李天壽，王健琨，劉 琴，黃錦雄

柳州市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，廣西柳州 545006

2008年世界衛(wèi)生組織(WHO)將慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMML)歸入骨髓增生異常綜合征(MDS)/骨髓增殖性腫瘤(MPN)中，MDS/MPN是一組髓系疾病，兼具骨髓發(fā)育異常和骨髓增殖的特點。CMML 患者的臨床表現(xiàn)和預(yù)后具有高度異質(zhì)性，目前的治療手段包括去基化治療及異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)。單克隆免疫球蛋白血癥(MGUS)由克隆性B細(xì)胞-漿細(xì)胞過度分泌單克隆免疫球蛋白所致，常見于漿細(xì)胞病及B細(xì)胞淋巴瘤。CMML伴發(fā)MGUS的病例國內(nèi)外罕見，現(xiàn)就其報道并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

1.1病歷資料及檢查結(jié)果 患者男，64歲，2019年7月因“腹脹”在本科住院，既往身體健康，無發(fā)熱、咳嗽，無頭痛，無牙齦出血、血尿、血便不適。查體：貧血貌，皮膚未見瘀斑及出血點，淺表淋巴結(jié)、肝、脾未捫及腫大。入院后查血常規(guī)及白細(xì)胞計數(shù)(WBC)手工分類：WBC 72.50×109/L，紅細(xì)胞計數(shù)(RBC)3.68×1012/L，血紅蛋白(Hb)72.0 g/L，血小板計數(shù)(PLT)77×109/L，中性粒細(xì)胞(N)百分比54%，單核細(xì)胞(M)百分比30%，幼稚白細(xì)胞百分比6%。骨髓細(xì)胞學(xué)：骨髓增生明顯活躍，原始粒細(xì)胞占8%，原始單核細(xì)胞占1.5%，幼稚單核細(xì)胞占6%，成熟單核細(xì)胞占12.5%，形態(tài)學(xué)考慮CMML(圖1)。骨髓活檢病理：骨髓組織增生極度活躍(>90%)，粒系核左移，粒紅比例增大，均以中幼及以下階段細(xì)胞為主，巨核細(xì)胞不少，分葉核為主；偶見胞體小、分葉少的巨核細(xì)胞；網(wǎng)狀纖維染色(MF-0級)；免疫組化：CD34個別(+)、CD117少許(+)、MPO粒細(xì)胞(+)，CD3、CD20、CD79a淋巴細(xì)胞(+)，Lyso散在(+)、TdT(-)，形態(tài)學(xué)改變不除外MDS/MPN可能(圖2)。骨髓免疫分型：淋巴細(xì)胞約占有核細(xì)胞的14%，各淋巴亞群分布大致正常，原始區(qū)域細(xì)胞約占有核細(xì)胞的1%，單核細(xì)胞約占有核細(xì)胞的35%，表型成熟，粒細(xì)胞約占有核細(xì)胞的52%，部分考慮存在發(fā)育異常，見圖3。BCR/ABL融合基因陰性；染色體核型分析：46，XY[20]。

圖1 骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)(×1 000)

圖2 骨髓活檢病理(×10)

圖3 患者骨髓免疫表型

1.2治療過程 患者分別于2019年8月5日、2019年9月2日接受2個療程地西他濱(20 mg，第1～5天)化療。2019年11月再次返院，查血常規(guī)：WBC 43.88×109/L，RBC 3.93×1012/L，Hb 73.0 g/L，PLT 90×109/L，N 2.24×109/L，M 29×109/L。肝功能：總蛋白80.4 g/L，清蛋白30.2 g/L，球蛋白50.2 g/L，IgG 29.7 g/L。血清蛋白電泳：在γ區(qū)見異常濃染條帶，疑為M帶。免疫固定電泳：單克隆免疫球蛋白中IgG陽性，游離輕鏈λ 陽性。β2微球蛋白 5.8 mg/L。骨髓細(xì)胞學(xué)：原始粒細(xì)胞占3.5%，幼稚單核細(xì)胞占2.5%。骨髓活檢病理：形態(tài)學(xué)改變不除外MDS/MPN可能。骨髓免疫分型：淋巴細(xì)胞約占有核細(xì)胞的4%，各淋巴亞群分布大致正常；原始及髓系區(qū)域細(xì)胞約占有核細(xì)胞的83.5%，原始細(xì)胞約占有核細(xì)胞的1.5%，單核細(xì)胞約占有核細(xì)胞的40%，部分細(xì)胞考慮存在發(fā)育異常，粒細(xì)胞約占有核細(xì)胞的41%，部分細(xì)胞考慮存在發(fā)育異常，另可見約1%的漿細(xì)胞，其cKappa/clambda 比值為1.16；提示單核細(xì)胞比例明顯升高，伴部分細(xì)胞發(fā)育異常。隨后分別于2019年11月23日、2019年12月20日、2020年4月18日、2020年6月6日、2020年10月12日接受地西他濱(20 mg，第1～5天)化療，同時持續(xù)予以口服沙利度胺(100 mg，每晚一次)治療。2020年6月6日返院復(fù)查血清蛋白電泳及免疫固定電泳為陰性。隨訪至2021年6月，患者有乏力，無發(fā)熱、出血、骨痛不適，但因經(jīng)濟(jì)原因未返院治療。

