包 艷，尹春瓊，馬麗娟，孫繼芹，白志瑤

云南省曲靖市第二人民醫(yī)院檢驗科，云南曲靖 655000

家族性白血病指具有家庭或家族聚集性的白血病或白血病前期，即一個家庭或家族中出現(xiàn)1例以上的白血病或白血病前期患者。文獻報道，患不同類型白血病在同一家族中較為常見，但患同一亞型白血病罕見[1-3]。急性粒單核細胞白血病(AML-M4)在急性白血病中所占比例較低，而姐弟同患AML-M4的病例則更為少見。本文報道1例男性，61歲，于2021年3月16日診斷為AML-M4合并肺結核；患者姐姐59歲，于2015年1月23日確診為AML-M4，同年6月死亡，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1患者病史資料 患者男，61歲，主訴“發(fā)熱1周”，于2021年2月3日入住本院呼吸科。患者自訴無明顯誘因出現(xiàn)乏力、面部蒼白，自覺癥狀進行性加重，伴活動耐量下降，活動后感心悸，經(jīng)休息后可減輕，無心前區(qū)疼痛。查體：左頸部可捫及核桃大小淋巴結，質(zhì)地硬，表面光滑，有壓痛。2021年2月4日血常規(guī)：白細胞計數(shù)(WBC)17.05×109/L，紅細胞計數(shù)(RBC)3.25×1012/L，血紅蛋白(Hb)111 g/L,平均紅細胞體積(MCV)101.20 fL,血小板計數(shù)(PLT)71×109/L。診斷為細菌性肺炎，予抗感染治療后體溫降至正常，于2021年2月14日出院，院外2次復查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)Hb、PLT進行性下降，WBC進行性升高。2021年3月2日再次因發(fā)熱就診于本院血液科，行傳染病檢測：梅毒螺旋體抗體(抗-TP)陽性，梅毒抗體(TP-PA)弱陽性，結核抗體(抗-TB)陽性，紅細胞沉降率65 mm/h。尿液分析：尿蛋白+，尿紅細胞16.4個/微升。α-羥丁酸脫氫酶(HBDH)1 043 U/L,腺苷脫氨酶(ADA)88.1 U/L。2021年3月4日胸部CT：雙肺散在多發(fā)病灶，考慮肺結核可能。B超引導下左頸部淋巴結活檢：大片壞死背景中見以成熟小淋巴細胞為主的淋巴細胞散在分布，可見較多凋亡小體及核碎片，考慮良性病變伴大片壞死，結核不能除外?？?TB陽性，痰涂片未檢出抗酸桿菌。2021年3月16日至昆明市第三人民醫(yī)院(傳染病醫(yī)院)就診，確診浸潤性肺結核(利福平耐藥)。2021年3月17日昆明市第三人民醫(yī)院骨髓涂片：原始細胞占27%，單核細胞占29%，以幼稚型為主(圖1a、1b)，巨大血小板易見(圖1c、1d)。過氧化物酶染色(POX)：多數(shù)陰性，少部分彌漫陽性。流式細胞免疫分型見約21.94%的髓系原始細胞及13.73%的單核細胞，CD34+細胞占有核細胞總數(shù)約21.94%,其免疫表型為CD34+,CD117+部分，CD33+，HLA-DR-，CD13+,CD56-,CD7-,CD10-，CD11b-,CD16-,CD19+部分；單核細胞相對比例增多，約占13.73%,其免疫表型為CD34-,CD117-,CD11b+,CD13+,CD14+,CD15-,CD33+,CD36+,CD56-,CD64+。動態(tài)分析患者2021年2月4日至2021年5月15日血常規(guī)：WBC 17.05×109/L～67.66×109/L，中性粒細胞比例69.7%～38.7%，淋巴細胞比例15.4%至不能分類，單核細胞比例14.7%至不能分類，PLT 71×109/L～15×109/L，Hb 111～86 g/L。急性髓系白血病(AML)相關基因突變檢查：NPM1、CEBPA、KIT、TP53、ASXL1未檢測到突變；RUNX1NM_001754:c.593A>G(p.G198G)Exon6,突變頻率為45.8%；FLT3NM_004119:c.1739A>C(p.Q580p)Exon14,突變頻率為4.8%。外周血染色體核型：46,XY[20]。綜合診斷：AML-M4骨髓象。

