許磊

【摘 要】伴隨著互聯(lián)網(wǎng)發(fā)展帶來的信息量的飛速增加，藥物設(shè)計(jì)已經(jīng)逐漸經(jīng)成為包含生物化學(xué)、分子生物學(xué)、藥物化學(xué)、基因組學(xué)及信息化學(xué)等多種學(xué)科的復(fù)雜體系。結(jié)合當(dāng)前大數(shù)據(jù)的時(shí)代背景，為了培養(yǎng)復(fù)合型藥物設(shè)計(jì)方面的人才，從教學(xué)內(nèi)容、教學(xué)模式和教學(xué)手段三個方面對藥物設(shè)計(jì)學(xué)課程進(jìn)行探索和實(shí)踐。

【關(guān)鍵詞】信息技術(shù) 藥物設(shè)計(jì) 復(fù)合型人才 教學(xué)研究

【中圖分類號】G642 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1674-4810（2015）33-0032-02

互聯(lián)網(wǎng)又稱為因特網(wǎng)（Internet），是通過公用語言交互通信的計(jì)算機(jī)連接而成的全球網(wǎng)絡(luò)，伴隨著廣播、電視、衛(wèi)星通信等技術(shù)手段構(gòu)成的現(xiàn)代通信和傳播技術(shù)的發(fā)展，使得信息從采集的數(shù)量、傳播的速度和規(guī)模方面都迅猛增加。正如全球知名咨詢公司麥肯錫指出的：“數(shù)據(jù)，已經(jīng)滲透到當(dāng)今每一個行業(yè)和業(yè)務(wù)職能領(lǐng)域，成為重要的生產(chǎn)因素。人們對于海量數(shù)據(jù)的挖掘和運(yùn)用，預(yù)示著新一波生產(chǎn)率增長和消費(fèi)者盈余浪潮的到來”，我們已經(jīng)進(jìn)入了“大數(shù)據(jù)”時(shí)代。此外，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，2000年6月26日，號稱“生命登月計(jì)劃”的人類基因組計(jì)劃取得了突破性進(jìn)展，美、英、日、法、德、中6個國家16個研究中心聯(lián)合繪制的人類基因組草圖畫好了，這注定是生命科學(xué)一個重要的里程碑，從此人類從基因組時(shí)代進(jìn)入后基因組時(shí)代。后基因組時(shí)代將采用一系列前沿技術(shù)，主要研究功能基因組，從而使生物工程技術(shù)在醫(yī)藥和農(nóng)業(yè)等相關(guān)領(lǐng)域廣泛運(yùn)用，造福全人類。2015年1月20日，美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文中提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃（Precision medicine）”，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃是以個體化醫(yī)療為基礎(chǔ)，伴隨著基因組測序計(jì)劃迅猛發(fā)展及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)交叉應(yīng)用而發(fā)展起來的新型醫(yī)學(xué)概念和醫(yī)療模式。在這種時(shí)代背景下，社會更加迫切需要熟練掌握生物醫(yī)藥、計(jì)算機(jī)技術(shù)和數(shù)據(jù)處理等方面的復(fù)合型人才。

藥物設(shè)計(jì)學(xué)是近年發(fā)展起來的與藥物化學(xué)緊密相關(guān)的新興學(xué)科，它將生命科學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)領(lǐng)域的最新技術(shù)融入到創(chuàng)新藥物的研制過程中，改變了傳統(tǒng)盲目的藥物研究歷史。這門交叉學(xué)科是以化學(xué)生物學(xué)為主線，內(nèi)容涵蓋了生命科學(xué)、化學(xué)、醫(yī)學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)的最新研究成果。在當(dāng)前時(shí)代背景下，重點(diǎn)從教學(xué)內(nèi)容、教學(xué)實(shí)踐和教學(xué)方法上對藥物設(shè)計(jì)課程進(jìn)行改革，力爭進(jìn)一步提升新藥研發(fā)的復(fù)合型人才的培養(yǎng)。

一 教學(xué)內(nèi)容的改革

經(jīng)典的藥物設(shè)計(jì)內(nèi)容是基于“一個基因、一種藥物、一種疾病”的傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)模式，它是以追求高活性和高選擇性配體為目標(biāo)，主要由先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化兩個部分組成。合理藥物設(shè)計(jì)取得重大突破的重要原因之一就是計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法的發(fā)展，因此在以前的講學(xué)過程中將計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)從先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)中單獨(dú)出來進(jìn)行了專門講述，獲得了較好的講課效果。

