姜惠婷，穆宏文，許光華*，金 瑛 (.延邊大學藥學院，吉林 延吉 3300；.吉林醫(yī)藥學院藥學院，吉林 吉林 303)

不對稱Mannich反應(yīng)可以用于制備β-氨基酮類化合物而被廣泛的應(yīng)用于有機合成中[1-3]。目前，金屬催化存在毒性大，耗費高等缺點，推動著人們不斷尋找更加安全有效，環(huán)保經(jīng)濟的新方法、新試劑。有機催化具有經(jīng)濟性，工業(yè)化更方便等優(yōu)點[4]。有機催化不對稱反應(yīng)正逐漸成為一種和化學及制藥工業(yè)息息相關(guān)的方法[5-6],已經(jīng)成為不對稱合成反應(yīng)研究的熱門方向。實現(xiàn)有機催化不對稱Mannich反應(yīng)至關(guān)重要的是要研究并選擇出高效能、高選擇性的有機催化劑。為此，本文將根據(jù)催化劑的種類，從金雞納堿、手性硫脲、手性磷酸和其他有機催化劑等方面對近些年來有機催化不對稱Mannich反應(yīng)的研究進行簡述。

1 金雞納堿類催化劑

2019年，周楊[7]小組報道了構(gòu)建手性N,S-縮醛類化合物的不對稱Mannich反應(yīng)，得到了一系列化合物，產(chǎn)率為81%～90%，對映選擇性為87∶13-95∶5er。該系列化合物骨架比較新穎，對之后的光學活性吡唑啉-5-酮衍生物的合成具有指導(dǎo)意義(圖1)。

圖 1 構(gòu)建手性N,S-縮醛類化合物的不對稱Mannich反應(yīng)

2019年，Bai[8]小組報道了有機催化手性5-(取代芳基)-1,3,4-噻二唑衍生物的不對稱Mannich反應(yīng)，最佳催化劑體系為：10 mol% Cat.2，以甲苯為溶劑，60 ℃條件下反應(yīng)60 h。所得目標產(chǎn)物收率為71%～90%，對映選擇性為80%-99%ee。得到的1,3,4-噻二唑丙二酸酯對煙草花葉病毒有對抗作用(圖2)。

圖 2 有機催化合成手性5-(取代芳基)-1,3,4-噻二唑衍生物的不對稱Mannich反應(yīng)

2019年，Liu[9]等報道了以奎寧衍生的手性尿素催化芳胺與靛紅亞胺的不對稱aza-Mannich反應(yīng)，產(chǎn)率高至99%，對映選擇性高至96%ee(圖3)。

圖 3 靛紅亞胺與芳胺的不對稱Mannich反應(yīng)

2019年，Zhou[10]小組報道了有機催化吡唑啉酮亞胺與β-酮酸的不對稱脫羧Mannich反應(yīng)，得到了一系列手性β-氨基酮-吡唑啉酮衍生物，具有優(yōu)秀的收率(高達99%)和良好的對映體選擇性(高達94∶6er)(圖4)。

圖 4 吡唑啉酮亞胺與β-酮酸的不對稱脫羧Mannich反應(yīng)

2020年，Wang[11]小組報道了有機催化分子內(nèi)不對Mannich反應(yīng)，構(gòu)建了一系列4-氮雜二氫吲哚化合物。于-30 ℃中反應(yīng)2 h，所得化合物產(chǎn)率為90%～99%，對映選擇性為5%～95%ee，非對映選擇性為60∶40-99∶1dr(圖5)。

圖 5 不對稱Mannich反應(yīng)構(gòu)建4-氮雜二氫吲哚

2 硫脲類催化劑

2019年，Zhang[12]小組報道了靛紅亞胺與三氮唑的不對稱Mannich反應(yīng)，構(gòu)建了一系列吲哚衍生物。所得化合物產(chǎn)率最高為98%，對映選擇性最高達97%ee。該方法可以直接制備具有N，N-縮酮骨架的3,3-二氨基-2-氧吲哚(圖6)。

圖 6 靛紅亞胺與三氮唑的不對稱Mannich反應(yīng)

