劉曼曼，馮珍鳳，高俊鳳，胡春平，嚴 軍*

(1.上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 內(nèi)分泌科，上海 201899；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203)

橋本甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis，HT)是一類常見的好發(fā)于女性的自身免疫性疾病，該病的病因與環(huán)境、遺傳等因素相關(guān)。臨床表現(xiàn)以甲狀腺過氧化物酶抗體(Thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab)、甲狀腺球蛋白抗體(Thyroglobulin antibody，TG-Ab)陽性為主要臨床特征，且伴甲狀腺不同程度的腫大，質(zhì)地較硬[1]。近年來，隨著人們飲食、生活規(guī)律等改變，橋本甲狀腺炎發(fā)病率逐漸上升。本病起病隱匿，病情發(fā)展緩慢，經(jīng)歷數(shù)年后可由于甲狀腺濾泡細胞的破壞，大部分患者最終可發(fā)展為甲狀腺功能減退，或者對全身系統(tǒng)產(chǎn)生影響[2]，甚至有研究顯示由于干擾免疫監(jiān)視，誘發(fā)免疫勞逸，本病與惡性甲狀腺腫瘤有一定的聯(lián)系[3-4]。西醫(yī)目前尚無針對本病病因的治療方法，一旦出現(xiàn)甲減和亞臨床甲減則終身服用甲狀腺素。中醫(yī)藥因其整體調(diào)節(jié)、副作用小、療效持久的優(yōu)勢，是治療本病及預(yù)防其復(fù)發(fā)的有效方法[3]。上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科嚴軍教授在學(xué)習(xí)前人理論基礎(chǔ)上，通過臨床實踐，總結(jié)出臨床經(jīng)驗方蓮蕷消癭湯及中藥外用透藥方，本研究中采用蓮蕷消癭湯內(nèi)服聯(lián)合中藥透藥治療肝郁脾虛型甲狀腺功能正常橋本甲狀腺炎患者，療效顯著，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2017年1月-2019年7月在上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌門診就診的甲狀腺功能正常橋本甲狀腺炎患者132例。經(jīng)IBM SPSS 21.0統(tǒng)計分析軟件分析，采用隨機、對照、平行的實驗設(shè)計方法，將納入實驗的132例患者隨機分成湯藥組(服用蓮蕷消癭湯)44例、透藥組44例、湯藥聯(lián)合透藥組44例，由于患者依從性原因造成失訪12例(湯藥組4例、透藥組4例、聯(lián)合組4例)，失訪率9.1%，共完成120例。三組基線資料年齡、性別、病程均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2 診斷標準

符合橋本甲狀腺炎的診斷標準[4]，①凡是彌漫性甲狀腺腫大，質(zhì)地較韌，特別是伴峽部椎體葉腫大，不論甲狀腺功能有否改變，均應(yīng)懷疑HT；②血清TPO-Ab和TG-Ab檢測呈陽性；③甲狀腺細針穿刺和細胞學(xué)檢查(FNAC)顯示：橋本甲狀腺炎。甲狀腺功能指標正常范圍內(nèi)，符合①和②或單獨具備③都可確認診斷成立。

表1 治療前三組性別、年齡、病程的比較

1.3 中醫(yī)證型標準

根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]中癭病診斷標準制定肝郁脾虛型診斷標準。主癥：頸前不適或腫大，觸痛，煩躁易怒，疲勞乏力；次癥：口干，口渴，健忘，納呆腹脹，便秘或排便無力或便溏不爽，月經(jīng)紊亂；舌脈：舌淡紅，苔薄白，舌體胖大或邊有齒痕，脈弦或細弱。臨床診斷的確立以舌象脈象結(jié)合主癥加上次癥的2項或2項以上即可。

1.4 納入標準

①符合上述西醫(yī)、中醫(yī)診斷標準；②年齡18～50歲；③近1月未接受過中藥制劑等治療。

1.5 排除標準

①年齡小于18歲或大于50歲，妊娠或哺乳期婦女，對蓮蕷消癭湯過敏者；②合并甲狀腺機能亢進或甲狀腺機能減退者；③嚴重的心、肝、腎、腦和造血系統(tǒng)及代謝性疾病，或伴有其他免疫性疾病者，或合并精神病或抑郁癥的患者；④依從性差、中途退出及資料不全者。

