施秀青，閻思宇，黃 橋，李緒輝，王永博，馬文昊，商洪才，靳英輝

1煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，山東煙臺(tái) 264000 2武漢大學(xué)中南醫(yī)院循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心 武漢大學(xué)循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，武漢 430071 3武漢大學(xué)中南醫(yī)院，武漢 430071 4北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科學(xué)教育部和北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100700

臨床實(shí)踐指南(下文簡(jiǎn)稱“指南”)是針對(duì)患者特定的臨床問(wèn)題，基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)形成的證據(jù)，并對(duì)各種備選干預(yù)方式進(jìn)行全面利弊平衡分析后提出的最優(yōu)指導(dǎo)意見(jiàn)[1]。指南旨在以具有權(quán)威性和實(shí)踐意義的臨床意見(jiàn)指導(dǎo)醫(yī)療實(shí)踐，對(duì)臨床診療發(fā)揮重要指導(dǎo)性作用。指南使臨床決策有據(jù)可依，有章可循。然而，當(dāng)前部分指南未被廣泛認(rèn)可，實(shí)施亦遇到困難，原因之一是指南制訂過(guò)程仍存在不完善之處，如指南的推薦意見(jiàn)往往過(guò)分依賴隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，導(dǎo)致其結(jié)果的外部有效性受限，進(jìn)而限制其在臨床實(shí)踐的推廣。

根據(jù)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)在《FDA真實(shí)世界證據(jù)計(jì)劃框架》[2]中的定義，真實(shí)世界數(shù)據(jù)(real-world data，RWD)是指與患者健康狀況和/或從各種來(lái)源例行收集的醫(yī)療保健服務(wù)有關(guān)的數(shù)據(jù)；真實(shí)世界證據(jù)(real-world evidence，RWE)是指通過(guò)分析RWD得出的有關(guān)醫(yī)療產(chǎn)品的使用和潛在益處或風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)，而不考慮研究設(shè)計(jì)類型[3]；真實(shí)世界研究(real-world study，RWS)則是基于RWD開(kāi)展的研究[2，4-6]。目前，RWS日益成為醫(yī)療衛(wèi)生決策、藥物監(jiān)管部門、醫(yī)藥企業(yè)等關(guān)注的焦點(diǎn)。同時(shí)，隨著電子化信息系統(tǒng)的不斷發(fā)展，獲取RWD更加便捷，臨床開(kāi)展RWS日益增多，其作用不容忽視。

自2016年12月以來(lái)，美國(guó)FDA先后發(fā)布了《21世紀(jì)治愈法案》[7]《真實(shí)世界證據(jù)計(jì)劃框架》[2]《使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)和真實(shí)世界證據(jù)向FDA提交文件用于藥物和生物制品審批的行業(yè)指南》[8]等文件，不僅肯定了RWE的重要作用，同時(shí)促進(jìn)了其在臨床決策中的應(yīng)用。我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局也于2020年先后發(fā)布了《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則(試行)》[6]、《真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評(píng)的技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》[9]，對(duì)RWS及其支持藥物監(jiān)管決策的內(nèi)容作出了說(shuō)明，RWS逐漸受到重視。上述相關(guān)政策的發(fā)布對(duì)以指導(dǎo)臨床決策為目的的指南產(chǎn)生了沖擊。指南制訂的重要依據(jù)之一是傳統(tǒng)RCT，而 RWS相較于傳統(tǒng)RCT具有較高的外部有效性等優(yōu)勢(shì)[10]，可作為傳統(tǒng)RCT結(jié)果的有效補(bǔ)充[11]。因此，指南制訂過(guò)程中是否可引入RWS、RWE作為臨床決策依據(jù)，是一個(gè)值得探討的問(wèn)題。本文將闡述應(yīng)用RWS促進(jìn)指南制訂和實(shí)施，通過(guò)RWS彌合指南與臨床決策之間的距離，助力指南的臨床轉(zhuǎn)化。

