孫麗娜 ， 周慶濤， 沈 寧， 賀 蓓

·論著·

替加環(huán)素治療耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎的療效分析

孫麗娜 ， 周慶濤， 沈 寧， 賀 蓓

目的 研究替加環(huán)素治療耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎的療效及影響因素。方法 回顧性收集2012年8月－2014年9月于北京大學(xué)第三醫(yī)院住院并接受替加環(huán)素治療的耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎患者臨床資料，分析治療效果及影響因素。結(jié)果 研究共納入26例患者，臨床治愈13例，無(wú)效13例。治愈患者92.3 %（12/13）為聯(lián)合治療，包括舒巴坦制劑、碳青霉烯類及甲氧芐啶-磺胺甲唑。應(yīng)用替加環(huán)素前住院天數(shù)大于20 d的患者比例，臨床治愈組（4例，30.8 %）低于臨床無(wú)效組（10例，76.9 %），P=0.047。Logistic回歸分析表明，急性生理與慢性健康（APACHEⅡ）評(píng)分＞20分、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞10×109/L是治療無(wú)效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR值分別為18.014，11.392，均P＜0.05）。結(jié)論 替加環(huán)素對(duì)于耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎具有治療價(jià)值，病情嚴(yán)重程度對(duì)其療效具有顯著影響。

替加環(huán)素； 肺炎； 鮑曼不動(dòng)桿菌

耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB）是醫(yī)院獲得性感染的主要病原體之一。由于耐藥率逐漸增加，CRAB肺炎治療難度日益增大，即使多藥聯(lián)合治療，效果仍有限。替加環(huán)素作為一種新型廣譜抗菌藥物，對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌有一定的抗菌效果，但目前缺乏足夠的臨床經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)結(jié)果指導(dǎo)用藥。本文通過(guò)調(diào)查2012年8月－2014年9月北京大學(xué)第三醫(yī)院應(yīng)用替加環(huán)素治療CRAB肺炎患者，分析替加環(huán)素的療效及影響因素。

1　材料與方法

1.1一般資料

收集2012年8月－2014年9月于我院住院并接受替加環(huán)素治療的CRAB肺炎患者為研究對(duì)象，共26例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)美國(guó)ATS/ IDSA 2005年制定的成人醫(yī)院獲得性肺炎、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎和衛(wèi)生保健相關(guān)性肺炎診療指南[1]和2012年“中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)”[2]；②肺泡灌洗液、合格痰液或氣管內(nèi)抽吸物等標(biāo)本連續(xù)2次及以上細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果均為鮑曼不動(dòng)桿菌。收集患者年齡、性別、體質(zhì)量、身高等基本信息，住院日期、出院日期、入住ICU時(shí)間等住院信息，主要疾病診斷，應(yīng)用替加環(huán)素前24 h內(nèi)的急性生理與慢性健康（APACHEⅡ）評(píng)分，臨床肺部感染評(píng)分（CPIS），是否應(yīng)用激素及免疫抑制劑等，血常規(guī)、生化、血?dú)夥治龅葯z驗(yàn)結(jié)果，是否進(jìn)行各種有創(chuàng)操作（包括氣管插管、導(dǎo)尿管、中心靜脈置管等）、鮑曼不動(dòng)桿菌藥敏結(jié)果、抗菌藥物治療方案及臨床療效、微生物療效、住院期間預(yù)后等。

1.2藥敏試驗(yàn)及細(xì)菌鑒定

采用法國(guó)生物梅里埃公司VITEK2儀器以及紙片擴(kuò)散法對(duì)分離菌進(jìn)行鑒定和藥敏試驗(yàn)，質(zhì)控菌株為大腸埃希菌ATCC 25922，結(jié)果判定參照2012年美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（CLSI）標(biāo)準(zhǔn)，其中頭孢哌酮-舒巴坦采用頭孢哌酮標(biāo)準(zhǔn)，替加環(huán)素使用美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）標(biāo)準(zhǔn)。

1.3替加環(huán)素用法

替加環(huán)素50 mg靜脈滴注每12小時(shí)1次，首劑加倍。聯(lián)合治療為替加環(huán)素聯(lián)合針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌治療的其他類抗菌藥物，不包括針對(duì)合并革蘭陽(yáng)性球菌感染應(yīng)用的萬(wàn)古霉素、利奈唑胺和替考拉寧。

1.4臨床療效和細(xì)菌學(xué)療效評(píng)價(jià)

參照《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[3]臨床療效和細(xì)菌學(xué)療效標(biāo)準(zhǔn)。臨床療效分為臨床治愈與臨床無(wú)效。細(xì)菌學(xué)療效分為清除、假定清除、未清除及假定未清除。