注：a、b為幼稚單核細胞；c、d為巨大血小板。

1.2患者姐姐病史資料 患者女，59歲，2015年1月初出現(xiàn)咽痛、鼻塞、咳嗽、咳痰，痰多，就診于當?shù)匦l(wèi)生院，予輸液治療1周后咽痛、鼻塞緩解，但飲食減少，精神差，伴畏寒、出汗、背痛。后就診于本院，胸片檢查示：肺部感染，行血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)WBC異常升高，達69.98×109/L,外周血涂片檢查發(fā)現(xiàn)大量幼稚細胞，考慮急白血病待分型，轉至云南省第一人民醫(yī)院血液科。完善骨髓分類、流式細胞免疫分型、融合基因等檢查后確診為急性非淋巴細胞白血病M4，2015年1月23日起予以DA方案(阿糖胞苷100 mg 第1、5天，200 mg第2～4天;柔紅霉素60 mg第1天;80 mg第2～3天)化療，化療期間出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38 ℃左右，化療后出現(xiàn)骨髓抑制，予以丙種球蛋白、亞胺培南、哌拉西林/他唑巴坦抗感染治療?；颊唧w溫降至正常，于2015年2月8日出院。出院后復查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)Hb、PLT進行性下降，伴惡心，飲食少。2015年3月4日更換為DAE方案(柔紅霉素80 mg第1～2天，60 mg第3天;阿糖胞苷200 mg 第1～5天;依托泊苷注射液100 mg第1～3天)化療，化療后再次出現(xiàn)骨髓抑制和肺部感染，予以輸血、抗感染等對癥治療，后患者及家屬要求出院，于2015年3月26日辦理出院。出院后患者因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.7 ℃,伴畏寒、心慌、乏力，再次于2015年3月31日入院，骨髓涂片示；原始(粒+單)細胞占44.4%，顯示化療后骨髓象未緩解?；颊吒腥究刂萍安∏榉€(wěn)定后于2015年5月1日起行Flag方案(磷酸氟達拉濱針45 mg第1～5天；阿糖胞苷針1 g第1～6天)化療，但2015年5月2日患者再次出現(xiàn)高熱，化療僅行2 d，且化療后骨髓抑制時間長，化療后出現(xiàn)混合痔破潰并感染，繼續(xù)積極予以聯(lián)合抗感染、對癥輸血、升白細胞、清潔肛周、藥物納肛等治療。后因患者及家屬要求出院，予以辦理出院?；颊哂?015年6月病逝。

1.3既往史 姐弟二人均為本地居民，姐姐為本市電影公司辦公室工作人員，既往有腰椎骨質(zhì)增生病史、雙眼白內(nèi)障手術史、子宮肌瘤子宮切除術史，對青霉素過敏，無外傷史，有輸血史。弟弟為本市電力公司辦公室工作人員。姐弟二人既往均身體健康，無射線及其他有毒有害化學物質(zhì)接觸史，否認肝炎、結核等傳染病史，無高血壓、糖尿病病史，無心、腦、肝、肺、腎疾病史。病史描述中可見該姐弟堂兄的兒子二十年前死于白血病，其亞型不清楚。

2 討 論

家族性白血病指一個家庭或家族中出現(xiàn)1例以上的白血病或白血病前期患者。據(jù)BENSON等[4]報道，白血病患者的兄弟姐妹白血病發(fā)病率高于自然人群(1/7 005)，而同卵發(fā)病率高達 1/5[5]。劉文海[6]通過分析我國99例家族性白血病發(fā)現(xiàn)，白血病類型中急性白血病(AL)占 84.85%，其中急性非淋巴細胞白血病(ANLL)占53.54%；慢性白血病(CL)占14.14%，其中慢性粒細胞性白血病(CML)占12.12%，而父(母)子(女)關系患者占 36.36%，親兄弟姐妹關系患者占 28.28%。我國家族性白血病以父(母)子(女)關系及親兄弟姐妹關系最為常見，且以 AL及 CML 為主，與國外報道的以慢性淋巴細胞白血病(CLL)及AL為主有所不同。