1 指南與臨床決策之間的距離

1.1 指南依從性現(xiàn)狀

目前治療性指南推薦意見(jiàn)的制訂主要依據(jù)傳統(tǒng)RCT及其整合結(jié)果，理想的情況是醫(yī)生遵循指南推薦意見(jiàn)制訂治療決策。然而，在過(guò)去20年中，醫(yī)生對(duì)于指南的遵守程度仍處于較低至中等水平[12]，臨床上醫(yī)生不依從指南進(jìn)行治療的情況比較常見(jiàn)。針對(duì)一項(xiàng)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌指南依從性的研究顯示，雖然國(guó)際主流指南如歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)(European Association of Urology，EAU)及美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)(American Urological Association，AUA)指南推薦，非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌中低?；颊邞?yīng)行術(shù)后即刻膀胱灌注化療，中危患者應(yīng)行術(shù)后膀胱內(nèi)誘導(dǎo)及維持灌注[13-14]，但實(shí)際上僅53.0%的中低?；颊呓邮芰思纯贪螂坠嘧⒅委?；對(duì)于中?；颊撸瑑H37.1%接受了膀胱灌注卡介苗或化療藥物[15]。總體而言，對(duì)于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者，指南的依從性仍較低[15-16]。Posen等[17]調(diào)查顯示，因高血壓急癥就診的急診患者中，依據(jù)指南開(kāi)展降壓治療且將血壓控制在目標(biāo)范圍內(nèi)的患者不足1%[17]。

1.2 影響指南依從性的因素

早在1999年，JAMA即發(fā)文探討影響指南實(shí)施的因素，研究結(jié)果顯示，醫(yī)生不遵循指南的原因主要分為三大類：(1)知識(shí)方面，醫(yī)生對(duì)指南缺乏認(rèn)識(shí)或不熟悉，或?qū)χ改系哪承﹥?nèi)容不能認(rèn)同。(2)態(tài)度方面，醫(yī)生認(rèn)為自己無(wú)法完成指南的任務(wù)、準(zhǔn)則或建議，或由于以前做法的慣性使然。(3)外部障礙，包括與指南相關(guān)的障礙，如指南不方便使用或難以使用；與患者相關(guān)的障礙，如患者的抵觸情緒或認(rèn)為不需要指南的建議；與環(huán)境相關(guān)的障礙，如工作人員或幫助支持不足、實(shí)踐成本增加、責(zé)任增加等因素[18]。此外，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)橫斷面研究顯示，實(shí)施指南最常見(jiàn)的障礙是缺乏相關(guān)教育和培訓(xùn)、指南推薦意見(jiàn)措辭太籠統(tǒng)不足以解決復(fù)雜的臨床問(wèn)題，或推薦意見(jiàn)的范圍太廣，處理類似主題的不同指南之間缺乏一致性，缺乏來(lái)自中國(guó)樣本的證據(jù)等[19]。

可以看出，醫(yī)務(wù)人員對(duì)指南某些內(nèi)容無(wú)法認(rèn)同，或認(rèn)為自己無(wú)法完成指南的任務(wù)、準(zhǔn)則或建議，是其無(wú)法遵循指南的一個(gè)重要原因。這在很大程度上與指南缺乏外部有效性相關(guān)，而指南納入研究的入組人群不能代表實(shí)際的患病人群是其重要原因之一[20]。

在指南制訂過(guò)程中，傳統(tǒng)RCT仍處于證據(jù)等級(jí)的頂端[21]，是評(píng)估療效的黃金標(biāo)準(zhǔn)，其研究通常是在理想和受控的環(huán)境下開(kāi)展。傳統(tǒng)RCT通過(guò)嚴(yán)格篩選入組人群、隨機(jī)對(duì)照方法，最大限度控制偏倚，患者依從性大于90%，最終獲得相對(duì)客觀真實(shí)的結(jié)論，并盡量減少可能影響主要結(jié)果的混雜因素[11]，具有良好的內(nèi)部真實(shí)性。但由于入組患者經(jīng)過(guò)精心篩選，導(dǎo)致很多情況復(fù)雜或患有多種合并癥或并發(fā)癥的患者被排除在外，最終導(dǎo)致疾病人群中較高比例的患者被排除在試驗(yàn)之外，入組患者的風(fēng)險(xiǎn)狀況低于真實(shí)世界的人群。如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmoriary disease，COPD)的RCT通常根據(jù)年齡范圍、吸煙狀況、依從性不足、吸入器技術(shù)不佳及患有其他合并癥而排除患者，導(dǎo)致兩種疾病的RCT分別有高達(dá)95%和90%的患者人群被排除[22]。根據(jù)相關(guān)研究分析，在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療及冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的相關(guān)臨床研究中，除醫(yī)學(xué)、血管成形術(shù)或外科研究(Medicine，Angioplasty，or Surgery Study，MASS)入組的患者占篩選入組患者的比例高達(dá)69%[23]，大部分傳統(tǒng)RCT最終納入的患者僅占最初篩選入組患者的2%～12%[24]。當(dāng)然并非所有RCT的篩選與入組患者比例均如此懸殊，問(wèn)題在于一項(xiàng)RCT中若大多數(shù)患者經(jīng)篩選后被排除在外，則研究結(jié)果和結(jié)論僅對(duì)符合RCT納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的患者有效。然而，RCT證據(jù)卻常被擴(kuò)展應(yīng)用至被排除在研究之外的患者人群[25]。

