董媛媛，田 昭，張棟棟,3，歐陽方貴,4，張 琛，翟慶杰，崔 恒，祝洪瀾**

(1.北京大學人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,北京 100044；2.北京市房山區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科，北京 102488；3.山東省淄博市婦幼保健院婦產(chǎn)科，淄博 255029；4.北京市第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100031)

子宮內(nèi)膜增生是由于子宮內(nèi)膜長期處于雌激素暴露而無孕激素拮抗下發(fā)生的異常增生。不同程度的子宮內(nèi)膜增生可引起各年齡段女性的異常子宮出血，尤其以絕經(jīng)過渡期女性更為突出，若未及時診治，病變可進展導致子宮內(nèi)膜不典型增生，甚至發(fā)生子宮內(nèi)膜癌。2003年WHO曾依據(jù)增生嚴重程度將子宮內(nèi)膜增生分為增生內(nèi)膜、單純增生、復雜增生、不典型增生4級。近年來，組織學或細胞學的異型性被認為是疾病進展為子宮內(nèi)膜癌的更重要因素，2014年WHO修訂子宮內(nèi)膜增生的分類標準，分為不伴不典型性子宮內(nèi)膜增生(endometrial hyperplasia without atypia，EH)和子宮內(nèi)膜不典型增生兩類(atypical hyperplasia，AH)[1]。其中EH屬于子宮內(nèi)膜增生中的良性病變，EH進展為子宮內(nèi)膜癌的風險僅為1%～3%[2]。EH的藥物治療主要是補充孕激素以促使子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化，具體治療方法包括口服小劑量孕激素和放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel intrauterine sustained release system,LNG-IUS)。然而臨床上針對絕經(jīng)過渡期及絕經(jīng)后期女性的EH治療一直存在爭議和疑惑，部分患者初始治療選擇全子宮切除術(shù)，導致這部分人群的藥物治療轉(zhuǎn)歸無法考證。本研究通過回顧分析絕經(jīng)過渡期及絕經(jīng)后期EH患者的臨床特點、治療方法和治療結(jié)局，研究該年齡段EH患者孕激素治療的轉(zhuǎn)歸及結(jié)局，并評估影響疾病逆轉(zhuǎn)的高危因素，探討該年齡段女性EH合理的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年8月1日至2020年8月1日北京大學人民醫(yī)院收治的絕經(jīng)過渡期(采取STRAW分期標準)及絕經(jīng)后期因異常子宮出血、子宮內(nèi)膜增厚、宮內(nèi)異?；芈曅性\斷性刮宮術(shù)或?qū)m腔鏡手術(shù)，術(shù)后病理診斷EH的患者169例，其中孕激素治療156例，按孕激素治療結(jié)局分為完全逆轉(zhuǎn)組(141例)和不完全逆轉(zhuǎn)組(15例)。兩組患者的年齡及合并癥比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準 納入標準：按生殖衰老研討會分期+10(STRAW+10)分期系統(tǒng)，-2～-1定義為絕經(jīng)過渡期，+1a～+2定義為絕經(jīng)后期，納入此兩時期患者因異常子宮出血、子宮內(nèi)膜增厚或?qū)m內(nèi)異?；芈晥F行診刮術(shù)或?qū)m腔鏡手術(shù)，病理診斷EH，包括既往病理診斷單純性、復雜性子宮內(nèi)膜增生的患者;無其他婦科惡性腫瘤。排除標準：因其他疾病切除子宮后病理提示不伴不典型增生的子宮內(nèi)膜增生；合并血液系統(tǒng)疾病、凝血功能異常的患者；絕經(jīng)過渡期及絕經(jīng)后期行雌激素補充治療的患者。

