羅亞平，李 方

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100730

1 歷史沿革

放射性核素診療(即核醫(yī)學(xué)技術(shù))是將放射性核素運用于疾病診斷和治療的一門技術(shù)，其已歷經(jīng)百余年發(fā)展歷程。1896年，法國學(xué)者亨利·貝克勒爾發(fā)現(xiàn)放射性現(xiàn)象，揭開了核醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究的序幕。1924年，G.Hevesy、J.A.Christiansen和S.Lomholt發(fā)現(xiàn)了核素示蹤技術(shù)并進行了第1例核素示蹤的動物實驗；1925年，H.Blumgart和O.Yens利用核素示蹤技術(shù)測量了人體血液循環(huán)時間；1931年，美國科學(xué)家E.O.Lawrance 發(fā)明了回旋加速器，并于1932年觀測到了第1個正電子[1]……這些科學(xué)進步為核醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)[2-3]。在放射性核素治療的發(fā)展歷程中，131I治療甲狀腺疾病可謂核素治療的典范。1941年，S.Hertz在麻省總醫(yī)院第一次用131I成功治療了甲狀腺功能亢進癥患者；1951年，131I經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)上市，這是第1個用于臨床核素治療的藥物[4]。1964年，第1臺單晶閃爍探測器的放射性核素掃描儀問世，使得核醫(yī)學(xué)影像成像質(zhì)量大幅提升[5]。1973年，美國物理學(xué)家G.Brownell和T.Budinger發(fā)明了PET掃描儀并開始應(yīng)用于醫(yī)學(xué)影像[6]，該技術(shù)通過探測正電子和負電子湮滅產(chǎn)生的γ射線，提供了更高的分辨率和功能信息。

2 放射性核素診療現(xiàn)狀

核醫(yī)學(xué)技術(shù)在近50年，特別是近20年來，得到了更快速的發(fā)展和更廣泛的應(yīng)用。這主要得益于：(1)設(shè)備的快速迭代。隨著科技的不斷發(fā)展，核醫(yī)學(xué)影像設(shè)備的性能和精度得到了大幅提升，特別是正電子成像設(shè)備、單光子成像設(shè)備、多模態(tài)融合成像技術(shù)、計算機技術(shù)等領(lǐng)域的發(fā)展，使得核醫(yī)學(xué)影像技術(shù)得以更加精準(zhǔn)地識別、定位和追蹤疾病。(2)新型放射性藥物的研制。新型放射性藥物的研制和應(yīng)用推動了核醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，這些新型藥物對特定疾病具有更好的特異性和靶向性，可更加有效地定位和治療疾病，例如177Lu-DOTATATE已在美國獲批治療晚期轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[7]，177Lu-PSMA也作為治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的藥物批準(zhǔn)上市[8]。(3)臨床需求的不斷擴大。隨著人口老齡化和慢病負擔(dān)的加重，對于早期、準(zhǔn)確、無創(chuàng)診斷方法的需求也日益增強。而核醫(yī)學(xué)技術(shù)恰恰可以很好地滿足這一需求，例如，PET/CT技術(shù)已成為腫瘤診斷、評估中最常用的影像學(xué)方法之一。(4)國家政策的大力支持。政策對于核醫(yī)學(xué)技術(shù)的支持及鼓勵，是核醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展的重要原動力。例如，美國政府大力扶持核醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，加大對相關(guān)機構(gòu)的投入，鼓勵科研人員開展相關(guān)研究和探索。在國內(nèi)，《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃(2021—2035)》的發(fā)布，對提高醫(yī)用同位素相關(guān)產(chǎn)業(yè)能力水平、保障健康中國戰(zhàn)略實施具有重要意義。(5)全球化的緊密合作。全球范圍內(nèi)的合作和交流也使得核醫(yī)學(xué)技術(shù)得到迅速發(fā)展，各國科研機構(gòu)和企業(yè)之間進行技術(shù)交流和實踐合作，加速了核醫(yī)學(xué)技術(shù)的推廣和應(yīng)用?？傊?，多種因素的共同作用促進了核醫(yī)學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，使得其在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中得到了廣泛應(yīng)用和認可。

