劉晏 汪悅

【摘 要】 整理近5年的代謝組學(xué)文獻(xiàn)，從實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究2個(gè)方面，對(duì)代謝組學(xué)在中醫(yī)證候本質(zhì)研究領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 代謝組學(xué)；中醫(yī)證候；綜述

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.11.017

辨證論治是中醫(yī)藥理論體系的核心，是中醫(yī)認(rèn)識(shí)疾病和治療疾病的原則。中醫(yī)證候本質(zhì)的現(xiàn)代研究始終是中醫(yī)藥現(xiàn)代研究的重點(diǎn)與熱點(diǎn)。當(dāng)前，證候的研究方法主要是文獻(xiàn)梳理、臨床流行病學(xué)調(diào)查與證候?qū)嵸|(zhì)幾個(gè)方面[1]。這些研究方法多少存在片面性或是帶有主觀性，不能體現(xiàn)出中醫(yī)證候的整體性、動(dòng)態(tài)性。代謝組學(xué)是對(duì)代謝網(wǎng)絡(luò)的最終代謝產(chǎn)物進(jìn)行多元化的終端分析，其研究方法與中醫(yī)證候整體性、動(dòng)態(tài)性思想不謀而合，故能以代謝組學(xué)作為出發(fā)點(diǎn)和切入點(diǎn)來(lái)研究證型，使中醫(yī)證型的研究走在科學(xué)發(fā)展的前沿。

1 代謝組學(xué)概況

代謝組學(xué)是生物學(xué)體系的重要組成部分之一，它是繼基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)之后發(fā)展起來(lái)的一門(mén)新的學(xué)科，是當(dāng)某一生物或細(xì)胞在受疾病或外源性物質(zhì)干擾的狀態(tài)下，對(duì)所有的內(nèi)源性低分子量，如氨基酸、脂肪酸、糖類(lèi)、維生素和脂肪等，特別是分子量 < 1000的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物，進(jìn)行定性以及定量分析。

目前，根據(jù)代謝組學(xué)研究對(duì)象及目的，對(duì)其涵蓋了4個(gè)層次的研究，即代謝物靶標(biāo)分析、代謝譜分析、代謝組分析和代謝指紋分析[2]。代謝組學(xué)是一項(xiàng)動(dòng)態(tài)的、多參數(shù)應(yīng)答的新型研究技術(shù)及方法，通過(guò)對(duì)生物體系進(jìn)行刺激或擾動(dòng)，或隨著時(shí)間的發(fā)展，根據(jù)生物體內(nèi)代謝產(chǎn)物的變化，研究生物體系的代謝路徑[3]。代謝組學(xué)研究步驟包括樣品采集、預(yù)處理、數(shù)據(jù)采集、分析及解釋4個(gè)部分，要求生物樣品穩(wěn)定性好，血清、血漿、尿液、唾液，甚至關(guān)節(jié)液等均可作為研究樣品[4]。預(yù)處理、數(shù)據(jù)采集主要運(yùn)用分析化學(xué)技術(shù)手段，預(yù)處理分離技術(shù)主要為氣相色譜、液相色譜、毛細(xì)管電泳，使樣品可通過(guò)合適的方式進(jìn)行測(cè)定[5]。數(shù)據(jù)采集分析技術(shù)目前較為常用的為磁共振及質(zhì)譜，兩者各有優(yōu)缺點(diǎn)：磁共振成本低，檢驗(yàn)快速，但靈敏度較低；質(zhì)譜則常與色譜技術(shù)聯(lián)用，及液質(zhì)聯(lián)用法，其靈敏度高，既可定性又可定量[6]。

