黃家佳，葉 磊

(同濟大學(xué)附屬第一婦嬰保健院 上海市母胎醫(yī)學(xué)重點實驗室，上海 200092)

子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer,EC)患者早期即可出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)律、異常子宮出血、絕經(jīng)后出血，故發(fā)現(xiàn)早，預(yù)后好，5年總生存率已達80%[1]。EC主要發(fā)生在老年女性，診斷時平均年齡為63歲[2]，最常見的組織學(xué)類型是子宮內(nèi)膜樣腺癌。與年輕患者相比，子宮內(nèi)膜癌老年患者的預(yù)后差，3年腫瘤特異性生存率在≤65歲、65～80歲和>80歲患者分別為95%、90%和82%(P<0.001)[3]。年齡增加與更具侵襲性的腫瘤特征相關(guān)，因此，老年患者可能更需要根治性治療，即手術(shù)、化療和放療的組合，以增加治愈的機會。老年患者接受根治性治療的可能性小，85%的≤65歲患者和46%的>80歲患者接受了盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)(P<0.001)；27%的>80歲患者和40%的≤65歲患者接受了放射治療(P=0.009)[3]。醫(yī)生經(jīng)常低估老年患者的預(yù)期壽命，使這些癌癥患者得不到充分治療。

子宮內(nèi)膜癌以手術(shù)治療為主，標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療包括全子宮切除術(shù)和雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)，淋巴結(jié)的手術(shù)策略取決于腫瘤組織學(xué)因素(分型、分級、淋巴脈管受累情況)、疾病分期(包括肌層浸潤)、患者特征(年齡和合并癥)等[4]。老年患者的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率顯著增高，包括腸梗阻、靜脈血栓栓塞、術(shù)后出血及循環(huán)呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，死亡率顯著升高，住院時間顯著增長，并且出院率較低[5]。手術(shù)醫(yī)生綜合考慮，會放棄為高齡患者清掃淋巴結(jié)，以縮短手術(shù)麻醉時間，減少手術(shù)創(chuàng)傷。本研究旨在回顧分析≥80歲老年Ⅰ期Ⅰ型EC患者是否需要淋巴結(jié)清掃。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)采集 在美國國家癌癥研究所的SEER數(shù)據(jù)庫的許可下，收集2000～2017年期間被診斷為EC患者的人口統(tǒng)計、臨床和生存信息。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)手術(shù)病理分期為Ⅰ期(Ⅰa及Ⅰb)；(2)ICD-O-3編碼為8140、8262、8380、8382、8383，組織學(xué)診斷為Ⅰ型EC；(3)患者年齡為80歲及以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：淋巴結(jié)清掃情況未知或存活時間未知的患者。共有2304例EC患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)。記錄的信息包括診斷時的年齡，種族，分級，分期，腫瘤大小，淋巴結(jié)切除情況，生存情況，死亡原因和生存時間(以月為單位)。根據(jù)淋巴結(jié)清掃情況將患者分為淋巴結(jié)清掃組和淋巴結(jié)未清掃組。生存期計算為從癌癥診斷到死亡的月數(shù)，并記錄每例患者的死亡原因。

1.2 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析。使用Pearsonχ2檢驗比較患者的臨床特征和生存情況。使用Cox回歸模型分析Ⅰ期Ⅰ型EC患者預(yù)后的獨立危險因素(包括年齡、種族、分級、分期、腫瘤大小、是否清掃淋巴結(jié))。Kaplan-Meier分析用于評估EC患者的存活率，Log Rank檢驗用于評估清掃淋巴結(jié)對存活率的影響。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征統(tǒng)計 兩組患者的年齡、種族、腫瘤分級、腫瘤分期、腫瘤大小比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。清掃淋巴結(jié)組和未清掃淋巴結(jié)組的生存情況、生存時間和死亡原因比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組處理方式的患者臨床特征[n(%)]

2.2 早期EC預(yù)后的多因素分析 將年齡、種族、分級、分期、腫瘤大小、是否清掃淋巴結(jié)等納入Cox回歸模型分析，見表2。與80～85歲患者相比，≥85歲患者腫瘤死亡風(fēng)險增加(HR=1.438，95%CI為1.243～1.664，P<0.001)。相比Ⅰ級腫瘤，Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級腫瘤風(fēng)險增加(HR=1.370，95%CI為1.139～1.649，P=0.001；HR=1.825，95%CI為1.466～2.272，P<0.001；HR=2.583，95%CI為1.600～4.169，P<0.001)。相比Ⅰa期腫瘤，Ⅰb期腫瘤風(fēng)險增加(HR=1.459，95%CI為1.256～1.694，P<0.001)。與<2cm腫瘤相比，4～<6cm腫瘤預(yù)后不良風(fēng)險增加(HR=1.547，95%CI為1.186～2.019，P=0.001)。與清掃淋巴結(jié)相比，未清掃淋巴結(jié)增加死亡風(fēng)險(HR=1.365，95%CI為1.177～1.582，P<0.001)。