因此，傳統(tǒng)RCT樣本并不能廣泛代表真實(shí)世界的患者[26]，基于這些RCT的指南建議往往在試驗(yàn)療效與現(xiàn)實(shí)效果之間存在差距，明顯削弱了指南對(duì)這些患者臨床決策制訂的適用性和指導(dǎo)作用，也影響了醫(yī)生對(duì)指南的依從性[27-28]。

2 RWS彌補(bǔ)指南與臨床決策之間的距離

2.1 RWS可增強(qiáng)指南的外部有效性

基于傳統(tǒng)RCT得出的臨床研究證據(jù)，僅給出了干預(yù)措施在理想狀態(tài)下的內(nèi)部真實(shí)性結(jié)果，面對(duì)復(fù)雜多變的臨床診療環(huán)境，臨床醫(yī)師應(yīng)充分評(píng)估患者的自身情況，選擇恰當(dāng)?shù)闹委煷胧┻M(jìn)行個(gè)體化治療，并驗(yàn)證干預(yù)措施的實(shí)際效果[29]。RWS可提供藥物在臨床實(shí)踐中的有效性信息，對(duì)傳統(tǒng)RCT的藥物療效相關(guān)證據(jù)進(jìn)行補(bǔ)充[30]。此時(shí)，RWS的價(jià)值得以體現(xiàn)，其基于真實(shí)世界患者，包含未被傳統(tǒng)RCT納入人群的藥物療效、具體診療及結(jié)局，對(duì)真實(shí)診療環(huán)境中的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，驗(yàn)證干預(yù)措施的外部真實(shí)性，為臨床決策提供更符合臨床實(shí)際的參考。隨著越來(lái)越多的RWS成果發(fā)表，豐富、完善了傳統(tǒng)RCT的研究結(jié)果，為臨床決策提供了更有力的證據(jù)支持(表1)。

表1 RWS彌補(bǔ)傳統(tǒng)RCT不足、提供臨床決策支持的實(shí)例

2.2 RWE可為無(wú)據(jù)可依的臨床問(wèn)題提供決策支持

由于傳統(tǒng)RCT的開(kāi)展受多種條件限制，并非所有臨床問(wèn)題均可通過(guò)傳統(tǒng)RCT得以解決，始終存在部分臨床問(wèn)題的治療決策缺乏高質(zhì)量研究支持。如特殊人群一般不被納入傳統(tǒng)RCT中，某些臨床干預(yù)在該人群中的有效性和安全性則無(wú)據(jù)可依，如罕見(jiàn)病患者，一般無(wú)法進(jìn)行相關(guān)RCT，難以大范圍開(kāi)展其用藥療效和安全性評(píng)估，而RWE可作為特殊人群臨床問(wèn)題的證據(jù)來(lái)源。再如很多兒科藥物，以兒童為受試者開(kāi)展傳統(tǒng)RCT較成人面臨更多挑戰(zhàn)，導(dǎo)致兒科臨床試驗(yàn)開(kāi)展困難，RWS為兒童藥物的審批提供了新思路。上述問(wèn)題可充分借助RWD及RWE，實(shí)現(xiàn)循證決策。