基于靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)，是采用分子生物學(xué)，尤其是基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)為藥物研究提供新的靶標(biāo)，雖然目前基因組及蛋白質(zhì)組的研究提供藥物靶標(biāo)的數(shù)目不多，但伴隨著基因組和蛋白質(zhì)組的發(fā)展，藥物靶標(biāo)的數(shù)目將會顯著增加，合理藥物靶標(biāo)的選取直接決定了藥物開發(fā)的成敗。基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)，包括基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)、基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)與活性構(gòu)效關(guān)系研究，它是合理藥物設(shè)計(jì)的主要內(nèi)容。藥物研發(fā)是一個多學(xué)科交叉、長周期、高投入的系統(tǒng)工程，伴隨著多種新方法的出現(xiàn)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的快速發(fā)展，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)已經(jīng)廣泛應(yīng)用到藥物研發(fā)的多個階段中，它可以有效縮短藥物開發(fā)的周期，提高藥物開發(fā)的效率。系統(tǒng)藥物設(shè)計(jì)，是通過整合藥物化學(xué)、生物信息學(xué)和計(jì)

算機(jī)科學(xué)等多種學(xué)科技術(shù)，利用實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)建立計(jì)算機(jī)模型，識別藥物分子在有機(jī)體中的復(fù)雜行為和作用網(wǎng)絡(luò)，力爭發(fā)現(xiàn)高效、低毒的藥物分子。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示候選藥物中有1/3到1/2因?yàn)樗幋鷦恿W(xué)特性或安全因素被淘汰，這是由生物系統(tǒng)和藥物體內(nèi)行為及作用模式的復(fù)雜性決定的，藥物在體內(nèi)行為包括吸收、分布、代謝、清除和毒性等，稱為ADMET性質(zhì)和藥物—靶標(biāo)相互作用譜，需要基于系統(tǒng)的方法論，建立藥物—靶標(biāo)相互作用預(yù)測網(wǎng)絡(luò)，推動系統(tǒng)藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展和應(yīng)用。

藥物研究已經(jīng)進(jìn)入了自主創(chuàng)新的時(shí)代，因此在藥物設(shè)計(jì)課程內(nèi)容的學(xué)習(xí)中，一方面要將新藥研究的創(chuàng)新思維、研究方法及成功案例貫穿于教學(xué)過程中，通過科研成果與教學(xué)內(nèi)容有機(jī)結(jié)合，著重培養(yǎng)從事藥物研發(fā)的復(fù)合型人才；另一方面將傳統(tǒng)藥物設(shè)計(jì)理論與當(dāng)代藥物研究最新進(jìn)展相結(jié)合，學(xué)生可以更好地掌握藥物設(shè)計(jì)的整體流程，深入理解藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、先到化合物優(yōu)化和改造策略，為以后從事醫(yī)藥相關(guān)領(lǐng)域的工作打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

二 教學(xué)模式的改革

藥物設(shè)計(jì)課程基于生物化學(xué)、藥物化學(xué)、化學(xué)信息學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和計(jì)算化學(xué)等學(xué)科的研究成果，針對與疾病相關(guān)的藥物靶點(diǎn)，參考其他類源性配體或天然產(chǎn)物底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，并充分考慮生物系統(tǒng)和藥物體內(nèi)行為及作用模式的復(fù)雜性，設(shè)計(jì)出合理的藥物分子。在教學(xué)過程中，為了加深對藥物設(shè)計(jì)學(xué)基本理論和基本知識的理解，在教學(xué)過程中引入國際制藥業(yè)巨頭最新的藥物設(shè)計(jì)案例并且制訂了計(jì)算機(jī)藥物設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)課程，力爭在培養(yǎng)學(xué)生操作技能的同時(shí)，提高在實(shí)際工作中獨(dú)立分析問題和解決問題的能力。傳統(tǒng)的藥物設(shè)計(jì)課程，是教師基于教材內(nèi)容在課堂上單純地進(jìn)行講述，這種教學(xué)模式是以教師為中心、以傳授知識為目的，形成了教師單向灌輸、學(xué)生被動接受的局面，忽略了對學(xué)生創(chuàng)新能力的培養(yǎng)，側(cè)重于對學(xué)生知識的記憶存儲，而沒有重視學(xué)生綜合素質(zhì)和創(chuàng)新能力的培養(yǎng)。此外，由于課本內(nèi)容多不具有時(shí)效性，使得學(xué)生感覺課本內(nèi)容不能很好地與當(dāng)今醫(yī)藥發(fā)展前沿相一致，從而降低了對所學(xué)知識的興趣，因此在講述教材的同時(shí)，通過對外文文獻(xiàn)的廣泛閱讀，追蹤當(dāng)今國際醫(yī)藥行業(yè)巨頭，如輝瑞、禮來、默克、拜耳等最新的藥物研發(fā)進(jìn)程，這樣一方面可以提高學(xué)生對所學(xué)知識的興趣，深入理解所學(xué)教材與現(xiàn)代醫(yī)藥發(fā)展的密切關(guān)系，另一方面可以了解當(dāng)今醫(yī)藥的最新進(jìn)展，為日后投入到醫(yī)藥相關(guān)行業(yè)打下基礎(chǔ)。此外，根據(jù)藥物設(shè)計(jì)課程的特點(diǎn)和存在的問題，從強(qiáng)化學(xué)生基本操作的角度出發(fā)，設(shè)計(jì)了計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)課程，這樣有助于加深學(xué)生對教材中所學(xué)知識的理解和掌握。傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)教學(xué)是以驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)為主，這樣可以提高學(xué)生的實(shí)驗(yàn)操作技能，但缺乏激勵學(xué)生創(chuàng)新的能力，因此在實(shí)驗(yàn)課中除了介紹基本的藥物設(shè)計(jì)操作，還通過開設(shè)綜合性、設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)，對有關(guān)實(shí)驗(yàn)課程內(nèi)容進(jìn)行優(yōu)化，將過去的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)改為創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)，鼓勵學(xué)生通過自主學(xué)習(xí)去解決實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中遇到的問題，強(qiáng)化科研成果反哺教學(xué)，努力將科學(xué)研究和人才培養(yǎng)進(jìn)行有機(jī)結(jié)合。