時至今日，核醫(yī)學(xué)技術(shù)已廣泛應(yīng)用于各類臨床疾病的診斷與治療。核醫(yī)學(xué)影像技術(shù)也從單光子發(fā)射計算機斷層顯像 (single photo emission computed tomography，SPECT)、PET發(fā)展到與CT、MR等成像技術(shù)融合而成的混合成像技術(shù)，提高了影像診斷的準(zhǔn)確性和可靠性。核醫(yī)學(xué)影像技術(shù)既可對腫瘤進行診斷、分期、療效監(jiān)測，對神經(jīng)系統(tǒng)、心血管疾病進行評估，同時還可對臟器的某方面功能進行特征性示蹤，達到診斷和評估疾病的目的。在放射性核素治療方面，可通過引入由放射性同位素標(biāo)記的特定化合物，將放射性能量直接定位于病灶，從而實現(xiàn)疾病的核素靶向治療，如甲狀腺癌[9]、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[10]、前列腺癌[11]、淋巴瘤[12]、肝癌[13]等。除臨床診療外，放射性核素在藥物研究、疾病理解和新技術(shù)開發(fā)方面也發(fā)揮重要作用，通過放射性示蹤劑可觀察藥物在人體內(nèi)的分布和代謝過程，評估藥物藥代動力學(xué)、療效等，并進行新藥、新療法的探索和開發(fā)。隨著人工智能技術(shù)的快速發(fā)展，核醫(yī)學(xué)影像診斷也開始向自動化和智能化方向發(fā)展。例如，利用深度學(xué)習(xí)技術(shù)，可自動識別和分析影像中的病變，提高影像診斷的準(zhǔn)確性和效率。

3 放射性核素診療未來研究方向及挑戰(zhàn)

3.1 核醫(yī)學(xué)影像技術(shù)領(lǐng)域

核醫(yī)學(xué)影像技術(shù)方面，新型放射性藥物的研發(fā)是核醫(yī)學(xué)診斷的重要研究和發(fā)展方向。以PET技術(shù)為例，自20世紀(jì)70年代在臨床問世以來，PET技術(shù)從臨床推廣到被廣泛認可離不開18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-flurodeoxyglucose，18F-FDG)的應(yīng)用。現(xiàn)如今，18F-FDG PET/CT已成為諸多腫瘤診斷、分期、療效評價和監(jiān)測的標(biāo)準(zhǔn)化方法，在臨床中發(fā)揮重要作用。與此同時，臨床也逐漸認識到18F-FDG在某些疾病診斷和評估方面存在缺陷，例如神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、前列腺癌、肝癌、腎癌等。18F-FDG的這些不足催生了特定疾病顯像劑的研究和發(fā)展，其中68Ga標(biāo)記的多肽類顯像劑起到了非常重要的作用。關(guān)于68Ga的研究可追溯至20世紀(jì)50年代末期，其在早期研究階段發(fā)展非常緩慢，主要受68Ga制備、示蹤劑標(biāo)記復(fù)雜等技術(shù)因素限制。隨著蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)的發(fā)展、蛋白/多肽類示蹤劑標(biāo)記技術(shù)和配位化學(xué)的進步，自2000年起，68Ga的相關(guān)研究逐漸增多，并在2010年左右呈現(xiàn)爆發(fā)式增長。68Ga標(biāo)記顯像劑中最著名、最成功的范例是68Ga標(biāo)記的生長抑素受體顯像劑，其對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷靈敏度和特異度均為90%以上，且改變了50%～60%的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的診治策略[14-15]。此外，核醫(yī)學(xué)分子影像可通過放射性核素標(biāo)記的示蹤劑，觀察患者體內(nèi)特定器官或組織的代謝活動、血液灌注情況、細胞受體或蛋白質(zhì)表達等信息，從而為臨床提供更準(zhǔn)確的診斷依據(jù)；其還可通過跟蹤藥物在人體內(nèi)的分布和代謝情況，評估藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程，以評價藥物治療效果，為新藥研發(fā)提供更多證據(jù)。