2.3 RWE可為指南制訂提供本土化證據(jù)

不同區(qū)域的臨床決策可能受不同區(qū)域的人群特點(diǎn)、醫(yī)療政策、資源等區(qū)域性因素的影響，使得通用指南缺乏地域針對(duì)性，迫切要求本土化指南和證據(jù)。而在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個(gè)體化治療領(lǐng)域，指南的區(qū)域性限制可能更為明顯。RWS因其數(shù)據(jù)獲取的便捷性及真實(shí)性，可反映不同區(qū)域、不同環(huán)境下患者的治療規(guī)律，為指南的制訂提供本土化證據(jù)支持。國(guó)際指南多依賴基于歐美人群開(kāi)展的傳統(tǒng)RCT獲取的證據(jù)，種族、疾病特點(diǎn)、醫(yī)療環(huán)境及醫(yī)保政策等差異性導(dǎo)致直接使用國(guó)際指南面臨障礙。常見(jiàn)的地區(qū)差異還包括發(fā)病率、臨床問(wèn)題優(yōu)先級(jí)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、藥物劑量和治療方案、不良反應(yīng)、價(jià)值觀和偏好等[38]。如美國(guó)和歐洲的指南推薦100 mg/2 h重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA)治療急性肺血栓栓塞癥[39-40]。然而，來(lái)自中國(guó)的高質(zhì)量證據(jù)顯示，低劑量(50 mg/2 h)rt-PA方案同樣有效，且可能更加安全[41]。面對(duì)存在的區(qū)域化差異，對(duì)于不適合開(kāi)展傳統(tǒng)RCT研究的臨床問(wèn)題，開(kāi)展基于國(guó)內(nèi)人群及醫(yī)療環(huán)境的RWS，形成可靠的RWE，可為本土化推薦意見(jiàn)的制訂提供決策支持。

2.4 RWE可為指南制訂提供成本效益證據(jù)

指南生成推薦意見(jiàn)時(shí)，除證據(jù)質(zhì)量外，還需考慮推薦意見(jiàn)的可接受性、可行性、公平性、資源利用、患者的價(jià)值觀和意愿、利弊平衡等?，F(xiàn)有指南多以單純“成本”(如與治療有關(guān)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、隨訪管理中可能的成本消耗)考量潛在的資源問(wèn)題，而對(duì)衛(wèi)生投入與健康結(jié)果進(jìn)行比較的研究，使有限的衛(wèi)生資源得到合理配置和有效利用的經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)則較少。究其原因，現(xiàn)有臨床試驗(yàn)往往只關(guān)注臨床療效，不考慮資源消耗問(wèn)題，很少進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估。對(duì)真實(shí)世界醫(yī)療大數(shù)據(jù)的分析可為各種疾病患者及其臨床用藥情況進(jìn)行全面評(píng)估，以找出問(wèn)題、總結(jié)規(guī)律并指導(dǎo)臨床合理用藥，不僅可避免資源浪費(fèi)，同時(shí)也可分析治療花費(fèi)在不同人群中的差異，精準(zhǔn)定位費(fèi)用結(jié)構(gòu)，從而尋找節(jié)約單病種診療費(fèi)用的方法。

2.5 RWS可在其他方面提供證據(jù)補(bǔ)充

RWS的應(yīng)用范圍廣泛，在藥物審批前、審批中及審批后均有用武之地，可作為歷史對(duì)照，形成藥物比較的對(duì)照組，補(bǔ)充和擴(kuò)大藥物適應(yīng)證、藥物加速審批、藥物安全性評(píng)估及藥物上市后研究等，甚至可為標(biāo)簽外用藥的申請(qǐng)?zhí)峁┲С諿42]。首先，以上市后的藥物研究為例，在醫(yī)療產(chǎn)品評(píng)價(jià)與監(jiān)管方面，針對(duì)上市后藥物或已存在的診療策略進(jìn)行效果及安全性評(píng)價(jià)、成本效益分析時(shí)，不宜開(kāi)展大型RCT研究，而RWS可幫助研究者在較短時(shí)間內(nèi)使用較少的研究經(jīng)費(fèi)，獲得該治療措施在較大范圍人群中應(yīng)用效果的評(píng)價(jià)證據(jù)[43]，為臨床研究提供證據(jù)補(bǔ)充。如兒童注意缺陷/多動(dòng)障礙的傳統(tǒng)RCT研究無(wú)法明確比較哌甲酯與阿莫西汀的副作用，意大利一項(xiàng)研究應(yīng)用此類患者的登記數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)兩種藥物的副作用進(jìn)行監(jiān)測(cè)，證實(shí)在真實(shí)世界環(huán)境下，哌甲酯治療兒童注意缺陷/多動(dòng)障礙的安全性優(yōu)于阿莫西汀[44]。其次，RWS對(duì)于疾病管理研究亦有較大價(jià)值，如確立疾病在特定人群中的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過(guò)程，了解疾病負(fù)擔(dān)，探索疾病發(fā)生的原因，評(píng)價(jià)新篩查方法的價(jià)值，建立疾病預(yù)后管理策略，研究治療依從性和現(xiàn)實(shí)世界的實(shí)踐模式等[45]。明確上述問(wèn)題，對(duì)臨床決策同樣具有價(jià)值，為真實(shí)世界臨床決策甚至指南制訂提供有益補(bǔ)充[19]。