1.5研究方法

回顧性研究。比較臨床治愈組與無(wú)效組之間各臨床指標(biāo)的差異，并進(jìn)行Logistic回歸分析，統(tǒng)計(jì)替加環(huán)素治療CRAB的影響因素。

1.6統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料，以（x±s）表示，兩兩比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料，以M（QR）表示，兩兩比較采用Mann-Whitney非參數(shù)檢驗(yàn)；率的比較采用χ2檢驗(yàn)。通過(guò)Logistic回歸分析明確替加環(huán)素療效的獨(dú)立影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1基本臨床資料

共26例患者：男性占76.9 %（20/26）；平均年齡（77.0±13.9）歲；92.3 %（24/26）為呼吸科ICU（RICU）患者；住院天數(shù)9～242 d，平均（66.3±44.5）d；APACHEⅡ評(píng)分中位數(shù)19（10）分。經(jīng)替加環(huán)素治療后臨床治愈13例，無(wú)效13例。臨床無(wú)效組死亡11例（84.6 %）。

2.2鮑曼不動(dòng)桿菌標(biāo)本來(lái)源及藥敏結(jié)果

2.2.1標(biāo)本來(lái)源 共分離鮑曼不動(dòng)桿菌26株。21份（80.8 %）來(lái)源于氣管內(nèi)抽吸物或肺泡灌洗液，5份（19.2 %）來(lái)源于合格痰液標(biāo)本。

2.2.2鮑曼不動(dòng)桿菌藥敏結(jié)果 鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)多黏菌素B敏感率最高（92.3 %），其次為替加環(huán)素（78.9 %，共19株鮑曼不動(dòng)桿菌作替加環(huán)素藥敏試驗(yàn)）。對(duì)臨床常用的頭孢哌酮-舒巴坦、米諾環(huán)素的敏感率較低，均為11.5 %，但中介的比率仍相對(duì)較高，分別占42.3 %、30.8 %。對(duì)亞胺培南100 %耐藥，見(jiàn)表1。

2.3臨床療效的單因素分析結(jié)果

應(yīng)用替加環(huán)素前住院天數(shù)大于20 d的患者，臨床治愈組（4/13，30.8 %）顯著低于臨床無(wú)效組（10/13，76.9 %），P=0.047；WBC＞10×109/L的患者，臨床治愈組（4/13，30.8 %）顯著低于臨床無(wú)效組（10/13例，76.9 %），χ2=5.571，P=0.047；APACHEⅡ評(píng)分＞20分的患者，臨床治愈組（2/13，15.4 %）顯著低于臨床無(wú)效組（9/13，69.2 %），χ2=7.721，P=0.015。年齡、性別、合并癥、體溫、血壓、分泌物情況、CPIS評(píng)分、血清肝酐（Cr）、白蛋白（ALB）、氧合指數(shù)、應(yīng)用替加環(huán)素前應(yīng)用抗菌藥物大于7 d的患者比例以及替加環(huán)素聯(lián)合用藥情況兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表1　26株鮑曼不動(dòng)桿菌藥敏結(jié)果Table 1 Susceptibility of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii isolates to antimicrobial agents （n=26）[n(%)]

表2　臨床治愈組和無(wú)效組的基本資料Table 2 Clinical characteristics of the 26 patients in clinical success and failure groups

2.4臨床療效的多因素分析

對(duì)前述變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果表明WBC＞10×109/L和APACHEⅡ評(píng)分＞20分是替加環(huán)素治療失敗的獨(dú)立影響因素，見(jiàn)表3。

2.5治療情況分析

2.5.1治療方案 圖1顯示13例臨床治愈患者中，替加環(huán)素聯(lián)合舒巴坦制劑（頭孢哌酮-舒巴坦或哌拉西林-舒巴坦）、碳青霉烯類（亞胺培南-西司他丁或美羅培南）及甲氧芐啶-磺胺甲唑的比例。其中替加環(huán)素聯(lián)合舒巴坦制劑3例，聯(lián)合碳青霉烯類（亞胺培南-西司他丁或美羅培南）2例，聯(lián)合碳青霉烯類（亞胺培南-西司他丁或美羅培南）及含舒巴坦制劑4例，聯(lián)合舒巴坦制劑、甲氧芐啶-磺胺甲唑1例，聯(lián)合含舒巴坦制劑、碳青霉烯類（亞胺培南-西司他丁或美羅培南）、甲氧芐啶-磺胺甲唑2例。1例患者單用替加環(huán)素治療。13例臨床治療無(wú)效患者中，除替加環(huán)素外，還應(yīng)用含舒巴坦制劑及碳青霉烯類（亞胺培南-西司他丁或美羅培南）。其中，10例為含舒巴坦制劑聯(lián)合替加環(huán)素，3例為碳青霉烯類藥物（亞胺培南-西司他丁或美羅培南）和含舒巴坦制劑聯(lián)合替加環(huán)素。兩組治療方案上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.249。

