-10.362，P＜0.001）、體重指數(shù)（body mass index，BMI）（U=-8.602，P＜0.001）、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）（U=-6.018，P＜0.001）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）（t=-8.992，P＜0.001）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）（U=-5.066，P＜0.001）、總膽固醇（total cholesterol，TC）（U=-2.177，P=0.029）、甘油三酯（triglyceride，TG）（U=-4.899，P＜0.001）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-c）（U=-2.659，P＝0.008）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）（U=-4.450，P＜0.001）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma-glutamyl transpeptidase，GGT）（U=-7.195，P＜0.001）、血清肌酐（serum creatinine，sCr）（U=-7.560，P＜0.001）、血鈉（U=-2.577，P＝0.010）、血漿滲透壓（U=-2.368，P＝0.018）、合并高血壓比例（χ2=6.416，P=0.011）、合并1種以上代謝異常（χ2=21.466，P＜0.001）較成人組降低；而病程、血尿酸、尿滲透壓、痛風(fēng)患病率、降尿酸藥物治療率、合并糖代謝異常、合并脂代謝異常等方面兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。NDI患者9例（2.1%），其中，兒童及青少年組3例（33.3%），中位血尿酸水平為615（320～670）μmol/L；成人組6例（66.7%），中位血尿酸水平為397（275～554）μmol/L。按照年齡、性別、身高、體重等進(jìn)行匹配，兒童及青少年組和成人組中NDI和CDI患者血尿酸差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.088，P=0.943；t=0.388，P=0.706）。

CDI合并HUA的臨床特征 CDI合并HUA患者189例（46.0%），其中，兒童及青少年組67例（35.4%），成人組122例（64.6%）。兒童及青少年組中，CDI合并HUA組患者病程（U=2.180，P=0.029）、體重（U=2.976，P=0.003）、TG（U=1.964，P=0.049）、LDL-c（U=1.986，P=0.047）、ALT（U=2.793，P=0.005）、AST（U=2.442，P=0.015）、GGT（U=3.020，P=0.003）、sCr（U=2.357，P=0.018）較未合并HUA組增高，HDL-c較未合并HUA組降低（U=-2.226，P=0.026）（表1）。成人組中，CDI合并HUA組患者男性比例（χ2=9.663，P=0.002）、身高（t=3.427，P=0.001）、體重（U=6.035，P＜0.001）、TC（t=3.536，P＜0.001）、TG（U=5.670，P＜0.001）、LDL-c（U=2.439，P=0.015）、ALT（U=2.529，P=0.011）、GGT（U=4.608，P＜0.001）、sCr（U=6.225，P＜0.001）較未合并HUA組增高，年齡（U=-3.490，P＜0.001）、HDL-c（U=-2.119，P=0.034）較未合并HUA組降低（表2）。

口渴中樞受累CDI合并HUA的臨床特征 189例CDI合并HUA患者中，出現(xiàn)渴感消失13例（6.9%）?？诳手袠惺芾刍颊哐蛩幔║=2.593，P=0.010）、血鈉（U=4.739，P＜0.001）、血漿滲透壓（U=4.755，P＜0.001）、FBG（U=2.822，P=0.005）、sCr（U=2.995，P=0.003）較非口渴中樞受累患者明顯升高，而痛風(fēng)患病率、尿滲透壓等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。兒童及青少年組口渴中樞受累CDI合并HUA患者與非口渴中樞受累患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。成人組口渴中樞受累CDI合并HUA患者血鈉（U=3.843，P＜0.001）、血漿滲透壓（U=4.135，P＜0.001）、FBG（U=2.966，P=0.003）較非口渴中樞受累患者明顯增高。

相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，兒童及青少年組CDI患者血尿酸水平與年齡（ρ=0.397，P＜0.001）、BMI（ρ=0.595，P＜0.001）、SBP（ρ=0.275，P＝0.002）、DBP（ρ=0.292，P=0.001）、FBG（ρ=0.267，P=0.003）、TG（ρ=0.356，P＜0.001）、ALT（ρ=0.398，P＜0.001）、GGT（ρ=0.491，P＜0.001）、sCr（ρ=0.493，P＜0.001）、血鈉（ρ=0.255，P=0.001）、血漿滲透壓（ρ=0.284，P＜0.001）呈正相關(guān)，與HDL-c（ρ=-0.381，P＜0.001）呈負(fù)相關(guān)（表3）；成人組CDI患者血尿酸水平與BMI（ρ=0.318，P＜0.001）、FBG（ρ=0.139，P=0.018）、TC（ρ=0.213，P=0.001）、TG（ρ=0.448，P＜0.001）、LDL-c（ρ=0.164，P=0.010）、ALT（ρ=0.158，P=0.007）、GGT（ρ=0.362，P＜0.001）、ALP（ρ=0.142，P=0.017）、sCr（ρ=0.441，P＜0.001）呈正相關(guān)，與年齡（ρ=-0.281，P＜0.001）、HDL-c（ρ=-0.169，P=0.008）呈負(fù)相關(guān)（表3）。多元線性回歸模型結(jié)果顯示，sCr（β=0.472，95%CI=2.451～4.381，P＜0.001）、BMI（β=0.387，95%CI=6.18～12.874，P＜0.001）是兒童及青少年血尿酸水平升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；sCr（β=0.361，95%CI=1.016～1.785，P＜0.001）、TG（β=0.268，95%CI=12.936～28.840，P＜0.001）、BMI（β=0.208，95%CI=2.321～6.702，P＜0.001）、TC（β=0.129，95%CI=2.708～22.250，P=0.013）是成人血尿酸水平升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