3.2 核素治療領(lǐng)域

在治療方面，核素靶向治療利用特定的生物分子結(jié)合至腫瘤細胞表面的相關(guān)受體或蛋白，從而使放射性核素更加精準(zhǔn)地靶向和殺滅腫瘤細胞。例如，177Lu-DOTATATE顯著延長了晚期胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的無病進展生存期[7]，177Lu-PSMA延長了晚期去勢抵抗性前列腺癌患者的總生存期[16]，成為近年來核素靶向治療領(lǐng)域的重要進展。未來，還將有一大批疾病特異性的新型放射性藥物涌現(xiàn)，用于影像診斷和核素靶向治療。放射性核素診療一體化已逐步成為腫瘤診治的新模式，其發(fā)展是一個逐步演進的過程，涉及多方面技術(shù)和方法的整合，包括放射性核素藥物的研發(fā)、成像技術(shù)的發(fā)展、治療技術(shù)的革新等，其中放射性核素治療技術(shù)包括放射性粒子植入、靶向多肽的放射性藥物治療、放射性核素藥物的介入治療，以及近年來國內(nèi)開始重視發(fā)展的硼中子俘獲治療技術(shù)等[17]。當(dāng)然，放射性核素診療一體化也存在諸多挑戰(zhàn)，包括治療效果的一致性、放射性同位素的安全性以及如何實施個性化治療方案等。核素治療的效果受多種因素影響，如患者腫瘤類型、腫瘤大小、放射性藥物的劑量和質(zhì)量等，如何提高治療效果的一致性仍需進一步研究和探索。此外，放射性核素診療一體化離不開診療工作流程的整合，其診斷和治療過程需無縫銜接，這要求醫(yī)學(xué)影像科與核醫(yī)學(xué)科、腫瘤科、介入科、放射治療科等多學(xué)科之間緊密協(xié)作，建立起完整的腫瘤多學(xué)科診治團隊和診療工作流程，通過臨床研究制定技術(shù)規(guī)范和指南，確保放射性核素診療一體化技術(shù)的操作規(guī)范和質(zhì)量控制，并明確放射性核素診療一體化技術(shù)在不同瘤種中的治療效果和安全性，為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。放射性核素診療一體化技術(shù)將作為腫瘤多模態(tài)治療的一環(huán)，成為未來腫瘤治療的新模式。多模態(tài)治療是指將多種治療方式結(jié)合起來，以達到更好治療效果，例如將核素靶向治療與放療、化療、靶向治療、免疫治療等結(jié)合起來，通過不同途徑、不同機制聯(lián)合發(fā)揮作用，以增強治療效果。核素靶向治療與其他治療模式間的協(xié)同作用機制將成為未來研究熱點[18]。個體化治療是指根據(jù)患者的基因、疾病類型及生理狀態(tài)，采用針對性的治療方法。在核素靶向治療領(lǐng)域，如何通過基因檢測等手段識別腫瘤的分子特征而選擇最佳的治療方案，是未來核素治療領(lǐng)域的重要研究方向。此外，雖然核素治療被認為是一種相對安全的治療方法，但同時也存在放射性污染和輻射損傷等風(fēng)險，如何有效控制和減少放射性同位素對人群的安全風(fēng)險也是當(dāng)前核素治療的重要問題。

3.3 人工智能領(lǐng)域

除核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域本身的技術(shù)外，人工智能技術(shù)也是核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域重要的研究和發(fā)展方向。人工智能技術(shù)在醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域的應(yīng)用可幫助醫(yī)生更快、更準(zhǔn)確地診斷和治療患者。雖然人工智能并不能完全取代影像醫(yī)生，但可成為影像醫(yī)生的有力輔助工具，提高其工作效率和準(zhǔn)確性。例如，人工智能技術(shù)可自動分析大量醫(yī)學(xué)圖像數(shù)據(jù)，從中提取有用的信息；可利用深度學(xué)習(xí)算法自動檢測出腫瘤細胞的位置和大小，為醫(yī)生提供更精準(zhǔn)的診斷建議，縮短診斷時間；可根據(jù)醫(yī)學(xué)圖像特點生成自動化報告，方便醫(yī)生進行快速閱讀和理解；還可在個性化治療方面提供幫助，如根據(jù)患者的基因和生物標(biāo)志物等信息，預(yù)測患者對某種藥物的反應(yīng)，從而指導(dǎo)醫(yī)生制定最佳的治療方案。人工智能技術(shù)在醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域的應(yīng)用，無疑將為醫(yī)生提供有力的支持和幫助，提高臨床診療效率和準(zhǔn)確性。但人工智能技術(shù)處理復(fù)雜疾病的能力仍有待進一步提高，且由于設(shè)備問題、圖像質(zhì)量不佳、多病灶重疊等原因，可能出現(xiàn)誤診或漏診的情況，因此在關(guān)鍵的診斷和治療環(huán)節(jié)仍需要醫(yī)生進行二次核實和確認，并根據(jù)臨床經(jīng)驗和專業(yè)知識進行判斷和決策[19-20]。未來仍需進行大量的模擬訓(xùn)練和數(shù)據(jù)積累，人工智能才能更好地識別并正確分析復(fù)雜的人體結(jié)構(gòu)和病理情況，協(xié)助核醫(yī)學(xué)醫(yī)生開展更復(fù)雜的工作。

4 小結(jié)與展望

核醫(yī)學(xué)歷經(jīng)百余年的發(fā)展，在臨床診療中發(fā)揮著越來越重要的作用。未來放射性核素的診療還將面臨新的挑戰(zhàn)和機遇，一方面，為進一步提高核素診療的效果和安全性，需加強標(biāo)準(zhǔn)化管理和嚴格的質(zhì)控措施，同時不斷探索開發(fā)新的放射性同位素和分子靶向藥物，加強與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的緊密合作，以推動放射性核素診療技術(shù)的不斷創(chuàng)新和升級；另一方面，在百花齊放的研究背后，需聯(lián)合醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)會、患者團體、藥物監(jiān)督管理部門等，使真正有價值、有意義的新技術(shù)迅速在臨床推廣應(yīng)用，以造福更多患者。

作者貢獻：羅亞平負責(zé)文獻查閱、論文撰寫及修訂；李方負責(zé)選題設(shè)計及論文指導(dǎo)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突