1.6 治療方法

1.6.1 湯藥組 中藥方：蓮蕷消癭湯(柴胡6 g、香附10 g、郁金15 g、白芍15 g、炒白術(shù)12 g、白茯苓15 g、半夏10 g、浙貝10 g、穿山龍30 g、蛇舌草30 g、重樓10 g、半枝蓮15 g、生甘草6 g)。中藥服法：由上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院藥劑科制備，煎取成汁，每包150 mL，每次1包，每天2次口服。療程12周。

1.6.2 中藥透藥組 操作流程：先清潔消毒頸前皮膚。將中藥電極片貼在兩側(cè)腫大甲狀腺部位，連接中藥定向透藥治療儀(YZB/蘇0438-2012，南京鼎世醫(yī)療器械有限公司)，打開電源開關(guān)，選擇模式：導(dǎo)入，選擇處方：藥物導(dǎo)入治療，設(shè)定操作時間20 min，再根據(jù)患者對電流強度的耐受性調(diào)節(jié)流量(流量范圍控制在16～32 mA之間)，操作過程中隨時詢問患者感覺和觀察局部皮膚情況。每次治療20 min，每周2次。說明：每對電極片由蒲公英15 g、山慈菇6 g、黃藥子10 g、當歸12 g提取濃縮制成水凝導(dǎo)電膠。統(tǒng)一由上海嘉發(fā)醫(yī)療器械有限責(zé)任公司生產(chǎn)，并保證質(zhì)量。療程12周。

1.6.3 聯(lián)合組 中藥口服同“1.6.1”，聯(lián)合中藥透藥治療同“1.6.2”。療程12周。

1.7 觀察指標

1.7.1 一般項目 姓名、性別、年齡、病程、伴隨疾病、一般體格檢查(體溫、血壓、心率、呼吸)等。

1.7.2 甲狀腺功能及相關(guān)因子 化學(xué)發(fā)光免疫法檢測FT3、FT4、TSH、TPO-Ab、TG-Ab。

1.7.3 甲狀腺大小測定 彩超測甲狀腺兩葉(左葉、右葉)左右徑、前后徑以及峽部厚度(mm)。

1.7.4 臨床癥狀及證候療效判定 臨床癥狀采用中醫(yī)癥狀積分法：治療前后各評價1次。癥狀積分標準：①臨床癥狀：疲勞乏力，情志異常(煩躁易怒或胸悶不舒或憂郁寡歡或喜嘆息)，咽部或頸前不適、頸部觸痛感，健忘，怕冷，皮膚干燥，月經(jīng)紊亂。采用中醫(yī)癥狀積分法，無、輕、中、重分別記0分、1分、2分、3分。參照2002年鄭筱萸主編的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]，采用中醫(yī)證候積分法計算。根據(jù)尼莫地平法計算療效指數(shù)，進行療效判定。療效指數(shù)(n)=(治療前積分-治療后12周積分)/治療前積分×100%。說明：A.臨床控制：療效指數(shù)(n)≥90%；B.顯效：70%≤療效指數(shù)(n)<90%；C.有效：30%≤療效指數(shù)(n)<70%；D.無效：療效指數(shù)(n)<30%。總有效率(%)=(臨床控制+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計方法

應(yīng)用統(tǒng)計分析軟件SPSS21.0分析。計量資料采用(均數(shù)±標準差)表示，符合正態(tài)分布和方差齊性者采用單因素方差分析檢驗，組間兩兩比較采用LSD檢驗，不符合者則采用非參數(shù)秩和檢驗。計數(shù)資料采用卡方檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 甲狀腺功能及TPO-Ab、TG-Ab檢測結(jié)果

聯(lián)合組、湯藥組、透藥組與治療前相比，F(xiàn)T3、FT4、TSH差異無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，TPO-Ab、TG-Ab差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后各組組間比較：FT3、FT4、TSH差異無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；TPO-Ab、TG-Ab聯(lián)合組優(yōu)于湯藥組、透藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；TPO-Ab、TG-Ab湯藥組優(yōu)于透藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 三組甲狀腺功能及抗體比較