表2 影響早期子宮內(nèi)膜癌總體生存率的多因素分析

2.3 Kaplan-Meier分析 清掃淋巴結(jié)組的生存情

況明顯優(yōu)于未清掃淋巴結(jié)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)，見圖1。進一步分層比較發(fā)現(xiàn)，80～85歲和≥85歲這兩個年齡段是否清掃淋巴結(jié)生存情況無顯著差異，見圖2。Ⅰb期清掃淋巴結(jié)生存情況明顯優(yōu)于未清掃淋巴結(jié)組(P<0.001)，見圖3。Ⅱ級腫瘤清掃淋巴結(jié)較未清掃淋巴結(jié)顯著改善生存情況(P<0.001)，見圖4。2～<4cm腫瘤清掃淋巴結(jié)同樣也能顯著改善生存情況(P=0.004)，見圖5。

3 討 論

本研究顯示，清掃淋巴結(jié)對≥80歲Ⅰ期Ⅰ型EC患者術(shù)后生存有利，總生存率增加，生存時間延長。Cox分析表明,與清掃淋巴結(jié)相比，未清掃淋巴結(jié)增加死亡風(fēng)險(HR=1.365，95%CI為1.177～1.582，P<0.001)。進一步分層分析顯示，清掃淋巴結(jié)對于Ⅰb期、Ⅱ級腫瘤及2～<4cm大小腫瘤更能顯著改善生存率。推測Ⅲ級、Ⅳ級腫瘤及≥4cm腫瘤總體預(yù)后不佳，清掃淋巴結(jié)無法明顯改善預(yù)后，雖然生存曲線中并無統(tǒng)計學(xué)差異，但清掃淋巴結(jié)組有總生存率高于未清掃淋巴結(jié)組的趨勢。另有發(fā)現(xiàn)，清掃淋巴結(jié)組死于內(nèi)膜癌的患者比例高于未清掃淋巴結(jié)組，但考慮到清掃淋巴結(jié)組患者的腫瘤分級、分期、大小等高危因素多于未清掃淋巴結(jié)組，并不一定說明淋巴結(jié)清掃的手術(shù)操作導(dǎo)致死亡增加。同時SEER數(shù)據(jù)庫使用算法來處理死亡證明中的死因，存在一些死因不明的情況，在另一些情況下，單一死因的歸因可能很困難，并且可能發(fā)生錯誤歸因，因此更關(guān)注總體生存情況。

EC患者隨著年齡增加，預(yù)后變差。本研究發(fā)現(xiàn)，即使是80歲以上患者，隨著年齡增大，死亡風(fēng)險仍在增加。老年患者預(yù)后差可能與很多原因相關(guān)：(1)老年女性易忽略定期體檢及早期的陰道出血。(2)年齡≥65歲組中，手術(shù)分期不足的比例明顯增高[6]。即使在輔助治療方面，老年患者也表現(xiàn)出按預(yù)后風(fēng)險等級分層的治療不足率增加，特別是在高風(fēng)險和中高風(fēng)險中，這可能取決于合并癥、臨床醫(yī)生的決定或患者的意愿[6]。(3)老年患者腫瘤本身更具有侵略性。子宮內(nèi)膜癌ProMisE分型中p53-abn特征對預(yù)后的不良影響十分顯著，其中FIGO Ⅰ期患病率最低，漿液性癌患病率高，即使大部分患者接受了輔助治療，預(yù)后仍是最差的；而p53-abn型相比其他3型包括了年齡最大的女性，平均(71.1±0.5)歲[7]。

研究報道，早期EC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，可不進行淋巴結(jié)清掃[8]，避免過度治療。Cochrane研究認(rèn)為，考慮內(nèi)膜癌局限在子宮的早期患者(Ⅰ期)，不支持常規(guī)行盆腔淋巴結(jié)切除，切除淋巴結(jié)不存在生存優(yōu)勢，同時未切除淋巴結(jié)的患者與治療相關(guān)的不良反應(yīng)更少[9]。淋巴結(jié)切除會導(dǎo)致血管神經(jīng)損傷、手術(shù)時間延長、淋巴水腫[10]，靜脈血栓風(fēng)險增加[11]，老年患者動脈粥樣硬化和組織脆性大增加了術(shù)中血管損傷的風(fēng)險[6]。即使在中高?；颊咧辛馨徒Y(jié)切除也沒有體現(xiàn)生存優(yōu)勢，一項研究發(fā)現(xiàn)對于早期中危(Ⅰa期G3和Ⅰb期G1-2)和高危(Ⅰb期G3和Ⅱ期G1-3)患者行系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除(包括盆腔和腹主動脈旁淋巴切除)，總生存期并沒有改善[12]。但這些中高危標(biāo)準(zhǔn)并未包括患者年齡。

