趙 瓊，趙程程，唐 丹，鄧小云，張畢奎，顏 苗#

(1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 長(zhǎng)沙 410011； 2.湖南師范大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，湖南 長(zhǎng)沙 410013)

伏立康唑?yàn)榈?代三唑類廣譜抗真菌藥，為氟康唑衍生物，具有抗菌譜廣、體內(nèi)外抗菌活性高和吸收迅速且完全等特點(diǎn)[1]。伏立康唑通過抑制細(xì)胞色素P450系統(tǒng)介導(dǎo)的14α-甾醇去甲基化，從而抑制真菌細(xì)胞膜麥角甾醇的生物合成，損傷真菌細(xì)胞膜并改變其通透性，影響細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)的攝取及致其流失，而使真菌死亡[2-3]。伏立康唑口服和靜脈給藥均有良好的抗菌活性，作為治療深部真菌感染的重要藥物，美國(guó)感染疾病協(xié)會(huì)(IDSA)2016年的指南推薦將伏立康唑作為侵襲性曲霉菌、氟康唑耐藥念珠菌、其他治療藥物無效或者其他侵襲性不常見病菌感染的一線治療藥物[4-5]?，F(xiàn)對(duì)中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)近年來伏立康唑的使用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，旨在為臨床用藥提供參考，促進(jìn)合理用藥。

1 資料與方法

1.1 資料來源

所有數(shù)據(jù)來源于我院信息科和電子病例系統(tǒng)，采集時(shí)間段為2012—2016年，項(xiàng)目包括伏立康唑的使用時(shí)間、科室、使用例次、出院例次、使用率、使用量(g)及使用頻率等。我院共有5種伏立康唑制劑，口服劑型包括伏立康唑片(200 mg)、伏立康唑膠囊(50 mg)和伏立康唑片(50 mg)3種，靜脈給藥劑型包括注射用伏立康唑(200 mg)、注射用伏立康唑(凍干)(50 mg)2種。由于伏立康唑在門急診的使用總例次數(shù)(808例次)相對(duì)少，故僅篩選住院患者(4 436例次)信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.2 方法

采用Excel軟件對(duì)各項(xiàng)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。統(tǒng)計(jì)2種劑型伏立康唑的使用科室、各科室使用率、用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)及使用量等，并對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果進(jìn)行排序及分析。采用世界衛(wèi)生組織推薦的限定日劑量(defined daily dose，DDD)分析方法。DDD指為達(dá)到治療目的用于成人的平均日劑量，結(jié)合藥品說明書和我院臨床使用習(xí)慣，確定伏立康唑的DDD為0.4 g。DDDs=某藥的總用量(g或mg)/該藥的DDD，DDDs越大，說明臨床對(duì)該藥的選擇傾向性越大，該藥的使用頻率高；反之，則使用頻率低。

2 結(jié)果

2.1 伏立康唑總體使用情況

2012—2016年，我院2種劑型伏立康唑的使用率和DDDs增長(zhǎng)趨勢(shì)明顯，增長(zhǎng)幅度大。5年來，口服伏立康唑的年均DDDs約為4 606.75，靜脈用伏立康唑的年均DDDs約為2 577.53；口服劑型的使用率逐年升高，DDDs逐年增長(zhǎng)，2016年其DDDs最高，達(dá)9 591.25；靜脈給藥劑型的使用率及DDDs呈升高趨勢(shì)，2015年其DDDs最高，為4 585.50，2016年稍有降低(4 062.63)，說明近年來我院伏立康唑的臨床使用率呈升高趨勢(shì)，見表1—2。