2.2 甲狀腺大小檢測結(jié)果

聯(lián)合組、湯藥組、透藥組三組與治療前相比，甲狀腺左葉(左右徑、前后徑)、右葉(左右徑、前后徑)、峽部差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后各組組間比較：聯(lián)合組優(yōu)于湯藥組、透藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；透藥組優(yōu)于湯藥組，比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，見表3。

表3 三組甲狀腺大小比較

2.3 臨床癥狀中醫(yī)證候積分療效比較

各組治療前后中醫(yī)證候總積分比較具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后各組總積分相比，聯(lián)合組、湯藥組優(yōu)于透藥組，比較具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，聯(lián)合組與湯藥組比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。各組中醫(yī)臨床癥狀積分整體比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，聯(lián)合組總有效率為92.50%，明顯高于湯藥組87.50%，透藥組57.50%，見表5。

表4 三組治療前后中醫(yī)臨床癥狀積分比較

表5 三組臨床總療效比較 (n)

2.4 兩組治療前后IL-2、IL-4比較

治療后三組患者IL-2水平顯著低于治療前(P<0.05)，聯(lián)合組、湯藥組下降程度優(yōu)于透藥組(P<0.05)。治療后三組IL-4水平顯著高于治療前(P<0.05)，聯(lián)合組、湯藥組上升程度優(yōu)于透藥組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組治療前后IL-2、IL-4比較

3 討論

橋本甲狀腺炎(HT)是以大量淋巴細胞、漿細胞浸潤，甲狀腺自身特異性抗體增高，以及甲狀腺濾泡上皮破壞為特征的自身免疫性甲狀腺疾病。從20世紀50年代末開始，HT已成為臨床上最常見的自身免疫性疾病，患病率近似8/1 000，男、女患病比例為1∶8，以中青年女性居多[2]。HT的發(fā)病機制為甲狀腺內(nèi)T細胞浸潤，Th細胞作用增強，使B淋巴細胞分化產(chǎn)生大量抗甲狀腺抗體，導(dǎo)致甲狀腺組織呈彌漫性淋巴細胞浸潤。其中，Th細胞的活化以及Th1/Th2細胞免疫失衡為發(fā)病的最主要原因。Th1細胞介導(dǎo)細胞免疫，其主要釋放IL-2、IFN-γ等炎癥因子加速HT的進程；Th2細胞介導(dǎo)體液免疫，其主要釋放IL-4、IL-10等因子可以發(fā)揮抗炎作用，使病情得以緩解[6]。從國內(nèi)外研究文獻可以看出，Th1/Th2平衡趨向Th1是本病的病因及發(fā)展因素之一。HT的典型特征是存在高滴度的自身抗體TG-Ab和TPO-Ab，兩抗體水平越高，對甲狀腺細胞的破壞越大。故對于HT的治療應(yīng)調(diào)整Th1/Th2細胞偏移，調(diào)節(jié)免疫，降低甲狀腺自身抗體滴度，阻止病情進展。對于初期HT患者，甲狀腺功能正常，目前尚無針對病因的治療方法，一般要求患者限碘飲食，隨訪觀察，待患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退予L-T4終身替代治療，給患者造成沉重的生理心理負擔(dān)。糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑雖可減弱自身免疫反應(yīng)，但因此類藥物停藥后病情反復(fù)且有血糖升高、骨質(zhì)疏松等明顯的副作用，目前臨床應(yīng)用并不多。研究發(fā)現(xiàn)，補硒治療可降低HT患者血清 TPO-Ab陽性率，改善HT患者的自身免疫狀態(tài)及甲狀腺功能[7]，目前臨床上常使用硒酵母片口服改善HT患者自身抗體，但療效并不滿意。而中醫(yī)藥治療HT有明顯的優(yōu)勢，可降低患者甲狀腺自身抗體TPO-Ab、TG-Ab水平，阻止或延緩甲狀腺自身抗體對甲狀腺組織的破壞，調(diào)節(jié)免疫紊亂[3]。