1.3 研究方法 回顧分析絕經(jīng)過渡期及絕經(jīng)后期EH患者年齡、BMI、異常子宮出血情況、超聲子宮內(nèi)膜厚度、月經(jīng)婚育史、有無高血壓、糖尿病等臨床基本特征，治療方案及治療結(jié)局。孕激素治療方案：(1)炔諾酮5mg/d，每周期22天，連續(xù)用藥3～6個周期；(2)黃體酮膠囊200～300mg/d或地屈孕酮10～20mg/d，月經(jīng)后半周期14天，連續(xù)用藥3～6個周期；(3)宮腔內(nèi)放置LNG-IUS，放置后持續(xù)用6個月至5年。

根據(jù)孕激素治療子宮內(nèi)膜增生的逆轉(zhuǎn)情況，分為完全逆轉(zhuǎn)組和不完全逆轉(zhuǎn)組，評價此時期EH患者孕激素治療轉(zhuǎn)歸及結(jié)局；并比較兩組患者的年齡、BMI、孕產(chǎn)次、有無反復異常子宮出血、子宮內(nèi)膜厚度、內(nèi)科合并癥，分析影響兩組結(jié)局的高危因素。

1.4 治療效果評估標準及隨訪 有效：治療后子宮內(nèi)膜病變完全消失或子宮內(nèi)膜病變級別降低；無效：治療后臨床癥狀和子宮內(nèi)膜病變無緩解，持續(xù)或進展。本研究中針對保守治療影響因素中反復異常子宮出血指孕激素治療停藥后再次不規(guī)則出血，次數(shù)≥3次。兩組患者均需嚴格遵循以下要求進行隨訪：(1)經(jīng)3～6個月規(guī)范治療后，間隔3～6個月行診刮術(shù)及宮腔鏡檢查，觀察病理轉(zhuǎn)歸情況及孕激素治療效果，連續(xù)2次內(nèi)膜隨診提示生理性子宮內(nèi)膜為完全逆轉(zhuǎn)；(2)針對其中55例拒絕診刮及活檢的EH患者，每6個月進行電話及微信平臺追訪，并嚴密監(jiān)測彩超下子宮內(nèi)膜厚度及有無異常子宮出血，嚴格追訪2年以上，無反復出血及內(nèi)膜增厚患者視為臨床逆轉(zhuǎn)。

2 結(jié) 果

2.1 EH患者臨床特征 169例EH患者年齡40～77歲,平均(49.98±6.22)歲，平均BMI為(25.01±4.05)kg/m2,絕經(jīng)過渡期134例，絕經(jīng)后期35例。主要臨床表現(xiàn)是異常子宮出血158例(93.5%)。超聲內(nèi)膜厚度(1.43±0.56)cm,合并不孕癥6例(3.5%)，高血壓44例(26.0%)，糖尿病22例(13.0%)。異常子宮出血:超出正常的月經(jīng)量、持續(xù)時間、規(guī)律性或頻率以外的出血。

2.2 孕激素治療的效果評價 初始孕激素治療156例(絕經(jīng)過渡期132例，絕經(jīng)后期24例)，完全逆轉(zhuǎn)141例，總有效率90.4%(141/156)，其中絕經(jīng)過渡期有效率90.2%(119/132)，絕經(jīng)后期有效率91.6%(22/24)。本研究中8例口服黃體酮治療，因異常出血改善不佳，更換為炔諾酮，本數(shù)據(jù)中將這8例按炔諾酮治療統(tǒng)計；4例絕經(jīng)過渡期患者口服孕激素治療期間反復出血，予放置LNG-IUS后，反應較好，間隔3～6月評估內(nèi)膜病理逆轉(zhuǎn)，異常子宮出血癥狀停止，取得滿意臨床療效。見表1。