2.2 各科室伏立康唑使用情況

2012—2016年我院住院患者口服伏立康唑、注射用伏立康唑DDDs排序居前10位的科室見表3—4。2012—2016年，我院住院患者伏立康唑DDDs排序靠前的科室有泌尿外科、血液內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、急診科和ICU?？频?。其中，泌尿外科、血液內(nèi)科的伏立康唑使用率、DDDs逐年增長(zhǎng)且一直遠(yuǎn)超其他科室，2015—2016年其DDDs增長(zhǎng)尤為顯著。急診科、呼吸內(nèi)科、ICU?？萍袄夏瓴W(xué)科的伏立康唑DDDs總體處于相對(duì)較高水平且呈升高趨勢(shì)。泌尿外科、血液內(nèi)科、老年病學(xué)科及呼吸內(nèi)科的口服劑型使用量大且逐年增長(zhǎng)，使用率升高；呼吸內(nèi)科、血液內(nèi)科及泌尿外科的靜脈給藥劑型的DDDs和使用率高且每年增長(zhǎng)；老年病學(xué)科、ICU?？频撵o脈給藥劑型的DDDs每年保持相對(duì)較高水平。從2 015開始，兒科中2種劑型伏立康唑的DDDs明顯增加，可見兒科對(duì)伏立康唑的使用傾向增大。相關(guān)臨床研究結(jié)果也顯示，伏立康唑?qū)γ庖呤軗p兒童侵襲性真菌感染安全有效[6]?？傊?，伏立康唑作為一種廣譜抗菌藥物，在許多科室都有較好的臨床應(yīng)用。

表1 2012—2016年我院住院患者口服伏立康唑的使用情況Tab 1 Application of oral dosage form of voriconazole in inpatients from our hospital during 2012-2016

表2 2012—2016年我院住院患者注射用伏立康唑的使用情況Tab 2 Application of intravenous drip dosage form of voriconazole in inpatients from our hospital during 2012-2016

2.2.1 泌尿外科、血液內(nèi)科伏立康唑使用情況：5年來，泌尿外科口服伏立康唑年均DDDs、使用率分別為1 753.50、2.72%，年均使用量占比達(dá)38.06%；注射用伏立康唑年均DDDs、使用率分別為278.55、1.81%，年均使用量占比為10.81%。血液內(nèi)科口服伏立康唑年均DDDs、使用率分別為1 398.70、5.81%，年均使用量占比達(dá)30.36%；注射用伏立康唑年均DDDs、使用率分別為493.70、2.22%，年均使用量占比例為19.15%。泌尿外科和血液內(nèi)科是我院伏立康唑使用量最多且使用傾向性最大的2個(gè)科室。對(duì)上述2個(gè)科室每年2種劑型伏立康唑的使用率和DDDs進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，每年泌尿外科口服劑型的DDDs、使用率明顯高于靜脈給藥劑型，可見泌尿外科更傾向于選擇口服劑型；每年血液內(nèi)科2種劑型的使用較為均衡，但口服劑型的使用仍稍高于注射劑型。泌尿外科伏立康唑總使用量保持在高水平狀態(tài)，血液內(nèi)科伏立康唑的臨床應(yīng)用有增長(zhǎng)趨勢(shì)。

表3 2012—2016年我院住院患者口服伏立康唑DDDs排序居前10位的科室Tab 3 Top 10 departments with oral dosage form of voriconazole in inpatients ranked by DDDs in our hospital during 2012-2016

注：“—”表示當(dāng)年排序未進(jìn)入前10位

Note：“—”means that the order did not make the top 10 in that year

表4 2012—2016年我院住院患者注射用伏立康唑DDDs排序居前10位的科室Tab 4 Top 10 departments with intravenous drip dosage form of voriconazole in inpatients ranked by DDDs in our hospital during 2012-2016

注：“—”表示當(dāng)年排序未進(jìn)入前10位

Note：“—”means that the order did not make the top 10 in that year

2.2.2 其他科室伏立康唑使用情況：5年來，ICU?？?、急診科伏立康唑的DDDs即使用量較小，但使用率高，甚至高于泌尿外科和血液內(nèi)科。ICU?？?、急診科口服伏立康唑年均使用率分別為2.97%、1.82%，注射用伏立康唑年均使用率分別為11.57%、4.95%，可見上述2個(gè)科室較傾向于選擇注射給藥劑型。呼吸內(nèi)科、風(fēng)濕免疫科2種劑型的DDDs較高且較均衡，老年病學(xué)科口服劑型的DDDs較高且明顯高于注射劑型。

3 討論

3.1 伏立康唑的DDDs和使用率不斷增長(zhǎng)

由表1—2可知，伏立康唑2種劑型的DDDs明顯增長(zhǎng)，僅2016年靜脈給藥的DDDs較2015年稍有降低；2種劑型的使用率也呈升高趨勢(shì)，提示伏立康唑的臨床應(yīng)用有不斷增長(zhǎng)的趨勢(shì)，臨床上對(duì)伏立康唑的選擇傾向增大。近年來，由于廣譜抗菌藥物的大量使用，真菌感染率逐年升高，值得注意。