目前子宮內(nèi)膜癌FIGO分期采用手術(shù)病理分期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是主要的關(guān)鍵預(yù)后因素。有研究認(rèn)為,淋巴結(jié)切除可改善50歲以上Ⅰ期G1和G2子宮內(nèi)膜樣腺癌女性的長期總生存率[13]。另一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析顯示,淋巴結(jié)切除術(shù)除了其分期作用外，還可能具有治療和改善預(yù)后作用。研究發(fā)現(xiàn),中危和(或)高危EC患者聯(lián)合盆腔和主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)比僅行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)者增加了5年總生存期(RR=1.13)，此外，對輔助放療的需求減少(RR=0.69)，但對化療的需求增加(RR=1.71)[14]。該研究包括內(nèi)膜癌的各種組織學(xué)類型和分期，但這是否表明清掃淋巴結(jié)對于早期EC的老年患者可能避免二次手術(shù)，或術(shù)后進一步輔助治療的傷害。

目前腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)是治療老年早期EC的開腹手術(shù)的一種可選且可行的替代方法，長期生存結(jié)果與開腹手術(shù)相當(dāng)[15]，具有住院時間縮短、術(shù)后腸梗阻少、感染并發(fā)癥少、疼痛減輕和靜脈血栓減少[16]等優(yōu)點。機器人手術(shù)治療70歲以上EC患者也是安全的，老年患者的腫瘤侵襲性更強，風(fēng)險更高，機器人手術(shù)可以為其帶來好處，并在不增加并發(fā)癥的情況下進行最佳手術(shù)[17]。隨著醫(yī)生經(jīng)驗的增加，雖然手術(shù)時長和清除的淋巴結(jié)數(shù)量無統(tǒng)計學(xué)差異，但估計失血量明顯減少，約30例操作后能熟練掌握手術(shù)技巧[18]。高齡不應(yīng)成為淋巴結(jié)清掃的禁忌證，一個全面的老年評估(comprehensive geriatric assessment，CGA)，包括患者的功能和運動能力、并存疾病、認(rèn)知、心理、營養(yǎng)、生活自理狀況、社會支持等，更能預(yù)測治療的可耐受性和腫瘤的總體生存情況[19]。

目前已經(jīng)證實，前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph nodes，SLN)在檢測EC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面具有高度的準(zhǔn)確性，在EC的分期中可安全地替代淋巴結(jié)清掃術(shù)[20]。雖然前哨淋巴結(jié)活檢不能在3%的淋巴結(jié)陽性患者中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，但可使更多患者避免全淋巴結(jié)切除術(shù)帶來的并發(fā)癥[21],可考慮在老年患者中應(yīng)用?，F(xiàn)階段有研究前瞻性地比較接受SLN活檢和未行淋巴結(jié)清掃患者術(shù)后4.5年的無病生存率有無差異[22]。需注意的是，年齡增加會逐漸影響淋巴結(jié)引流功能，有研究認(rèn)為年齡≥65歲是導(dǎo)致SLN檢測失敗的獨立預(yù)測因子，無論是本質(zhì)上還是與其他獨立風(fēng)險因素(如 LVSI、非子宮內(nèi)膜樣組織型)的發(fā)生率較高有關(guān)[6]。

本研究存在一定的局限性:本文系回顧性分析，存在選擇偏倚的風(fēng)險；SEER數(shù)據(jù)庫未包含一些重要信息，如是否放療、化療、復(fù)發(fā)、脈管浸潤等，這些因素可能對預(yù)后有顯著影響；由于飲食、生活、醫(yī)療環(huán)境等不同，美國的研究數(shù)據(jù)是否適用于中國人，也有待在中國開展研究后才能確定。

綜上所述，EC的發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，手術(shù)仍是EC最重要的治療方法，但高齡患者更有可能得到次優(yōu)治療，尤其是在淋巴結(jié)清掃和輔助治療方面。盡管患有合并癥的高齡患者手術(shù)風(fēng)險會增加，但經(jīng)風(fēng)險評估，仍可采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施，從而降低并發(fā)癥和死亡率。治療對生活質(zhì)量的影響至關(guān)重要，不應(yīng)僅因年齡而拒絕對老年人進行適當(dāng)?shù)闹委煟驗椴怀浞值某跏贾委熆赡軐?dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移和死亡。≥80歲的早期EC患者應(yīng)考慮進入臨床試驗。