劉本洪， 于 佳， 趙景全， 高松鳳， 王玉新， 徐永運(yùn)

·病例報告·

原發(fā)性侵襲性肺曲霉病2例

劉本洪， 于 佳， 趙景全， 高松鳳， 王玉新， 徐永運(yùn)

原發(fā)性； 肺疾??； 曲霉病

曲霉是條件致病真菌，多在免疫功能缺陷的人群致病。發(fā)生于無任何基礎(chǔ)疾病、免疫功能正常宿主的侵襲性肺曲霉病稱為原發(fā)性侵襲性肺曲霉病[1]，臨床罕見，且病死率高，極易誤診?，F(xiàn)報道我院收治原發(fā)性侵襲性肺曲霉病2例，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，以提高對原發(fā)性侵襲性肺曲霉病的診斷意識。

1　臨床資料

病例1，患者男，61歲，因“發(fā)熱、咳嗽、咯痰1周，胸痛1 d”入院?；颊邽槲鬯幚韽S工人，平素體健?；颊?周前受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39 ℃，伴咳嗽、咯痰、胸痛。胸部CT示：雙肺多發(fā)斑片狀高密度影，右肺下葉見厚壁空洞（圖1A）。體格檢查：體溫37 ℃，心率80 次/ min，心律齊，心臟各瓣膜區(qū)無雜音。血壓146/72 mmHg。呼吸 20次/min，雙肺呼吸音粗， 未聞及干濕啰音。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞 15.77×109/L， 中性粒細(xì)胞 12.44 ×109/L，淋巴細(xì)胞 1.52 ×109/L ，血小板350×109/L；超敏C反應(yīng)蛋白 140 mg/L；降鈣素原＜0.1 μg/L；結(jié)核抗體陰性。診斷為肺部感染，予左氧氟沙星0.4 g，每日1次靜脈滴注癥狀無緩解，體溫最高達(dá)39 ℃。支氣管鏡檢查示支氣管黏膜炎癥，反復(fù)痰細(xì)菌培養(yǎng)、痰找抗酸桿菌、痰找真菌檢查均陰性，血培養(yǎng)陰性。1周后復(fù)查胸部CT示雙肺多發(fā)片狀實(shí)變影伴磨玻璃密度增高影，范圍較前擴(kuò)大（圖1B），改用美羅培南1.0 g，每8小時1次靜脈滴注。半乳甘露聚糖檢測（GM試驗(yàn)）為1.073 μg/L（參考范圍：0～0.8 μg/L），1，3-β-D- 葡聚糖檢測（G試驗(yàn)）陰性?？紤]原發(fā)性侵襲性肺曲霉病可能性大，予伏立康唑第1天負(fù)荷量 400 mg，每12小時1次，靜脈滴注，第2天起維持量200 mg，每12小時1次，靜脈滴注，合并美羅培南抗細(xì)菌治療。2 d后患者體溫正常，10 d后復(fù)查胸部CT示雙肺高密度實(shí)變影較前吸收，2周后患者癥狀緩解，復(fù)查超敏C反應(yīng)蛋白、血常規(guī)正常，好轉(zhuǎn)出院。出院后口服伏立康唑，200 mg，每12小時1次，隨訪期間無發(fā)熱，無咳嗽、咯痰等癥狀，復(fù)查胸部CT示雙肺高密度影逐漸吸收（圖1C，圖1D），3個月后停藥。