2.6 RWS可監(jiān)測(cè)指南的實(shí)施情況

RWS還可為指南的質(zhì)量和實(shí)施情況提供反饋，而很少有指南在實(shí)施前被嚴(yán)格評(píng)估其療效和安全性[27]。指南可以改變醫(yī)療實(shí)踐，并在許多方面對(duì)醫(yī)療決策和患者轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生影響。但其在實(shí)施之前或之后通常未經(jīng)測(cè)試，可能導(dǎo)致誤用或過(guò)度使用醫(yī)療服務(wù)，從而導(dǎo)致不良影響或傷害。如美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)指南與歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南對(duì)心房顫動(dòng)患者抗凝治療的建議存在沖突。一項(xiàng)應(yīng)用國(guó)家心房顫動(dòng)登記數(shù)據(jù)庫(kù)的研究針對(duì)遵循歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南建議[46]與美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)指南建議的治療進(jìn)行比較，在同等療效下前者比后者的出血率高2倍[47]。此外，制訂者在制訂指南時(shí)，不可避免地受價(jià)值判斷、知識(shí)、專業(yè)或經(jīng)濟(jì)利益沖突的影響[48]，且難以察覺(jué)自身的認(rèn)知偏見(jiàn)，有可能導(dǎo)致誤用或過(guò)度使用醫(yī)療服務(wù)的建議[49]。RWS可通過(guò)對(duì)指南實(shí)施后的有效性和安全性分析，對(duì)指南進(jìn)行監(jiān)督[50]。由此指南制訂者處于一個(gè)持續(xù)反饋的循環(huán)中，便于了解各指南建議對(duì)真實(shí)世界實(shí)踐的影響[27]，從而依據(jù)現(xiàn)實(shí)情況對(duì)指南作出修訂。

2.7 RWD可彌補(bǔ)傳統(tǒng)指南制訂的證據(jù)不足

當(dāng)今醫(yī)學(xué)發(fā)展日新月異，新的治療方法和技術(shù)層出不窮，導(dǎo)致指南更新的周期時(shí)效性不足。如新型冠狀病毒肺炎大流行期間，病毒不斷發(fā)生變異，治療方法快速更新，指南的更新速度難以應(yīng)對(duì)臨床診療需求，促使人們認(rèn)識(shí)到RWD的優(yōu)勢(shì)。整合良好的RWD是動(dòng)態(tài)更新的，有助于加快獲得新的、有效的治療方法和技術(shù)，彌合認(rèn)知與實(shí)踐之間的差距。將RWD納入評(píng)估過(guò)程，醫(yī)療和護(hù)理衛(wèi)生保健人員能夠方便獲取和使用最新信息以支持醫(yī)療決策。當(dāng)無(wú)指南可遵循時(shí)，可考慮使用RWD更新治療建議，將RWE與循證實(shí)踐聯(lián)系起來(lái)，推動(dòng)治療建議從單一的“靜態(tài)”時(shí)間點(diǎn)轉(zhuǎn)向更為動(dòng)態(tài)靈活的指導(dǎo)意見(jiàn)。同時(shí)，應(yīng)用RWD解決不確定的臨床問(wèn)題，亦可幫助患者獲得新的治療機(jī)會(huì)。如有必要，甚至可考慮常規(guī)使用RWD，為診療工作提供參考信息。在此意義上，指南推薦意見(jiàn)的證據(jù)依據(jù)可來(lái)源于RWE；指南之外的日常診療也可通過(guò)RWD獲取最新信息，并驗(yàn)證新的診療措施的臨床療效。應(yīng)用RWD進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，可為臨床工作提供信息支持，亦有助于臨床醫(yī)務(wù)人員站在預(yù)測(cè)和快速評(píng)估新技術(shù)和新興技術(shù)的最前沿，而不僅僅囿于指南的內(nèi)容[51]。