2019年，Ravi[13]小組報道了N-Boc-苯甲二胺與3-吲哚酮-2-羧酸鹽的不對稱Mannich反應(yīng)，得到了一系列手性β-氨基酯化合物。結(jié)果表明，使用硫脲催化劑Cat.7，對映選擇性最高達99%ee，收率最高達98%。該方法適用于多種底物，包括芳基，萘基和雜芳基環(huán)β-酮酯(圖7)。

圖 7 N-Boc-苯甲二胺與3-吲哚酮-2-羧酸鹽的不對稱Mannich反應(yīng)

2019年，Soumendranath[14]小組報道了二氫-3-羰基烷氧基-2-喹諾酮和N-Boc亞胺的不對稱Mannich反應(yīng),構(gòu)建了一系列3,3-二取代-2-二氫喹諾酮類化合物。產(chǎn)率為65%～75%，對映選擇性為75%～86%ee。該方法為構(gòu)建具有四元中心的二氫喹諾酮類化合物提供了簡單的方案，對2-喹諾酮基序新藥的研制具有重要意義(圖8)。

圖 8 二氫-3-羰基烷氧基-2-喹諾酮和的N-Boc亞胺的不對稱Mannich反應(yīng)

3 手性磷酸類催化劑

2016年，Rainoldi[15]發(fā)表了靛紅衍生的亞胺與三甲基硅氧呋喃的不對稱Mannich反應(yīng)的研究，該研究應(yīng)用手性磷酸催化劑Cat.9進行催化，合成了一系列化合物。對映選擇性為31%～96%ee，收率為45%～81%，該催化體系的普適性差(圖9)。

圖 9 靛紅衍生的亞胺與三甲基硅氧呋喃的不對稱Mannich反應(yīng)

同年，Zhou[16]小組報道了手性磷酸參與獲得β-氨基酸衍生物的研究。收率最高達99%，非對映選擇性最高達99∶1，對映選擇性最高達99%ee。該方法可成功地一步合成出具有鄰近三級和四級立體中心的加合物，催化劑底物選擇性廣，對芳香和脂肪亞胺均適用(圖10)。

圖 10 手性磷酸催化的不對稱Mannich反應(yīng)

2019年，黃秋紅[17]報道了手性磷酸Cat.11催化噻唑酮與靛紅衍生物的研究,構(gòu)建一系列含有噻唑酮手性3，3-二取代氧化吲哚化合物的不對稱Mannich反應(yīng)。在25 ℃時，反應(yīng)5 h得到目標產(chǎn)物。該催化體系表現(xiàn)出良好的催化性能(收率為82%～95%，對映選擇性為66%～99%ee)。底物加倍投料時，收率和對映選擇性均沒有降低，為規(guī)?；a(chǎn)提供了思路(圖11)。

圖 11 噻唑酮與靛紅衍生物的不對稱Mannich反應(yīng)

2019年，Ye[18]小組報道了α-疊氮基環(huán)酮與醛二胺的不對稱Mannich反應(yīng)，以40%～99%的收率及82%～97%ee的對映選擇性獲得了一系列具有α-季碳立體中心的手性疊氮化合物。該催化體系可進一步擴展到偶氮二羧酸鹽的不對稱胺化反應(yīng)，拓寬了具有α-季碳立體中心的手性有機疊氮化合物的合成方法(圖12)。

圖 12 α-疊氮基環(huán)酮與醛二胺的不對稱Mannich反應(yīng)

4 其他有機催化劑

2018年，Viji[19]小組報道了L-脯氨酸Cat.13催化的苯并噁嗪酮類化合物的不對稱Mannich反應(yīng)，得了到立體選擇性較高的產(chǎn)物(對映選擇性最高為99%ee,收率最高為92%)(圖13)。

圖 13 L-脯氨酸催化的不對稱Mannich反應(yīng)

5 總結(jié)與展望

近年來，有機催化不對稱Mannich反應(yīng)受到越來越多的關(guān)注，并取得了很大的進步。各種高效的不對稱有機催化Mannich反應(yīng)被報道出來。其中金雞納堿類催化劑報道較多，具有高性能的手性催化劑也被不斷地應(yīng)用其中。目前仍然具有底物適用范圍窄，手性催化劑相對有限等不足。因此，對于有機催化的不對稱Mannich反應(yīng)，仍需要開發(fā)新型催化劑，優(yōu)化催化劑體系，拓寬底物普適性，提高反應(yīng)的立體選擇性。