2.3 28例全子宮切除患者情況 初始治療為全子宮切除術(shù)者13例,絕經(jīng)后期11例(31.4%,11/35)，絕經(jīng)過渡期2例(1.5%,2/134)；保守治療無效切除子宮15例,絕經(jīng)后期2例(8.3%,2/24)，絕經(jīng)過渡期13例(9.8%,13/132)，均存在內(nèi)膜病變的持續(xù)及進展(表4)。絕經(jīng)后初始切除子宮的11例中5例復雜性增生行預防性子宮切除，拒絕保守治療；6例單純性增生(1例合并子宮肌瘤，1例合并子宮腺肌癥，1例乳腺癌術(shù)后，2例合并卵巢囊腫，1例年齡73歲)選擇行預防性子宮切除。2例絕經(jīng)后經(jīng)治療進展患者，術(shù)后病理均由復雜性增生升級為內(nèi)膜癌。本研究中絕經(jīng)過渡期全子宮切除率10.4%，絕經(jīng)后期全子宮切除率37.1%。絕經(jīng)后期患者全子宮切除率明顯高于絕經(jīng)過渡期，且絕經(jīng)后患者以初始治療選擇預防性子宮切除為主(84.6%,11/13)。

2.4 孕激素保守治療的影響因素分析 絕經(jīng)過渡期及絕經(jīng)后期經(jīng)孕激素治療獲得完全逆轉(zhuǎn)與未獲得完全逆轉(zhuǎn)患者的年齡、BMI、孕產(chǎn)次、內(nèi)膜厚度、是否合并糖尿病、高血壓等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；但在反復異常子宮出血及組織學類型復雜性增生方面，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，這兩點是子宮內(nèi)膜對孕激素治療結(jié)局轉(zhuǎn)歸的獨立影響因子(表2)。

2.5 不完全逆轉(zhuǎn)患者的一般情況及轉(zhuǎn)歸 不完全逆轉(zhuǎn)15例患者，其中絕經(jīng)過渡期13例，絕經(jīng)后期2例;7例BMI>25kg/m2，5例內(nèi)膜RI<0.5;8例通過宮腔鏡診斷、7例通過診斷性刮宮診斷(表3)。

表3 15例不完全逆轉(zhuǎn)患者的一般情況及轉(zhuǎn)歸狀況

3 討 論

目前，不伴不典型增生的子宮內(nèi)膜增生引起的異常子宮出血是各個年齡段女性的常見癥狀，其病理特點是子宮內(nèi)膜腺體過度增生，同時伴腺體大小和形態(tài)的不規(guī)則，腺體與間質(zhì)的比率增高，但不伴有細胞的不典型性[3]，屬于子宮內(nèi)膜良性病變。進展為子宮內(nèi)膜癌的相關(guān)風險取決于其增生程度和類型，而準確診斷和規(guī)范治療可有效降低進展為癌癥的風險。EH進展為EC的風險僅為1%～3%，通過觀察隨診，超過80%患者可自動轉(zhuǎn)歸正常[2]。針對這類良性病變，臨床上多選用孕激素保守治療，治療結(jié)局的關(guān)鍵取決于準確診斷、規(guī)范治療及嚴格隨訪。絕經(jīng)過渡期及絕經(jīng)后期作為女性特殊時期，存在其本身特有屬性。絕經(jīng)過渡期發(fā)生的異常子宮出血與育齡期異常子宮出血存在較大不同：絕經(jīng)過渡期子宮內(nèi)膜病變的風險增高、血栓形成風險增大、接近絕經(jīng)期、多無生育要求[4]。而絕經(jīng)后出血，尤其伴有子宮內(nèi)膜增厚的絕經(jīng)后出血更應引起重視，絕經(jīng)后女性子宮內(nèi)膜癌的概率明顯增加。因這兩個時期的特殊屬性，患者重視度及配合度較差，用藥持續(xù)性差，大大降低了子宮內(nèi)膜增生的檢出率及隨訪率，增加反復出血、貧血，甚至病變持續(xù)及進展的概率。絕經(jīng)后患者檢出子宮內(nèi)膜增生后，部分患者選擇積極手術(shù)治療，但絕經(jīng)后女性合并癥多，手術(shù)風險增加、手術(shù)創(chuàng)傷大、恢復慢。本研究絕經(jīng)過渡期EH患者存在子宮異常出血癥狀的比率高達93.5%。絕經(jīng)過渡期全子宮切除率10.4%，絕經(jīng)后期全子宮切除率37.1%。35例絕經(jīng)后期EH患者中拒絕孕激素治療，直接手術(shù)治療11例，直接手術(shù)切除率達31.4%,藥物保守治療的24例絕經(jīng)女性中僅2例因病變未完全逆轉(zhuǎn)行手術(shù)治療，治療無效手術(shù)切除率僅8.3%。符合目前此時期患者治療現(xiàn)狀，絕經(jīng)過渡期及絕經(jīng)后期患者異常出血概率高，患者重視度差，確診后規(guī)范化治療率低，此時期的特殊性導致臨床治療存在諸多疑惑和爭議。