3 將RWE納入指南證據(jù)來(lái)源的潛在問(wèn)題

需注意的是，將RWE納入指南也存在一定問(wèn)題。質(zhì)量和來(lái)源不確定的大型數(shù)據(jù)集、可供非專業(yè)人員使用的簡(jiǎn)便分析工具以及缺乏足夠方法學(xué)知識(shí)的研究人員的共同作用，可能導(dǎo)致構(gòu)思不良的研究和分析設(shè)計(jì)，從而產(chǎn)生不正確或不可靠的研究結(jié)論[10]。此外，RWD質(zhì)量是生成高質(zhì)量RWS和RWE的基礎(chǔ)，而我國(guó)的RWD通過(guò)電子健康記錄獲取，質(zhì)量仍需進(jìn)一步提高，對(duì)RWS的數(shù)據(jù)治理亦缺乏成熟體系。除數(shù)據(jù)質(zhì)量要求外，RWS設(shè)計(jì)本身亦存在固有缺陷，如選擇性偏倚、混雜偏倚及潛在的未知偏倚不可控等，需對(duì)RWE的有效性持謹(jǐn)慎態(tài)度。

盡管RWS可觀察大量接受過(guò)治療的患者，但由于固有的潛在偏倚，在治療無(wú)效或僅中等療效時(shí)(如相對(duì)危險(xiǎn)度≤2.0時(shí))，大型觀察性研究數(shù)據(jù)往往不可信。此時(shí)，大型觀察性研究可能錯(cuò)誤地報(bào)告治療與結(jié)果之間的關(guān)系，盡管這種關(guān)系具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但并非因果關(guān)系，可能漏掉具有足夠臨床價(jià)值的結(jié)果。事實(shí)上，若需證實(shí)治療中等有效或中等有害，只有足夠樣本量的傳統(tǒng)RCT才能給出可靠的證據(jù)，以指導(dǎo)患者治療[52]。

事實(shí)上，僅依靠觀察性研究，存在安全性和有效性評(píng)估不足的風(fēng)險(xiǎn)。目前，尚無(wú)任何一種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法可以肯定地排除觀察性研究中的所有混雜[52]。研究發(fā)現(xiàn)，同一治療的觀察性研究與傳統(tǒng)RCT研究結(jié)果經(jīng)常不一致。研究人員對(duì)丹麥整個(gè)人口數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，即使對(duì)已知的潛在混雜因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)調(diào)整，服用他汀類藥物數(shù)年的患者較未服用者的癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)下降15%[53]。而另一項(xiàng)RWS也發(fā)現(xiàn)，服用他汀類藥物可使結(jié)腸癌的發(fā)病率下降50%[54]。但是，對(duì)多項(xiàng)總樣本量超過(guò)10 000人的傳統(tǒng)RCT進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，在平均服用他汀類藥物5年的患者中，他汀類藥物與癌癥的發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)均無(wú)相關(guān)性[54]。維生素E被認(rèn)為可預(yù)防冠心病[55-56]，但其效果卻無(wú)法在大型傳統(tǒng)RCT中重現(xiàn)[57]。當(dāng)然，也存在與之相反的情況，在丹麥的一項(xiàng)研究中，服用過(guò)他汀類藥物的患者心血管病的死亡率較未服用者高約20%[54]。

RWS對(duì)研究方法和試驗(yàn)設(shè)計(jì)亦有要求。RWS與傳統(tǒng)RCT的區(qū)別不在于是否存在計(jì)劃干預(yù)或使用隨機(jī)化，實(shí)際上RWS與有計(jì)劃干預(yù)和隨機(jī)化概念是完全兼容的[10]。如實(shí)效性隨機(jī)對(duì)照研究(pragmatic randomised controlled trial，pRCT)為一種非常好的RWS方法，其在真實(shí)世界的干預(yù)性研究中，進(jìn)行隨機(jī)分組后給予各組符合臨床實(shí)際情況的不同干預(yù)，除此之外不采取其他限制措施[58]。這種做法將傳統(tǒng)RCT減少偏倚的隨機(jī)化設(shè)計(jì)與RWS中更貼近臨床實(shí)踐的研究環(huán)境相結(jié)合，既保證了內(nèi)部效度，又顯著提升了研究結(jié)果的外部效度[59]。pRCT的數(shù)據(jù)為主動(dòng)性數(shù)據(jù)，由于具有嚴(yán)格的設(shè)計(jì)和預(yù)先安排，在數(shù)據(jù)質(zhì)量、變量范圍、因果論證強(qiáng)度方面均具有優(yōu)勢(shì)[45]，能夠盡可能控制錯(cuò)分偏倚、回憶偏倚等，且可形成完整隨訪，獲得患者遠(yuǎn)期結(jié)局，數(shù)據(jù)質(zhì)量高，證據(jù)說(shuō)服力強(qiáng)，并可使成本和資源利用達(dá)到最優(yōu)[60-62]。