近年來，中醫(yī)在治療橋本甲狀腺炎方面顯示獨特的優(yōu)越性，中醫(yī)關(guān)于甲狀腺疾病的記載主要歸于“癭病”。《圣濟總錄·癭瘤門》論曰：“石癭，泥癭，勞癭，憂癭，氣癭，是為五癭，石與泥則因山水飲食而得之，憂勞氣則本于七情，情之所至，氣則隨之，或上而不下，或結(jié)而不散是也”“山居多癭頸，處險而癭也”，指出癭病的病因主要是情志內(nèi)傷、飲食水土失宜及體質(zhì)因素。本病的病機初期以氣滯、痰凝為主，日久則氣、痰、血相互搏結(jié)，雍結(jié)于頸前。目前認為癭病以實證居多，久病則由實致虛，出現(xiàn)痰氣郁結(jié)化火，肝火亢盛證；火熱內(nèi)盛，耗傷陰津，陰虛火旺證；痰氣郁結(jié)，深入血分，痰結(jié)血瘀證?，F(xiàn)代生活節(jié)奏快，工作壓力大，在臨床中常見的甲狀腺功能正常HT患者以肝郁氣滯為核心，在此基礎(chǔ)上因個人體質(zhì)不同，發(fā)展為不同的證型。蓮蕷消癭湯為上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科嚴軍主任應(yīng)用多年的經(jīng)驗方，全方藥物由柴胡、香附、郁金、白芍、炒白術(shù)、白茯苓、浙貝母、穿山龍、半夏、蛇舌草、重樓、半枝蓮、生甘草組成。柴胡、香附、郁金同用，疏肝解郁行氣之效顯著；制半夏有辛散消痞、化痰散結(jié)之功，與浙貝母共用，軟堅散結(jié)；因脾惡濕，“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”，炒白術(shù)甘而除濕，補氣健脾，為脾家要藥，白茯苓既能滲泄燥脾，又可入肺經(jīng)，清肅肺氣，使脾肺和平，兩藥共用，以達化已生之痰，絕未生之痰之效；因肝郁日久化火，且有研究表明，HT與甲狀腺惡性腫瘤相關(guān)[3-4]，重樓、半枝蓮、蛇舌草，重在清熱解毒散結(jié)，又可預(yù)防惡性甲狀腺腫瘤的發(fā)生。全方共奏疏肝解郁、健脾化痰、解毒散結(jié)之效。

中藥透藥是通過中醫(yī)定向透藥治療儀經(jīng)皮給藥、靶向給藥(電療和藥療)于一體的治療方法，貼片中藥物(上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科經(jīng)驗方由蒲公英、山慈菇、黃藥子、當歸組成)有效成分最大程度滲透到相應(yīng)皮下部位，在局部可以保持較高的濃度，同時可以很好避開肝臟和胃腸道的首過效應(yīng)，減輕黃藥子等藥物的毒副作用和降低個體差異變化產(chǎn)生的影響[8-9]。蒲公英、黃藥子、山慈菇性寒歸肝經(jīng)，清熱解毒、散結(jié)消癭，而當歸性溫活血止痛，并緩和黃藥子毒性。由于甲狀腺部位表淺，通過中藥透藥治療具有較大優(yōu)勢，本研究中，透藥組可明顯減輕甲狀腺腫大，凸顯其優(yōu)勢作用。

本研究結(jié)果表明，蓮蕷消癭湯能有效降低HT患者TPO-Ab、TG-Ab抗體及改善患者臨床癥狀，調(diào)節(jié)Th1/Th2細胞表達因子，糾正Th1/Th2細胞免疫失衡，調(diào)整自身免疫，中藥透藥可顯著減小甲狀腺腫大，聯(lián)合應(yīng)用在改善患者臨床癥狀、降低TPO-Ab、TG-Ab抗體、調(diào)節(jié)Th1/Th2細胞表達因子、減小甲狀腺腫大方面效果更佳。綜上，蓮蕷消癭湯藥聯(lián)合中藥透藥是治療橋本甲狀腺炎及甲狀腺腫大的有效手段，但具體機制尚需進一步研究，同時由于隨訪時間短及樣本量偏小，蓮蕷消癭湯聯(lián)合中藥透藥的遠期療效需進一步隨訪觀察。