馬　帥,陶　鈞,董　斌,陸　軍

(1.安徽理工大學醫(yī)學院研究生院,2.淮南市第一人民醫(yī)院骨科,安徽 淮南　232007)

·綜述·

非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的治療及研究進展The therapy and research progress of nontraumatic osteonecrosis

馬帥1,陶鈞2,董斌2,陸軍1

(1.安徽理工大學醫(yī)學院研究生院,2.淮南市第一人民醫(yī)院骨科,安徽 淮南232007)

摘要：非創(chuàng)傷性股骨頭壞死(NONFH)是骨科領域極具挑戰(zhàn)的問題。多種因素可誘發(fā)NONFH的發(fā)生，其中激素和飲酒所致占全部發(fā)病誘因的2/3。近年來，遺傳易感性也被認為是增加發(fā)病風險的因素之一。NONFH發(fā)病機制尚未闡明，近10年許多新的研究成果被提出，NONFH的發(fā)病機理隨之清晰起來。目前認為進展到股骨頭骨壞死階段的NONFH常常與祖細胞向脂肪分化途徑的相互作用、血管生成減少、成骨基因表達、骨髓干細胞增殖抑制、基因異常或其他誘因促使的高凝狀態(tài)等因素相關。

關鍵詞：非創(chuàng)傷性股骨頭壞死;細胞因子；治療

文章編號：1673-2995(2015)02-0136-03

中圖分類號：R782.13

文獻標識碼：識碼： A

作者簡介：馬帥(1983-)，男(漢族)，初級,碩士在讀.

收稿日期：( 2014-09-06)

非創(chuàng)傷性股骨頭壞死(non-traumatic osteonecrosis of femoral head，NONFH)為骨科常見病，基本病理改變?yōu)楣晒穷^血管破壞，血供減少，繼而發(fā)生壞死、骨塌陷及結構功能受損。NONFH還涉及多種細胞因子的調節(jié)，如轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factors-1,IGF-1)、結締組織生長因子(connective tissue growth factor,CTGF)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、核心結合因子α1(core binding factor alpha 1,Cbfα1)等。

1NONFH的研究現(xiàn)狀

NONFH是骨科常見病，以供應股骨頭的血流受阻、骨壞死為主要病理改變，關節(jié)軟骨破壞、骨壞死、關節(jié)功能喪失是共同結局，致殘率高。未正規(guī)治療患者80%在1～3年內發(fā)生嚴重骨結構缺失。常見誘因[1-6]包括長期使用類固醇激素、嗜酒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血紅蛋白病(鐮狀細胞性貧血)、累-卡-佩氏病、長期暴露于輻射環(huán)境、使用細胞毒性藥物等，其他罕見的誘因[7]包括高雪氏病、減壓癥、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染，高脂血癥、胰腺炎和痛風，還有大量病例為特發(fā)性非創(chuàng)傷性股骨頭壞死。血管機械性血流中斷、血栓性血管內阻塞、血管外壓迫是廣泛認可的發(fā)病機制。近年來個體遺傳易感性和環(huán)境之間的關系也已經被證實與許多NONFH患者血液高凝狀態(tài)、血紅蛋白異常、類固醇激素、血管生成、氧化應激等[6]有關。臨床治療主要是采取截骨術、帶血管的骨移植術和全髖關節(jié)置換術，隨著免疫學、組織工程學及轉化醫(yī)學多學科的發(fā)展，類固醇激素和酒精所誘導發(fā)病機理已得到深入了解，前沿的治療理念也聚焦在他汀類藥物和低分子肝素的應用上(表1)。

表 1　NONFH發(fā)病機理及其臨床意義的研究進展

2股骨頭壞死的病理生理

NONFH發(fā)病機制多樣，但局部血供減少、骨缺血、骨壞死是其共同結局(圖1)[3,7]。血管阻塞所致NONFH與局部血栓、脂肪栓、氮氣栓子、異常紅細胞所形成有關[8]。骨髓腔內的瘀血可隨著脂肪和細胞成分壓迫動靜脈導致血流供應減少。血管炎、輻射、化學毒物導致的股骨頭血管損害，骨的側支循環(huán)雖然豐富，但血管分布不均勻使得一些區(qū)域十分脆弱，及易受損。不論何種因素誘導NONFH的啟動，一旦達到缺血閾值，骨形態(tài)學變化是相似的。