病例2，患者男，41歲，因“咳嗽、咯痰、發(fā)熱1周”入院?；颊?周前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，咯黃痰，痰液黏稠，伴發(fā)熱，最高體溫38.8 ℃，無咯血，無胸痛，院外靜脈滴注左氧氟沙星治療2 d無效?；颊邽殂~廠廢棄銅處理工人，平素體健。體格檢查：體溫36.6 ℃，脈搏82次/min，血壓132/82 mmHg，雙肺呼吸音粗，左肺可聞及固定性濕啰音。胸部CT示雙肺炎癥，左肺支氣管擴(kuò)張（圖2A）；實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞 31.33×109/ L， 中性粒細(xì)胞 27.00×109/L，淋巴細(xì)胞 1.97 ×109/L，血小板 234×109/L；超敏C反應(yīng)蛋白 194.9 mg/L；降鈣素原 4.28 μg/L；結(jié)核抗體陰性。 診斷為支氣管擴(kuò)張并感染，予左氧氟沙星0.4 g/d靜脈滴注、哌拉西林-他唑巴坦 4.5 g，每日2次靜脈滴注10 d，患者體溫降至37.5 ℃左右，但仍有咳嗽、咯大量黃痰，復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞 20.42×109/L， 中性粒細(xì)胞 17.17 ×109/L，淋巴細(xì)胞 2.32 ×109/L，血小板 266×109/L；超敏C反應(yīng)蛋白 61.6 mg/L。胸部CT示雙肺炎癥較前明顯進(jìn)展（圖2B），考慮抗感染效果差，改用美羅培南1.0 g，每8小時1次靜脈滴注聯(lián)合萬古霉素1 g，每12小時1次靜脈滴注治療，1周后患者咳嗽、咯痰加重，體溫升至38 ℃左右。入院后連續(xù)2次痰培養(yǎng)曲霉陽性，G試驗(yàn)277.2 ng/L（陽性＞100 ng/ L），GM試驗(yàn)為1.08 μg/ L?？紤]患者原發(fā)性侵襲性肺曲霉病可能，加用伏立康唑第1天負(fù)荷量400 mg，每12小時1次，第2天起予維持量200 mg，每12小時1次，同時合并美羅培南抗細(xì)菌治療。抗真菌治療7 d后患者癥狀緩解，復(fù)查超敏C反應(yīng)蛋白、血常規(guī)正常，胸部CT示雙肺高密度實(shí)變影較前略吸收（圖2C），好轉(zhuǎn)出院。出院后繼續(xù)口服伏立康唑，200 mg，每12小時1次，隨訪期間無發(fā)熱，無咳嗽、咯痰等癥狀，復(fù)查胸部CT示雙肺高密度影逐漸吸收（圖2D），3個月后停藥。

圖1　胸部CT：雙肺實(shí)變影Figure 1 Chest CT images showing consolidations in both lungs

圖2　雙肺多發(fā)斑片影Figure 2 Chest CT images showing multiple patchy opacities in both lungs

2　討論

曲霉廣泛存在于自然界， 侵襲性肺曲霉病主要由煙曲霉引起，占85 %以上，其次為黃曲霉、黑曲霉，多在免疫功能缺陷或慢性病抵抗力低下時致病[2-3]。原發(fā)性侵襲性肺曲霉病主要發(fā)生于免疫功能正常的宿主，病情進(jìn)展迅速，未經(jīng)治療者病死率高達(dá)90 %以上[4-5]?；颊叨嘤忻咕h(huán)境暴露史，當(dāng)人體長期處于存在大量曲霉孢子的環(huán)境，吸入的曲霉孢子量超過機(jī)體的防御能力時，便會導(dǎo)致肺部感染，并可能播散導(dǎo)致全身播散性感染。2例患者均為接觸曲霉孢子的工人，我們認(rèn)為其主要致病因素為吸入職業(yè)環(huán)境中大量曲霉孢子。曲霉具有很強(qiáng)的嗜血管性，侵襲性肺曲霉病的主要病理特點(diǎn)表現(xiàn)為曲霉菌絲侵犯血管導(dǎo)致的血栓、壞死及出血性梗死等改變。CLANCY等[6]報道的12例原發(fā)性侵襲性肺曲霉病患者均死亡，其中有10例患者出現(xiàn)雙側(cè)肺浸潤，3例發(fā)生肺部空洞，2例出現(xiàn)淋巴結(jié)侵犯情況，經(jīng)病理分析，4例患者是播散型曲霉病，3例患者出現(xiàn)肺栓塞及壞死改變。

原發(fā)性侵襲性肺曲霉病的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，因真菌種類、病情輕重、病理類型的不同各異，VAIDEESWAR等[7]的研究表明發(fā)熱、氣短、咳黏液膿性痰、胸痛及咯血是最常見癥狀， 亦有40 %患者缺乏呼吸道癥狀或僅為發(fā)熱，另有部分患者因僅表現(xiàn)為喘息、呼吸困難而被誤診為支氣管哮喘。本文2例患者均以發(fā)熱、咳嗽、咯痰為主要表現(xiàn)，1例伴有胸痛，臨床表現(xiàn)與細(xì)菌性或病毒性肺炎難以區(qū)別。