3.1 絕經(jīng)過渡期及絕經(jīng)后EH孕激素保守治療的效果 子宮內(nèi)膜增生不伴非典型增生主要的保守治療方法有口服孕激素、避孕藥，宮腔內(nèi)放置LNG-IUS，注射促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)等[5]，臨床多采用口服孕激素及宮腔內(nèi)放置LNG-IUS治療[6]。文獻研究顯示，對于子宮內(nèi)膜單純性增生，口服避孕藥聯(lián)合孕激素和放置LNG-IUS兩種方式治療均有效，且療效無顯著差異，僅在不良反應及患者依從性上存在區(qū)別[7]。炔諾酮治療伴有月經(jīng)過多的EH效果更佳，逆轉(zhuǎn)內(nèi)膜增生的同時有效控制月經(jīng)量[8]。本研究顯示，絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后期EH患者口服孕激素有效率89.4%，放置LNG-IUS有效率100%，總有效率90.4%，同文獻報道一致。2017年中國子宮內(nèi)膜增生診療共識亦指出，孕激素藥物治療可作為EH首選治療方式，大多數(shù)患者經(jīng)規(guī)范孕激素治療可逆轉(zhuǎn)至正常[6]。文獻顯示，圍絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜單純性增生的癌變概率低,多可自發(fā)緩解,對孕激素藥物治療反應良好,臨床上多采用口服孕激素進行保守治療[9]，進一步支持本研究結(jié)論。孕激素治療針對絕經(jīng)過渡期及絕經(jīng)后期EH患者的有效率高，尤其處于絕經(jīng)后期患者，選擇性全子宮切除率高，而本研究進一步論證孕激素治療亦可作為此時期EH首選治療方式。

結(jié)合本數(shù)據(jù)治療結(jié)局發(fā)現(xiàn)，宮內(nèi)放置LNG-IUS治療效果良好，逆轉(zhuǎn)率高，可減輕反復持續(xù)陰道出血癥狀，從而降低疾病進展風險。我國LNG-IUS臨床應用的專家共識提出，圍絕經(jīng)期患者放置LNG-IUS，可長期管理及控制異常子宮出血癥狀，減少復發(fā)的同時降低子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生風險；并減少對脂代謝、肝功能及心腦血管病的影響[10]。文獻指出，LNG-IUS治療圍絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜增生有效率高，能使內(nèi)膜增生受到明顯抑制，緩解不規(guī)則月經(jīng)增多、糾正貧血，使增生內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)，有效減少此時期的陰道反復出血[11]，被國外推薦為治療無不典型增生的子宮內(nèi)膜增生的首選方案[12]。這與本研究結(jié)果基本一致。但本研究中臨床應用曼月樂樣本量較少，可能與此時期患者對放置宮內(nèi)節(jié)育器的理解及依從性較差相關(guān)。然而結(jié)合絕經(jīng)過渡期EH患者的臨床特征，異常子宮出血率高，易發(fā)生反復異常出血，且多無生育要求，患者持續(xù)口服孕激素依從性差，可考慮LING-IUS作為絕經(jīng)過渡期患者臨床治療選擇。