總體而言，pRCT關(guān)注的是醫(yī)療干預(yù)措施在實(shí)際臨床環(huán)境下的結(jié)果，研究對(duì)象也盡可能與真實(shí)醫(yī)療環(huán)境中使用相應(yīng)干預(yù)措施的群體相近，納入標(biāo)準(zhǔn)較寬泛、排除標(biāo)準(zhǔn)較少，允許不同研究對(duì)象間存在臨床異質(zhì)性，能夠準(zhǔn)確反映臨床實(shí)踐中患者的疾病嚴(yán)重程度、合并癥、年齡、依從性、合并用藥等系列特征[62]，也能夠更好地反映真實(shí)世界的診療規(guī)律，是比較理想的RWS方式。

在RWS設(shè)計(jì)方面，無(wú)基線隨機(jī)化時(shí)可考慮引入傾向性評(píng)分匹配，以最大限度減少混雜因素，有效平衡不同治療組間的患者特征[30]。在數(shù)據(jù)方面，必須足夠透明，以保證RWD的分析具有可復(fù)制性，以便其他研究小組能夠通過(guò)分析數(shù)據(jù)對(duì)研究設(shè)計(jì)、內(nèi)容和結(jié)果進(jìn)行判斷，并評(píng)估其嚴(yán)謹(jǐn)性和科學(xué)價(jià)值[42]。對(duì)于RWS，需審視兩項(xiàng)關(guān)鍵內(nèi)容以提高證據(jù)可信度，一是證據(jù)生成的環(huán)境，包括數(shù)據(jù)源定義的總體以及用于收集和整理該總體數(shù)據(jù)的具體方法；二是進(jìn)行監(jiān)測(cè)或研究的方法學(xué)方法。盡管RWE已用于少數(shù)新藥的審批，但將其納入藥物治療適應(yīng)證的開(kāi)發(fā)和評(píng)估，目前仍需謹(jǐn)慎[10]。

關(guān)于處理RWS與傳統(tǒng)RCT證據(jù)結(jié)論不一致的問(wèn)題，國(guó)外學(xué)者提出三個(gè)層級(jí)的觀點(diǎn)，也可作為指南制訂時(shí)是否考慮納入RWE的參考。第一層級(jí)：傳統(tǒng)RCT證據(jù)已確證效力，已通過(guò)隨機(jī)化，具有高度的內(nèi)部驗(yàn)證情況，RWE可視為對(duì)其進(jìn)行外部驗(yàn)證，以評(píng)估其外推的實(shí)際效果和實(shí)際獲益人群，實(shí)現(xiàn)效力至效果的轉(zhuǎn)化。第二層級(jí)：傳統(tǒng)RCT具有一些效力，但尚不夠強(qiáng)或根本無(wú)法開(kāi)展，RWE可視為一種補(bǔ)充，絕非替代，但仍需慎重對(duì)待；當(dāng)完全缺乏傳統(tǒng)RCT時(shí)，絕不可僅依據(jù)RWE確證有效性。第三層級(jí)：傳統(tǒng)RCT證據(jù)已確定無(wú)效力，RWE卻顯示有效果，需對(duì)RWE的結(jié)果進(jìn)行質(zhì)疑[63]。