表2?。ɡm(xù)）Table 2（continued）

表3　26例替加環(huán)素治療療效的Logistic回歸分析Table 3 Multivariate analysis of the predictors for tigecycline treatment in 26 patients

圖1　13例臨床治愈患者替加環(huán)素聯(lián)合其他抗菌藥物

2.5.2療程 臨床治愈組替加環(huán)素療程為（15.8± 5.5）d，9例患者應(yīng)用替加環(huán)素療程≥2周。體溫恢復(fù)正常，所用天數(shù)中位數(shù)為3.5 d。臨床無(wú)效組替加環(huán)素療程為（7.9±3.2）d，1例患者應(yīng)用替加環(huán)素療程≥2周。臨床治愈組療程顯著長(zhǎng)于臨床無(wú)效組，t =-3.605，P＜0.001。

2.5.3細(xì)菌學(xué)療效 臨床治愈組病原菌清除3例，假定清除3例，未清除7例。臨床無(wú)效組病原菌未清除6例，假定未清除7例。

3　討論

由于嚴(yán)峻的耐藥問(wèn)題[4]，CRAB醫(yī)院獲得性肺炎日益成為抗感染治療難題。本研究顯示替加環(huán)素治療CRAB成功率為50 %，復(fù)習(xí)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于重癥感染患者（非特定感染病原體），替加環(huán)素臨床治愈率比本研究高，為60 %～79.6 %[5-6]。對(duì)于患有多重耐藥或廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎的患者而言，治愈率50 %～60 %[7-8]，與本研究結(jié)果接近。從上述數(shù)據(jù)看，替加環(huán)素治療效果與數(shù)據(jù)調(diào)查年代有關(guān)，調(diào)查開始時(shí)間最早的研究，其替加環(huán)素臨床治愈率最高，本研究調(diào)查時(shí)間結(jié)束晚，臨床治愈率低，考慮可能與鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥程度日益嚴(yán)重有關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，其他影響替加環(huán)素臨床療效的因素有：應(yīng)用替加環(huán)素前住院天數(shù)大于20 d的患者臨床治愈率明顯較低（30.8 % 對(duì)76.9 %），考慮原因與隨著住院時(shí)間的延長(zhǎng)，耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的暴露時(shí)間長(zhǎng)、替加環(huán)素應(yīng)用前抗菌藥物應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)有關(guān)，F(xiàn)ALAGAS等[9]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用替加環(huán)素前應(yīng)用抗菌藥物是死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。本研究多因素Logistic分析結(jié)果顯示，WBC＞10× 109/L，APACHEⅡ評(píng)分＞20分是替加環(huán)素治療CRAB醫(yī)院獲得性肺炎失敗的獨(dú)立預(yù)示因子。在感染性疾病中，WBC的升高與細(xì)菌感染相關(guān)?？紤]對(duì)于鮑曼不動(dòng)桿菌醫(yī)院獲得性肺炎而言，WBC升高的患者感染程度重，導(dǎo)致治療困難，影響替加環(huán)素的療效。APACHEⅡ評(píng)分是目前公認(rèn)的危重患者臨床預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)。既往多項(xiàng)臨床研究均提示，病情危重程度影響替加環(huán)素的療效和患者預(yù)后[5,7,9]。因此，對(duì)于CRAB醫(yī)院獲得性肺炎患者盡早使用替加環(huán)素治療可以改善預(yù)后，在病程延長(zhǎng)、病情加重后再使用則治療效果差。

對(duì)于耐藥菌感染，臨床常選擇聯(lián)合治療。藥敏結(jié)果顯示，CRAB對(duì)多黏菌素敏感率極高，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示替加環(huán)素聯(lián)合多黏菌素治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎，組織內(nèi)細(xì)菌數(shù)下降程度明顯高于單用替加環(huán)素[10]。雖然多黏菌素聯(lián)合替加環(huán)素在臨床上可能對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌有較好的治療效果，但其腎臟和神經(jīng)毒性限制其應(yīng)用。本研究顯示，頭孢哌酮-舒巴坦敏感率雖然較低，但中介的比率仍相對(duì)較高，占42.3 %，含舒巴坦制劑常被選擇為聯(lián)合用藥。本研究中，替加環(huán)素治療成功的13例患者中，92.3 %為依據(jù)藥敏或經(jīng)驗(yàn)性選擇替加環(huán)素聯(lián)合其他抗感染藥物治療。30.8 %應(yīng)用碳青霉烯類（亞胺培南-西司他丁或美羅培南）及含舒巴坦制劑聯(lián)合替加環(huán)素三聯(lián)抗感染，15.4 %應(yīng)用含舒巴坦制劑、碳青霉烯類（亞胺培南-西司他丁或美羅培南）、甲氧芐啶-磺胺甲唑聯(lián)合替加環(huán)素四聯(lián)抗感染。對(duì)于治療困難的多重耐藥菌感染，聯(lián)合治療應(yīng)能提高抗感染的成功率。