代謝組學(xué)雖然是近十幾年的新興學(xué)科，但是在中醫(yī)藥研究方面得到廣泛的應(yīng)用，且有一定的突破。證候和方劑作為直接關(guān)系到疾病診斷與療效的兩大因素，一直是代謝組學(xué)在中醫(yī)藥方面研究的熱點(diǎn)，證候的模糊性和方劑的復(fù)雜性一直是研究的難點(diǎn)。代謝組學(xué)將復(fù)雜方劑作為一個(gè)整體，對(duì)“君臣佐使”配伍后的方劑進(jìn)行藥效、毒理及物質(zhì)鑒定研究，同時(shí)更將證候與方劑作為整體，進(jìn)一步探討方劑與機(jī)體作用后的效應(yīng)及證候的實(shí)質(zhì)內(nèi)涵。由此，代謝組學(xué)為中醫(yī)藥研究帶來(lái)新的思路及方法。

2 代謝組學(xué)應(yīng)用于中醫(yī)證候研究的基礎(chǔ)

中醫(yī)理論核心是辨證論治，是認(rèn)識(shí)疾病和治療疾病的原則。證實(shí)質(zhì)的研究是研究中醫(yī)的關(guān)鍵。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，證是對(duì)機(jī)體在疾病發(fā)展過(guò)程中的某一階段病因、病理、病機(jī)、病位的概括，是對(duì)疾病某一階段的特定病理生理過(guò)程的認(rèn)識(shí)，受機(jī)體內(nèi)因和外界環(huán)境的影響[7]。從證的本質(zhì)來(lái)看，“證”準(zhǔn)確而簡(jiǎn)練地綜合了疾病形成的多方面因素；對(duì)于一個(gè)疾病來(lái)說(shuō)，證不是固定的、不變的，它是發(fā)展的、變化的。因此，對(duì)證的研究應(yīng)該是從整體的角度，以動(dòng)態(tài)的方法，結(jié)合多種因素進(jìn)行的。

無(wú)論是病理性刺激還是生理性刺激，外界環(huán)境的改變還是體內(nèi)環(huán)境的波動(dòng)，都可引起機(jī)體的體液、組織中內(nèi)源性代謝物發(fā)生變化，代謝組學(xué)通過(guò)對(duì)內(nèi)源性代謝譜的變化進(jìn)行分析，從整體上體現(xiàn)生物在收到多種刺激后的功能狀態(tài)及變化[8]。同時(shí)由于生物樣本采集的微創(chuàng)性和便利性，代謝組學(xué)可以對(duì)生物體進(jìn)行多點(diǎn)的觀察和評(píng)估，因此代謝組學(xué)是一項(xiàng)動(dòng)態(tài)并且整體反應(yīng)機(jī)體狀態(tài)的新技術(shù)、新方法。

代謝組學(xué)與中醫(yī)證候的相通性體現(xiàn)于整體性和動(dòng)態(tài)性。代謝物的生成和合成涉及人體多個(gè)系統(tǒng)，證候亦是多器官、多系統(tǒng)病理狀態(tài)，受到環(huán)境、氣候等影響，故二者均是對(duì)多因素整體性分析；代謝組學(xué)顯示代謝物隨時(shí)間變化，種類(lèi)、濃度及比例也是變化的，證候亦會(huì)隨時(shí)間變化而發(fā)生傳變，二者均存在隨時(shí)間變化而變化的特點(diǎn)，故二者均具有動(dòng)態(tài)性。

3 代謝組學(xué)研究中醫(yī)證候?qū)W的進(jìn)展

3.1 代謝組學(xué)的中醫(yī)證候動(dòng)物模型研究進(jìn)展 基于動(dòng)物模型易于復(fù)制、可重復(fù)、便于觀察等優(yōu)點(diǎn)，代謝組學(xué)在中醫(yī)證候動(dòng)物模型的研究十分廣泛、普遍。運(yùn)用國(guó)際公認(rèn)的造模方式復(fù)制證候模型，使用代謝組學(xué)方法對(duì)動(dòng)物的尿液或血液進(jìn)行分析，以尋找證候特異性代謝標(biāo)志物。在實(shí)驗(yàn)室條件下，排除了飲食、環(huán)境、生活習(xí)慣等因素的影響，使實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)更加集中更具有代表性。