3.2 影響孕激素治療逆轉(zhuǎn)結(jié)局的高危因素 本數(shù)據(jù)logistic多因素分析顯示,反復異常子宮出血及子宮內(nèi)膜復雜性增生是影響內(nèi)膜轉(zhuǎn)歸的獨立高危因素，未完全逆轉(zhuǎn)患者中9例(60%)系復雜性增生，7例(46.7%)存在反復異常出血(≥3次)。存在這兩種風險因素的患者，對孕激素治療反應不良。有文獻顯示，子宮內(nèi)膜復雜性增生對孕激素治療的反應程度明顯低于單純性增生，影響內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)結(jié)局[13]，與本數(shù)據(jù)結(jié)局一致。盡管2014年WHO已取消子宮內(nèi)膜復雜性增生的病理診斷，然而隨著子宮內(nèi)膜增生程度的加重，復雜性增生并存不典型增生的比率也隨之升高[14-15]，對于復雜增生的治療處理仍需持相對的積極態(tài)度，并加強針對孕激素反應的評估和監(jiān)測，以達到減低EH持續(xù)并進展的風險。結(jié)合本數(shù)據(jù)患者轉(zhuǎn)歸，反復持續(xù)的異常出血是子宮內(nèi)膜增生的另一獨立高危因素，存在反復異常出血的EH患者，病變進展率高，指南指出EH伴持續(xù)的異常子宮出血可考慮直接行全子宮切除[6]。Matsuo等[16]研究報道，年齡>40歲，合并肥胖、糖尿病等是子宮內(nèi)膜增生進展為子宮內(nèi)膜癌的高危因素，隨著高危因素個數(shù)的增加，進展為內(nèi)膜癌的風險顯著增加;存在2個高危因素的患者進展為子宮內(nèi)膜癌的風險為17.6%;存在3個高危因素，進展為子宮內(nèi)膜癌的風險為35.8%。Rotenberg等[17]研究報道,絕經(jīng)后EH患者BMI>35kg/m2、超聲子宮內(nèi)膜增厚和糖尿病仍是內(nèi)膜癌癥進展的重要危險因素。本數(shù)據(jù)顯示的影響內(nèi)膜轉(zhuǎn)歸的高危因素與上述報道不一致，考慮與絕經(jīng)過渡期長期無排卵、無孕激素保護，且異常子宮出血率高、內(nèi)膜增厚比率高以及未完全逆轉(zhuǎn)患者數(shù)據(jù)量少存在相關(guān)性。綜合分析此時期女性特點：年齡>40歲、合并高血壓、糖尿病比率升高，如患者同時合并反復異常出血或復雜性增生，則進展為內(nèi)膜癌的風險顯著增加，更需引起臨床警惕和重視，加強管理，積極治療。

綜上所述，絕經(jīng)過渡期及絕經(jīng)期對孕激素保守治療反應性總體良好，孕激素保守治療可作為此時期EH的首選治療；LNG-IUS是治療絕經(jīng)過渡期子宮內(nèi)膜增生的有效方法；應高度重視反復持續(xù)的異常子宮出血及病理診斷復雜性增生的患者，加強監(jiān)測。但本研究系回顧性研究且為單中心，病理分型及用藥方案受年代及用藥習慣影響，針對絕經(jīng)過渡期及絕經(jīng)期這個特殊的時期，無論是患者個人行為還是醫(yī)院過度積極治療，均導致絕經(jīng)過渡期及絕經(jīng)期婦女子宮切除率高，缺乏大樣本,長周期追訪的數(shù)據(jù)。老年患者依從性差，從而增加預后風險，需加強此期患者治療的規(guī)范化管理，加強監(jiān)測，重視內(nèi)膜隨診，以利于臨床指導。