三 教學(xué)手段的改革

教學(xué)手段是師生相互傳遞教學(xué)信息的工具、媒體或設(shè)備。教學(xué)手段主要經(jīng)歷了口頭語言、文字和書籍、印刷教材、電子試聽設(shè)備和多媒體網(wǎng)絡(luò)技術(shù)等五個使用手段?，F(xiàn)代化的多媒體教學(xué)手段，可以將聲音、圖像、視頻和文字等媒體融為一體，更加形象、直觀地展示教學(xué)內(nèi)容。因此，在實(shí)際教學(xué)過程中，根據(jù)教學(xué)目的和要求，積極開展多媒體教學(xué)課件的制作，例如采用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)軟件，將蛋白與蛋白之間及蛋白與藥物分子之間三維空間結(jié)構(gòu)的動態(tài)變化制作成動畫，參考最新藥物研發(fā)的進(jìn)展；將FDA新批準(zhǔn)藥物實(shí)體的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)及其與靶標(biāo)蛋白的相互作用制作成三維圖像；將藥物在體內(nèi)的代謝途徑及藥物—靶標(biāo)之間作用網(wǎng)絡(luò)制作成圖像。通過這些圖像的介紹，可以引起學(xué)生學(xué)習(xí)的興趣，集中學(xué)生的注意力，更加生動、形象、直觀地向?qū)W生展示教學(xué)內(nèi)容，提高教學(xué)效率。除了單純地講授內(nèi)容，還引入討論法，根據(jù)教學(xué)要求向?qū)W生提出問題，通過這種方法激發(fā)學(xué)生的思維，調(diào)動學(xué)生的積極性，引導(dǎo)學(xué)生鞏固學(xué)到的知識。此外為了讓學(xué)生養(yǎng)成良好的自主學(xué)習(xí)的習(xí)慣，在教學(xué)過程中，一方面指導(dǎo)學(xué)生閱讀藥物設(shè)計(jì)、藥物化學(xué)相關(guān)的教科書、參考書，這樣有助于學(xué)生自己去領(lǐng)會、消化所學(xué)知識并且擴(kuò)大知識面；另一方面指定課本中一部分內(nèi)容，分給學(xué)生講述，這樣能夠督促學(xué)生自主學(xué)習(xí)，進(jìn)一步鞏固所學(xué)習(xí)的內(nèi)容。

在大數(shù)據(jù)的時(shí)代背景下，不同學(xué)科之間的交叉、融合越來越頻繁，學(xué)校教學(xué)質(zhì)量的高低和教學(xué)改革的成功與否，很大程度上取決于教師隊(duì)伍的素質(zhì)和積極性的發(fā)揮。藥物設(shè)計(jì)課程作為藥學(xué)教育的重要課程，從新藥設(shè)計(jì)的基本理論和基本方法入手，系統(tǒng)介紹近年來藥物發(fā)現(xiàn)的新技術(shù)和新領(lǐng)域，因此教師應(yīng)該積極改革陳舊的教學(xué)內(nèi)容、教學(xué)體系和教學(xué)方法，力爭培養(yǎng)符合新世紀(jì)要求的新藥研發(fā)復(fù)合型人才。

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〔責(zé)任編輯：林勁、李婷婷〕