黎莉等[9]采用激惹、噪音以及脈沖電等刺激方式對(duì)孕后大鼠進(jìn)行激惹刺激，模擬了情志不遂的病理生理狀態(tài)，復(fù)制了經(jīng)前期綜合征的肝氣逆證的大鼠模型。采用代謝組學(xué)方法檢測(cè)模型組和正常對(duì)照組血漿代謝成分的差異，發(fā)現(xiàn)四氫脫氧皮質(zhì)酮、5a-四氫皮質(zhì)醇、孕二醇、雌酚酮、腎上腺素、賴(lài)氨酸、5-羥基賴(lài)氨酸和乙酰半胱氨酸共同組成經(jīng)前期綜合征肝氣逆證模型大鼠的代謝標(biāo)志物群。

霍超等[10-11]分別采用慢性放血及γ射線(xiàn)輻射法復(fù)制血虛證模型小鼠，肌酐、膽堿、肌酸、乳酸、低密度脂蛋白等標(biāo)記物在2種模型中均有出現(xiàn)。經(jīng)過(guò)四物湯治療后，小鼠的細(xì)胞膜及細(xì)胞內(nèi)外滲透壓更加穩(wěn)定，糖酵解受到調(diào)節(jié)，機(jī)體的正常能量代謝、機(jī)體抗氧化能力以及免疫力得到恢復(fù)，證實(shí)了四物湯治療血虛證可能與以上機(jī)制相關(guān)。

劉志剛等[12]運(yùn)用液質(zhì)聯(lián)用法對(duì)肺氣虛型大鼠模型進(jìn)行血漿代謝組學(xué)分析。他們采用COPD肺氣虛證動(dòng)物模型復(fù)制法復(fù)制慢阻肺肺氣虛證模型大鼠，通過(guò)檢測(cè)對(duì)照組與模型組的血漿樣本，發(fā)現(xiàn)精胺、雙氫神經(jīng)酰胺、十二烷二酰肉堿等10種變化顯著的內(nèi)源性代謝物質(zhì)，考慮可能為COPD肺氣虛證的疾病標(biāo)志物。

Wang等[13]采用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)對(duì)心氣虛證大鼠尿液進(jìn)行了代謝組學(xué)研究，并運(yùn)用左冠狀動(dòng)脈結(jié)扎法復(fù)制心氣虛證大鼠模型，找到17種潛在生物標(biāo)志物。給予溫心方后，使其中12種標(biāo)志物回調(diào)至正常水平，證明了溫心方治療心氣虛的作用，并進(jìn)一步證實(shí)，溫心方治療心氣虛證可能與調(diào)節(jié)糖酵解、糖異生以及嘌呤代謝途徑，影響飽和及不飽和脂肪酸合成相關(guān)。

Wang等[14]運(yùn)用液質(zhì)聯(lián)用法對(duì)腎陰虛證大鼠尿液進(jìn)行代謝組學(xué)研究。他們運(yùn)用甲狀腺素和利血平誘導(dǎo)復(fù)制的腎陰虛證大鼠模型，找到20個(gè)潛在生物標(biāo)志物，根據(jù)MS/MS碎片離子圖鑒定其為尿酸、氨基脂肪、氨基葡萄糖等。給予六味地黃丸后，發(fā)現(xiàn)低劑量組與空白組代謝水平最為接近，為評(píng)價(jià)中藥方劑提供新方法。

潘秋等[15]運(yùn)用氣質(zhì)聯(lián)用法對(duì)糖尿病大鼠脾氣虧虛、痰瘀互阻證2種證型的尿液進(jìn)行代謝組學(xué)分析研究，發(fā)現(xiàn)在模型組尿液中L-抗壞血酸、D-葡萄糖酸、丙氨酸、十八烷酸和戊二酸含量增加，并對(duì)產(chǎn)生變化代謝物的組合規(guī)律及含量改變進(jìn)行分析，初步展示了糖尿病大鼠中醫(yī)證候的相關(guān)代謝物特征。