討? 論

HUA是長(zhǎng)期嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致的一組異質(zhì)性、代謝性疾病。Meta分析統(tǒng)計(jì)了中國近20年HUA及痛風(fēng)的流行病學(xué)資料，結(jié)果顯示普通人群中HUA的患病率是13.3%～17.4%，痛風(fēng)的患病率是1.1%［9-11］。CDI的發(fā)病機(jī)制是由于各種病因?qū)е孪虑鹉X和垂體產(chǎn)生和/或分泌精氨酸加壓素（arginine-vasopressin，AVP）不足。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)CDI患者中HUA患病率（46.0%）明顯高于普通人群，其可能的機(jī)制包括：（1）CDI患者尿量增多引起循環(huán)血容量減少，導(dǎo)致腎臟尿酸清除率降低；（2）AVP缺乏無法刺激V1受體，導(dǎo)致低尿酸清除率。Taniguchi等［12］研究發(fā)現(xiàn)使用利特加壓素（選擇性作用V1受體）治療的大鼠與對(duì)照組（安慰劑）相比，尿酸排泄指數(shù)明顯上升，血尿酸水平明顯下降，刺激V1受體可以誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9等尿酸鹽再吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的下調(diào)，以及三磷酸腺苷結(jié)合盒亞家族2蛋白等尿酸鹽分泌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的上調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致腎尿酸清除率的增加。

然而，雖然CDI患者HUA患病率明顯高于普通人群，但痛風(fēng)和/或泌尿系結(jié)石患病率與普通人群相當(dāng)。痛風(fēng)與單鈉尿酸鹽沉積相關(guān)，血尿酸單鈉晶體的飽和點(diǎn)約為408 μmol/L［13］。本研究中CDI合并痛風(fēng)和泌尿系結(jié)石患者5例（1.2%），中位年齡48歲（15～54歲），均為男性，平均血尿酸水平為（654.0±234.5）μmol/L，顯著高于95%CDI患者的血尿酸值。成人CDI患者血尿酸中位水平為394 μmol/L，未超過尿酸在血清中的飽和點(diǎn)，由此推斷只有血尿酸水平長(zhǎng)期顯著升高的CDI患者才可能發(fā)生痛風(fēng)或泌尿系結(jié)石，具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)兒童及青少年組CDI患者HUA患病率較成人組增加，其可能與兒童及青少年CDI患者垂體前葉功能減退比例更高有關(guān)。垂體前葉功能減退會(huì)導(dǎo)致生長(zhǎng)激素、甲狀腺激素等的缺乏，更易出現(xiàn)代謝綜合征，進(jìn)一步引起血尿酸水平的升高。許多研究均提示代謝綜合征和血尿酸水平存在顯著關(guān)聯(lián)［14-17］。本研究結(jié)果也顯示CDI患者血尿酸水平與BMI呈正相關(guān)，且成人組TC、TG是血尿酸水平增高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

此外，渴感消失是CDI患者血尿酸水平增高的影響因素。正常情況下，當(dāng)血漿滲透壓>290 mOsm/（kg·H2O），可觸發(fā)口渴感，然而下丘腦綜合征患者因?yàn)檎{(diào)節(jié)渴感的滲透壓感受器受累，無法在血漿滲透壓升高時(shí)產(chǎn)生口渴反射，AVP分泌和渴感的聯(lián)合缺陷可導(dǎo)致危及生命的高鈉血癥和高滲透壓狀態(tài)。本研究中，13例口渴中樞受累的CDI合并HUA患者的血尿酸水平較非口渴中樞受累患者明顯升高，這提示HUA在渴感消失的CDI患者中更易發(fā)生，其可能的原因是這些患者在血漿滲透壓明顯升高時(shí)無法及時(shí)補(bǔ)充液體，故循環(huán)血液濃縮更為明顯，導(dǎo)致腎臟尿酸清除率進(jìn)一步下降。Zhang等［18］報(bào)道1例渴感消失的CDI合并HUA的青少年患者，因沒有及時(shí)降尿酸治療而出現(xiàn)腎功能不全、痛風(fēng)石、關(guān)節(jié)畸形等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量及預(yù)期壽命。目前，臨床醫(yī)師對(duì)于CDI合并HUA診斷并未給予充分重視。本研究中189例符合HUA診斷標(biāo)準(zhǔn)的CDI患者臨床明確診斷的僅有56例（29.1%），大部分患者未得到及時(shí)的干預(yù)。CDI患者尿酸水平變化的長(zhǎng)期臨床結(jié)局，需要大樣本量患者的長(zhǎng)期隨訪研究進(jìn)一步明確。

本研究也嘗試分析NDI患者的血尿酸水平，發(fā)現(xiàn)與CDI患者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這或許提示NDI患者總體血尿酸水平高于普通人群，但由于本研究納入的NDI病例數(shù)量偏少，很難充分反映這種疾病的特征，未來需要更大樣本量的研究進(jìn)一步探索。

綜上，本研究結(jié)果表明，CDI患者易出現(xiàn)HUA，且兒童及青少年HUA患病率高于成人，BMI、sCr、TG、TC以及出現(xiàn)渴感消失是CDI患者血尿酸水平升高的相關(guān)因素。臨床醫(yī)師對(duì)于DI合并HUA的診斷率和治療率均較低，需提高重視程度以改善患者預(yù)后。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2022-04-11）