3.2 伏立康唑的使用范圍呈擴(kuò)大趨勢(shì)

由表3—4可知，伏立康唑除用于泌尿外科(主要為泌尿外科器官移植病區(qū))和血液內(nèi)科外，還用于呼吸內(nèi)科、急診科、ICU?？萍袄夏瓴W(xué)科等科室，說明伏立康唑治療侵襲性真菌感染的臨床應(yīng)用廣泛。研究結(jié)果顯示，伏立康唑具有良好的抗真菌活性，對(duì)曲霉菌屬(煙曲霉菌占90%)、念珠菌屬、足放線病菌屬、鐮刀菌屬及假絲酵母菌屬感染均有較好療效，治療嚴(yán)重肺部真菌感染和血液病合并侵襲性真菌感染的臨床療效準(zhǔn)確且不良反應(yīng)少，安全性高[7-8]；其在惡性腫瘤、惡性血液病和器官移植中發(fā)揮了重要作用。而對(duì)伏立康唑抗真菌療效不佳的感染性疾病，采用聯(lián)合用藥方式可使抗真菌治療情況明顯改善，如伏立康唑聯(lián)合康艾注射液治療肺癌合并肺部真菌感染的效果明顯，伏立康唑聯(lián)合卡泊芬凈或伊曲康唑治療惡性血液病繼發(fā)性侵襲性真菌感染療效顯著[9-11]。伏立康唑不僅抗菌活性強(qiáng)，還具有間接免疫調(diào)節(jié)作用，可用于化療或器官移植等免疫功能低下患者真菌感染的預(yù)防[12]。

3.3 不同科室對(duì)伏立康唑劑型的選擇存在差異

泌尿外科、老年病學(xué)科傾向于選擇口服劑型，急診科、ICU?？苾A向于選擇靜脈給藥劑型，血液內(nèi)科、呼吸內(nèi)科及風(fēng)濕免疫科則對(duì)2種劑型的選擇較均衡，說明各科室伏立康唑的給藥方式存在差異。中度至重度腎損害者(血肌酐>2.5 mg/dl)應(yīng)用伏立康唑靜脈給藥劑型時(shí)，可發(fā)生賦形劑硫代丁基醚-β-環(huán)糊精鈉的蓄積；而口服劑型吸收良好，絕對(duì)生物利用度可高達(dá)96%[13]，適用于腸胃道功能正?；颊撸貏e是腎衰竭不宜采用靜脈給藥的患者，臨床上可通過劑型轉(zhuǎn)換實(shí)現(xiàn)序貫治療[14]。應(yīng)用伏立康唑進(jìn)行抗真菌治療時(shí)，應(yīng)結(jié)合本科室患者特點(diǎn)，選擇合適的給藥方式。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，伏立康唑存在顯著個(gè)體差異，這種差異來自患者病理狀況、藥物相互作用及基因多態(tài)性等多種因素的影響[15-19]。探究個(gè)體差異影響因素、實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥對(duì)提高伏立康唑的安全性和有效性具有重要意義，值得進(jìn)一步研究。

3.4 伏立康唑應(yīng)用人群廣泛

兒科、老年病學(xué)科伏立康唑的DDDs高，說明伏立康唑可用于不同年齡段人群的真菌感染。老年人使用伏立康唑的安全性與年輕人相仿，可使用成人劑量，無需調(diào)整給藥劑量；兒童使用伏立康唑時(shí)往往更高劑量給藥，值得進(jìn)一步研究。

總之，伏立康唑作為新型廣譜抗真菌藥，抗菌優(yōu)勢(shì)明顯，在我院的使用率和DDDs不斷增長(zhǎng)，使用科室和臨床應(yīng)用逐漸擴(kuò)大，但個(gè)體化差異明顯。國(guó)內(nèi)外對(duì)伏立康唑個(gè)體差異的研究日益增多，我院也正加深對(duì)伏立康唑的研究。伏立康唑治療侵襲性真菌感染臨床意義顯著，是值得推廣應(yīng)用和不斷深入研究的抗真菌藥物。