關(guān)于替加環(huán)素的應(yīng)用。2012年國(guó)際嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克診治指南[11]和2013年我國(guó)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷、預(yù)防和治療指南[12]均推薦抗感染療程7～10 d，但對(duì)于起始治療反應(yīng)慢、多重耐藥菌感染者應(yīng)延長(zhǎng)療程至10～14 d，甚至更長(zhǎng)。我國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎的療程未給出明確建議，有學(xué)者推薦療程不少于2周[2]。本研究臨床治愈組患者替加環(huán)素療程為（15.8±5.5） d，69.2 %（9/13）臨床治愈患者應(yīng)用替加環(huán)素療程至少2周。故考慮替加環(huán)素治療CRAB醫(yī)院獲得性肺炎的療程應(yīng)在2周左右，根據(jù)患者個(gè)體對(duì)治療反應(yīng)的快慢情況適當(dāng)調(diào)整。本研究替加環(huán)素治療劑量全部采用標(biāo)準(zhǔn)替加環(huán)素治療劑量（50 mg每12小時(shí)1次，首劑加倍）。一項(xiàng)63例替加環(huán)素治療耐藥革蘭陰性桿菌（以耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌及鮑曼不動(dòng)桿菌為主）所致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的回顧性研究顯示，高劑量替加環(huán)素治療是臨床治愈的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[13]。研究表明在25 mg每12小時(shí)1次至100mg每12小時(shí)1次給藥范圍內(nèi)，替加環(huán)素具有線性藥動(dòng)學(xué)的特點(diǎn)，隨著劑量的增加濃度時(shí)間曲線下面積亦隨之增加[14]，對(duì)于治療困難的CRAB而言，在不增加不良反應(yīng)的同時(shí)，增加劑量可能會(huì)提高療效。本研究未涉及替加環(huán)素的不良反應(yīng)，復(fù)習(xí)文獻(xiàn)顯示隨著劑量的增加，并沒(méi)有引起不良反應(yīng)顯著增加[8-9,15]。

總之，替加環(huán)素對(duì)于CARB醫(yī)院獲得性肺炎具有治療價(jià)值，臨床治愈率為50.0 %，且安全性好，但需與其他抗菌藥物聯(lián)合使用。另外，病情嚴(yán)重程度對(duì)其療效具有顯著影響作用，APACHEⅡ評(píng)分＞20分、血白細(xì)胞＞10×109/L是治療無(wú)效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

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Efficacy of tigecycline in pneumonia caused by carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii

SUN Lina, ZHOU Qingtao, SHEN Ning, HE Bei. （Department of Respiratory Medicine, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China）

Objective To investigate the efficacy of tigecycline in pneumonia caused by carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii and the infl uencing factors. Methods A retrospective study was carried out in Peking University Third Hospital. The hospitalized patients with pneumonia caused by carbapenem-resistant A. baumannii were consecutively recruited between August 2012 and September 2014. All patients9/L (OR=11.392, P＜0.05) were the independent predictors for clinical failure of tigecycline treatment. Conclusions Tigecycline has therapeutic value for pneumonia caused by carbapenem-resistant A. baumannii. The effi cacy of tigecycline treatment is signifi cantly infl uenced by the severity of disease.

tigecycline treatment. The treatment response was rated as success or failure. Results Twenty-six patients were included. Clinical success was observed in 13 patients while clinical failure was found in the other 13 patients. In the clinical success group, tigecycline was combined with other antibacterial agents containing sulbactam, carbapenem and trimethoprim-sulfamethoxazole in 92.3 % of the patients. Fewer patients stayed in hospital more than 20 days before tigecycline treatment in the clinical success group than in the clinical failure group (76.9 %, 10/13 and 30.8 %, 4/13, P=0.047). Multivariate logistic regression analysis indicated that APACHE II score ＞20 (OR=18.014, P＜0.05) and white blood cell ＞10×10

tigecycline; pneumonia; Acinetobacter baumannii

R563.1；R378

A

1009-7708(2016)06-0716-06

10.16718/j.1009-7708.2016.06.006

首都醫(yī)學(xué)發(fā)展科研基金（2009-2025）。

北京大學(xué)第三醫(yī)院呼吸科，北京 100191。

孫麗娜（1982—），女，博士，主治醫(yī)師，主要從事慢性阻塞性肺疾病與肺部感染研究。

周慶濤，E-mail: qtzhou75@163.com。

2015-09-28

2016-05-10