圖 1　NONFH形成的結構圖

血管損傷后24～72 h，組織學損傷并不明顯，然而骨髓檢查可見壞死的骨髓造血細胞、內皮細胞、脂肪細胞。隨時間推移，骨細胞逐漸萎縮和壞死，骨關節(jié)空洞軟骨凹陷，骨周圍組織因骨組織的無氧代謝及溶酶體釋放而被酸化，骨髓脂肪細胞釋放的游離脂肪酸與細胞外鈣結合形成脂肪酸鈣鹽，皂化后成為性狀穩(wěn)定的不溶性鈣皂。早期臨床患者行磁共振成像(MRI)檢測脂-髓水含量，可發(fā)現(xiàn)明顯含量異常。疾病發(fā)展到中期時，皂化脂肪及其他鈣化和壞死區(qū)可以通過X線檢測到。而細胞死亡是緊隨其后修復過程的開始的標志，局部組織的炎癥級聯(lián)反應，導致細胞壞死區(qū)域的纖維血管細胞的增長[2,4]。

3NONFH相關因子

3.1　TGF-β1的結構特點及其與NONFH的關系

TGF-β超家族包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三種亞型以及骨形成蛋白(bone morphogenetic proteins,BMPs)、生長分化因子(growth differentiation factors,GDFs)等成員，其中TGFβ-1在組織器官的創(chuàng)傷愈合，細胞發(fā)育、生長、分化、凋亡、黏附、遷移，細胞的免疫應答及多種纖維病變中具有重要的調節(jié)作用，同時還參與了骨和軟骨的形成、骨折的愈合及骨骼肌的修復，在骨、軟骨和血小板中也富含TGF-β1。不同環(huán)境或不同發(fā)育階段中機體的TGF-β1也呈現(xiàn)不同生物學效應，具雙向調節(jié)特性，即炎癥早期具有抗炎作用，后期過量或持續(xù)高表達則可引起肉芽組織異常增生和纖維化。

NONFH的修復過程，涉及復雜的細胞、細胞外基質及多種細胞因子的免疫調控作用。TGF-β1被認為是創(chuàng)傷愈合過程重要的調控因子，甚至參與了骨愈合的全部過程。血管鈣化過程中，TGF-β1可增強骨調節(jié)蛋白的表達，促進骨的生成，對NONFH患者股骨頭缺血壞死部位TGF-β1等因子檢測也顯示股骨頭壞死周圍TGF-β1表達高的部位，組織具有較好的修復活力，低表達TGF-β1區(qū)域，組織修復活力缺乏。

3.2　IGF-1的結構特點及其與NONFH的關系

IGF-1廣泛存在于哺乳動物體內，是含有70個氨基酸殘基的多肽，具有促進成骨細胞增殖、分化、抑制細胞凋亡、刺激骨膠原的轉錄和DNA合成的功能，還可以抑制膠原降解，增加骨基質沉積，促進骨磷的吸收。IGF-1可顯著促進正常大鼠骨前體細胞的增殖和分化，應用IGF-1可促進骨缺損區(qū)域的愈合。還可促進骨細胞及成骨前體細胞的增殖，增強破骨細胞的功能，同時具有誘導血管再生的作用。IGF-1在骨組織中含量豐富，具有促成骨細胞等多種細胞有絲分裂的作用，可調節(jié)骨細胞功能，促進成細胞增殖、分化等。

使用IGF-1刺激體外培養(yǎng)的人骨髓間充質干細胞(human bone mesenchymal stem cells,hBMSCs)，顯示其可促進hBMSCs向成骨細胞增殖和分化，而對已分化的骨細胞，也具促進膠原合成的作用。鈣和磷是骨骼形成中不可缺少的物質，鈣、磷等礦物質以晶體形式沉積在骨基質的過程稱為骨的鈣化。IGF-1受體基因敲除小鼠骨松質含量明顯降低，骨小梁數(shù)量和質量明顯下降，骨形成及骨鈣化能力顯著降低，由此，IGF-1在NONFH疾病中參與新生骨形成的調控及骨缺損的修復作用不言而喻。骨損傷患者，IGF-1主要表達在骨基質、成骨細胞和hBMSCs的胞漿中，可促進hBMSCs向骨細胞和骨基質細胞分化。截骨后骨局部IGF-1可持續(xù)上調，恢復期才逐漸下降，提示其在骨創(chuàng)傷后的修復過程中扮演了重要修復調控作用。

綜上所述，NONFH發(fā)病機制復雜。在對原發(fā)病的預防和治療同時，有效控制NONFH進程、挽救功能缺失是臨床亟待解決的問題，涉及的復雜免疫調控仍需深入探討。

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