4 將RWE納入指南證據(jù)的展望

未來(lái)指南基于高質(zhì)量RWS和RWE作出推薦成為一種可能。事實(shí)上，對(duì)于在指南中納入RWS或RWE的想法，早在2009年即有國(guó)內(nèi)學(xué)者提出[64]。Steels等[50]對(duì)參與創(chuàng)建英國(guó)國(guó)家和/或地方初級(jí)保健的抗菌素處方指南制訂者進(jìn)行訪談，咨詢指南制訂過(guò)程中是否可采用除傳統(tǒng)RCT和系統(tǒng)評(píng)價(jià)之外的其他類型證據(jù)。部分專家認(rèn)為，指南制訂過(guò)程中審查的研究均為系統(tǒng)評(píng)價(jià)和傳統(tǒng)RCT，很難推廣至英國(guó)人群；且在指南制訂過(guò)程中，采用其他研究方法為最佳抗生素處方行為提供證據(jù)的研究均被排除在外，如定性研究和觀察性研究。大部分專家認(rèn)為，鑒于目前解決抗生素耐藥的緊迫性，其他類型的研究(如定性研究)可提供關(guān)于處方行為的有用見(jiàn)解，可在制訂指南時(shí)考慮。研究人員普遍認(rèn)為，可納入觀察性研究數(shù)據(jù)以增強(qiáng)推薦意見(jiàn)制訂的合理性，同時(shí)也為監(jiān)測(cè)指南應(yīng)用提供了潛在解決方案，并可改善初級(jí)保健中指南的實(shí)施[65]，提示RWS和RWE作為一線醫(yī)生和患者的集體經(jīng)驗(yàn)，可納入指南的制訂。

簡(jiǎn)而言之，RWS、RWE可為傳統(tǒng)RCT的外部有效性提供補(bǔ)充，同時(shí)為指南的實(shí)施情況提供反饋，進(jìn)而促進(jìn)指南的優(yōu)化，為指南質(zhì)量的提升助力，有助于彌合指南與臨床決策之間的距離(圖1)。

圖1 臨床實(shí)踐指南、真實(shí)世界研究、臨床決策之間的相互關(guān)系圖

傳統(tǒng)RCT和RWS之間并非涇渭分明的二元關(guān)系，更非對(duì)立關(guān)系，在某種程度上，RWS是傳統(tǒng)RCT的良好補(bǔ)充。當(dāng)傳統(tǒng)RCT的設(shè)計(jì)變得越來(lái)越務(wù)實(shí)，入組人群越來(lái)越符合大部分真實(shí)患者特征時(shí)，其逐漸接近RWS；反之，當(dāng)RWS的設(shè)計(jì)變得越來(lái)越考慮內(nèi)部有效性，入組人群變得非常嚴(yán)格時(shí)，其與傳統(tǒng)RCT的距離也逐漸縮短[30]。二者之間的距離并非絕對(duì)或不可跨越，反而因各自設(shè)計(jì)和實(shí)際實(shí)施情況不同而靈活可變，這也為RWS、RWE納入指南提供了可能性。

5 小結(jié)

目前，基于傳統(tǒng)RCT的系統(tǒng)評(píng)價(jià)是指南制訂的重要依據(jù)。隨著我國(guó)RWD和RWS的發(fā)展，將會(huì)有更多的RWE產(chǎn)生。傳統(tǒng)RCT的外部有效性受限，醫(yī)生無(wú)法依從指南的種種原因均導(dǎo)致指南與臨床決策之間存在距離。臨床決策過(guò)程中產(chǎn)生的問(wèn)題促使高質(zhì)量RWS不斷產(chǎn)生，而高質(zhì)量的RWS和RWE不僅可彌補(bǔ)傳統(tǒng)RCT的外部有效性不足問(wèn)題，為無(wú)據(jù)可依的臨床問(wèn)題提供決策支持，為指南制訂提供本土化證據(jù)、成本效益證據(jù)、上市后證據(jù)及疾病管理等證據(jù)補(bǔ)充，且可監(jiān)測(cè)指南的實(shí)施，為完善指南和指導(dǎo)臨床決策提供有益參考，最終彌合指南至臨床診療決策之間的距離。因此，在一定條件下，可考慮將高質(zhì)量的RWS和RWE納入指南證據(jù)之中，為優(yōu)化指南提供服務(wù)。

作者貢獻(xiàn)：施秀青負(fù)責(zé)起草及撰寫論文；閻思宇負(fù)責(zé)確定論文大綱并修訂論文；黃橋負(fù)責(zé)提供修改意見(jiàn)并制作圖片；李緒輝、王永博負(fù)責(zé)提供修改意見(jiàn)；馬文昊負(fù)責(zé)提供寫作素材；商洪才負(fù)責(zé)提出觀點(diǎn)并統(tǒng)籌論文；靳英輝負(fù)責(zé)提出觀點(diǎn)并統(tǒng)籌、修訂論文。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突