研究報道，在同一家族中患不同類型白血病較為常見，但患同一亞型則罕見[1-3]。AML-M4在AL中發(fā)病率低，而姐弟倆同患AML-M4則更為罕見。研究顯示，可能影響AL預后的獨立危險因素有年齡、合并癥、基礎疾病、細胞遺傳學及分子生物學等[7]，但經(jīng)臨床實踐發(fā)現(xiàn)，上述因素用于評估、預測AML 患者的預后還不準確，仍需探尋其他有效指標準確評估 AML患者的預后情況，以指導臨床早期預防、診斷、治療及預后評估。近年來有研究發(fā)現(xiàn)了部分與白血病發(fā)病及預后相關的分子標志物，能在一定程度上提高AML的診療水平[8]。但目前尚未發(fā)現(xiàn)與AML發(fā)生、發(fā)展及預后相關性高的分子標志物。

AML-M4占AML的15%～25%,中位發(fā)病年齡為50歲。主要特征：(1)細胞形態(tài)學。呈粒細胞、單核細胞兩系增生，骨髓中原始細胞≥20%,粒細胞及其前體細胞，單核細胞及其前體細胞各占骨髓細胞的≥20%,血中單核細胞?！?×109/L;原始細胞髓過氧化物酶(MPO)陽性率≥3%,非特異性酯酶(NSE)陽性，如形態(tài)學符合單核細胞而NSE陰性也不排除本病診斷。(2)免疫表型?？杀磉_髓系抗原CD13、CD33 及單核細胞分化標志CD14、CD4、CD11b、CD11c、CD64、CD36和溶菌酶，也可表達CD34。(3)遺傳學。無特異細胞遺傳學異常，顯示11q23或inv(16)異常者則歸入伴重現(xiàn)性遺傳學異常AML[9]。AML-M4的病因尚未明確，目前化療仍是臨床治療的主要手段，經(jīng)聯(lián)合化療后低?；颊呖芍斡?，但仍有部分患者對聯(lián)合化療不敏感，綜合治療后效果不佳，預后不良。

Runt相關轉錄因子1(RUNX1)是造血功能的關鍵調(diào)節(jié)因子，它的主要作用是參與造血干細胞的出現(xiàn)和調(diào)節(jié)，在AML的發(fā)展中，它以染色體易位、體細胞突變等方式影響造血干細胞的自我更新以及細胞譜系的分化[10-11]。FMS樣酪氨酸激酶3(FLT3)為Ⅲ型受體酪氨酸激酶家族(PTK)成員之一，它僅僅表達于骨髓中的造血干/祖細胞，F(xiàn)LT3與其配體(FL)在正常造血細胞的增殖、分化和存活中發(fā)揮重要作用[12]。FLT3由5個免疫球蛋白樣胞外域、1個跨膜域、1個膜旁結構域(JM)和2個由激酶插入結構域連接的細胞內(nèi)酪氨酸激酶結構域(TKD)組成[13]，它作為一種突變基因參與了血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生。

腎母細胞瘤過度表達基因(NOV)是一類編碼細胞外分泌蛋白的基因，在促進胎兒心血管系統(tǒng)發(fā)育、影響血管形成及炎性反應等方面，通過其編碼的CCN蛋白與其他信號分子相互作用，從而參與機體重要生命活動過程[14]。目前關于NOV基因表達水平與AL的關系研究甚少。2011年一項動物實驗研究顯示，NOV在患粒單核細胞白血病小鼠中的表達水平明顯升高，可能與小鼠粒單核細胞白血病的發(fā)生、發(fā)展有一定關系，且與療效具有一定聯(lián)系[15]。本病例患者年齡較大，病情變化快，預后差，目前，該病例的治療效果尚在進一步觀察中。