2 討 論

2008年WHO將CMML歸類為MDS/MPN，這類疾病的臨床和血液學(xué)表現(xiàn)兼有MDS和MPN的特點，即骨髓髓系細(xì)胞存在過度增殖，而另外的髓系細(xì)胞存在病態(tài)造血或無效造血，外周血細(xì)胞表現(xiàn)為某類細(xì)胞明顯升高，而其他類型細(xì)胞減少[1]。該患者外周血WBC、N、M均升高，M大于1×109/L；分子遺傳學(xué)檢測未見BCR/ABL融合基因異常，細(xì)胞遺傳學(xué)正常，排除慢性粒細(xì)胞白血?。煌瑫r患者外周血及骨髓細(xì)胞學(xué)提示見幼稚細(xì)胞，但原始及幼稚細(xì)胞比率<20%；免疫分型提示粒系發(fā)育異常，故患者診斷CMML明確[2]。CMML目前尚無統(tǒng)一治療方案，去甲基化藥物(如地西他濱、阿扎胞苷)聯(lián)合小劑量化療為可能有效的治療方案[3]。國內(nèi)外臨床血液工作者認(rèn)為異基因造血干細(xì)胞移植是唯一能治愈CMML的手段，但移植后仍有一部分患者死于感染或疾病復(fù)發(fā)[4-6]。

患者病程中監(jiān)測肝功能提示球蛋白升高，查IgG升高，電解質(zhì)、腎功能正常；影像學(xué)檢查未見骨質(zhì)破壞表現(xiàn)；進(jìn)一步完善檢查提示血清蛋白電泳見M帶，免疫固定電泳提示單克隆免疫球蛋白中IgG和游離輕鏈λ陽性；但患者復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)及免疫分型未見漿細(xì)胞明顯異常增生依據(jù)；故患者診斷為CMML合并MGUS。MGUS和白血病屬于兩種不同來源的疾病，但白血病合并MGUS并不少見。JIN等[7]報道了1例急性髓系白血病合并MGUS的病例，認(rèn)為合并MGUS是急性髓系白血病獨立的預(yù)后不良因素。意義未明的MGUS屬于漿細(xì)胞疾病中的一大類，主要表現(xiàn)為血液中出現(xiàn)大量的單克隆免疫球蛋白，但無異常漿細(xì)胞增生及其引起的臨床表現(xiàn)。已有的研究表明，MGUS患者可能會進(jìn)展為骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥、淀粉樣變性或惡性淋巴瘤[8-9]。關(guān)于CMML合并漿細(xì)胞疾病的研究較少，楊英等[10]報道了1例CMML合并多發(fā)性骨髓瘤的病例；徐敏等[11]報道了1例冒煙型骨髓瘤合并CMML的病例。這些已報道的病例表明，CMML有可能合并惡性漿細(xì)胞疾病，但其中機(jī)制尚未明確。本例患者骨髓免疫分析提示異常表達(dá)CD56(圖3),CD56 又稱神經(jīng)細(xì)胞黏附分子(N-CAM)。研究認(rèn)為，CD56(+)細(xì)胞起源于髓系/自然殺傷細(xì)胞的前體細(xì)胞，異常表達(dá)CD56的血液惡性腫瘤更具侵襲性，預(yù)后更差[12]。蔡夢潔等[13]通過研究流式細(xì)胞術(shù)檢測多發(fā)性骨髓瘤循環(huán)腫瘤漿細(xì)胞免疫表型，發(fā)現(xiàn)循環(huán)腫瘤漿細(xì)胞CD56陽性率占81.7%。丁雅雯等[14]通過檢測骨髓瘤免疫表型，發(fā)現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤漿細(xì)胞CD56陽性率占65.71%。這些研究表明，CD56(+)細(xì)胞為更早期的祖細(xì)胞，CMML患者CD56(+)腫瘤細(xì)胞在腫瘤克隆演化過程中存在漿樣分化可能。

沙利度胺是一種免疫調(diào)節(jié)劑，可抑制腫瘤血管新生，目前較多應(yīng)用于治療漿細(xì)胞疾病及惡性淋巴瘤[15]。SWAMINATHAN等[16]報道了1例慢性粒細(xì)胞白血病患者，服用伊馬替尼治療后達(dá)到分子學(xué)緩解，但停藥后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后檢查提示合并MGUS，再次予以伊馬替尼治療后病情得到緩解，隨后檢查發(fā)現(xiàn)合并多發(fā)性骨髓瘤，予以沙利度胺、硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤，并繼續(xù)予以伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病，后患者病情得到控制。也有相關(guān)研究證明沙利度胺可應(yīng)用于治療CMML[17]。KENEALY等[17]開展的一項關(guān)于沙利度胺聯(lián)合阿扎胞苷治療MDS、CMML、低增生急性髓系白血病(AML)的臨床研究表明，沙利度胺聯(lián)合阿扎胞苷治療MDS、CMML、AML是安全的，且能提高這3類疾病患者的總生存時間。本例患者病程中發(fā)現(xiàn)合并MGUS，在原有地西他濱的治療方案上加用口服沙利度胺治療。經(jīng)治療，患者乏力癥狀改善，血象WBC得到控制，MGUS轉(zhuǎn)陰。

合并MGUS可能是CMML預(yù)后不良的危險因素。CMML合并MGUS罕見，如患者球蛋白升高，且血清蛋白電泳、免疫固定電泳陽性，應(yīng)完善骨髓形態(tài)學(xué)、免疫分型以及遺傳學(xué)檢查明確是否合并多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤可能；地西他濱聯(lián)合沙利度胺治療可能有效。期待有更多CMML合并漿細(xì)胞疾病的研究，以闡明其機(jī)制。