侵襲性肺曲霉病患者胸部CT表現(xiàn)多變，以伴有暈輪征及空洞的結(jié)節(jié)影和以胸膜為基底的楔形實(shí)變影為最常見的征象，在疾病的不同階段，CT征象有所不同。暈輪征常在發(fā)病后5～7 d出現(xiàn)，對侵襲性肺曲霉病的早期診斷極其重要，新月征多在病后2～3周出現(xiàn)，為晚期征象。研究指出[8]，結(jié)節(jié)、實(shí)變及磨玻璃影3種病灶在不同免疫狀態(tài)的侵襲性肺曲霉病患者發(fā)生率無明顯差異，但免疫抑制者更容易出現(xiàn)多發(fā)病灶，可理解為免疫抑制的患者病變更易發(fā)生肺內(nèi)播散。本組2例患者入院時均處于疾病早期，胸部CT以雙肺多發(fā)實(shí)變影、空洞為主要表現(xiàn)，1周后復(fù)查胸部CT病灶明顯進(jìn)展，提示病情進(jìn)展迅速，因此，對疑診侵襲性肺曲霉病的患者，胸部影像學(xué)的動態(tài)變化極其重要。

侵襲性肺曲霉病確診有賴于組織或除血液外的無菌體液分離或培養(yǎng)出非腐生曲霉，因此，當(dāng)胸部CT有典型表現(xiàn)時，盡早行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢對于疾病的診斷具有重要意義。此外，氣管鏡檢查可直觀地觀察病變的鏡下改變，并在病變部位抽吸分泌物或灌洗液培養(yǎng)，對診斷同樣具有很大幫助。研究表明[9]， 在診斷侵襲性肺曲霉病時，呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)的靈敏度僅為30 %，但對于多次痰培養(yǎng)曲霉陽性的肺炎患者，特別是抗感染治療無效時，一旦下呼吸道分泌物連續(xù)培養(yǎng)曲霉陽性，無論宿主免疫狀態(tài)如何，都應(yīng)考慮侵襲性肺曲霉病的可能。而且，對于反復(fù)痰培養(yǎng)陰性的患者，也同樣不能排除侵襲性肺曲霉病的可能。體液GM試驗(yàn)對診斷侵襲性肺曲霉病靈敏度達(dá)80.7 %，特異度達(dá)89.2 %，而G試驗(yàn)對系統(tǒng)性真菌病的診斷有重要的篩查意義。不足之處在于2種方法均可受到藥物、食物、交叉感染等因素的影響而出現(xiàn)假陽性結(jié)果。

侵襲性肺曲霉病患者初始治療首選靜脈或口服伏立康唑，病情嚴(yán)重者首選靜脈方式。如初始治療失敗或?qū)λ幬锊荒褪?，可選擇卡泊芬凈、米卡芬凈、兩性霉素B脂質(zhì)體、泊沙康唑進(jìn)行補(bǔ)救治療。初始治療不推薦常規(guī)采用聯(lián)合治療，而在標(biāo)準(zhǔn)治療不能耐受、多重耐藥菌感染或廣泛感染時可考慮聯(lián)合治療。

綜上所述，原發(fā)性侵襲性肺曲霉病發(fā)病快、病死率高，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度重視。對于廣譜抗生素治療無效或合并哮喘的肺炎患者，特別是有霉菌環(huán)境暴露史者，在積極抗感染及規(guī)范平喘治療無效時，均應(yīng)想到合并曲霉感染的可能，做到及時診治，降低病死率。

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Primary invasive pulmonary aspergillosis: a report of 2 cases

LIU Benhong, YU Jia, ZHAO Jingquan, GAO Songfeng, WANG Yuxin, XU Yongyun. （Department of Respiratory Medicine, Dongying General Hospital, Dongying Shandong 257000, China）

R519.8

D

1009-7708(2016)06-0797-03

10.16718/j.1009-7708.2016.06.023

山東省東營市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，山東東營 257000。

劉本洪（1980—），男，醫(yī)學(xué)碩士，主治醫(yī)師，主要從事呼吸內(nèi)科臨床工作。

于佳，E-mail：29way@163.com。

2015-09-28

2016-03-03