陳磊等[16]運(yùn)用磁共振代謝組學(xué)技術(shù)研究脾虛證大鼠脾臟中代謝物的變化規(guī)律，并初步證實(shí)補(bǔ)中益氣湯治療脾虛證的作用機(jī)制。實(shí)驗(yàn)證明，經(jīng)過(guò)補(bǔ)中益氣湯治療后，脾虛證模型大鼠脾臟組織中乳酸、?；撬?、次黃嘌呤的含量減少，谷氨酸、鯊肌醇的含量增高，多種代謝物的含量趨向正常，表明補(bǔ)中益氣湯治療脾虛證的作用可能與調(diào)節(jié)能量代謝、糾正低氧狀態(tài)和增加免疫力等相關(guān)。

何麗清等[17]運(yùn)用磁共振氫譜檢測(cè)法對(duì)大鼠肺組織及血液樣本進(jìn)行代謝組學(xué)分析，對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行PLS-DA分析，發(fā)現(xiàn)經(jīng)小青龍湯治療后的大鼠，其肺組織中纈氨酸、蘇氨酸、?；撬岬染兴卣{(diào)，血液樣本中肌酸、酪氨酸、?；撬?、脯氨酸等代謝物含量發(fā)生變化，最終得出結(jié)論，小青龍湯可以通過(guò)調(diào)節(jié)免疫力、能量代謝及干擾炎癥反應(yīng)等途徑對(duì)慢性阻塞性肺病寒飲蘊(yùn)肺證起到治療作用。

楊宇峰等[18]運(yùn)用液質(zhì)聯(lián)用法觀察監(jiān)測(cè)血漿中的小分子代謝產(chǎn)物，對(duì)代謝綜合征氣滯濕阻證及脾氣虛證大鼠模型的血漿樣品進(jìn)行研究，對(duì)代謝指紋圖譜進(jìn)行主成分分析和偏最小二乘判別分析法分析，初步選出β-羥丁酸、乙酰乙酸、丙酮酸、絲氨酸、溶血磷脂酰膽堿、N-乙?；?D-葡萄糖胺等特征代謝產(chǎn)物，證實(shí)代謝綜合征氣滯濕阻證與脾氣虛證的發(fā)生可能與三大代謝的紊亂相關(guān)，提示這些小分子代謝產(chǎn)物可能是代謝綜合征氣滯濕阻證以及脾氣虛證的物質(zhì)基礎(chǔ)。

3.2 基于臨床的中醫(yī)代謝組學(xué)證候研究 傳統(tǒng)中醫(yī)的臨床診斷，采用“望聞問(wèn)切”采集病史，具有一定主觀性，同時(shí)代謝組學(xué)臨床試驗(yàn)不能排除外周環(huán)境及患者生活習(xí)慣導(dǎo)致的干擾。但是，臨床試驗(yàn)更貼近臨床實(shí)際，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)更能體現(xiàn)人類(lèi)生理病理特點(diǎn)，因此代謝組學(xué)的臨床證候研究近幾年發(fā)展迅速，并且取得一定成果。

蘇君梅等[19]運(yùn)用氣質(zhì)譜聯(lián)用法對(duì)糖尿病氣陰兩虛證患者的尿液樣本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)氣陰兩虛證與非氣陰兩虛證患者的尿液代謝物存在明顯差異。在糖尿病患者的尿液中，2型糖尿病組D-葡萄糖、D-葡萄糖酸、甘氨酸、2，3，4-三羥基丁酸、肌醇、尿素含量均升高，馬尿酸含量降低，氣陰兩虛組中，甘氨酸、D-半乳糖比非氣陰兩虛組偏高，木糖醇、馬尿酸含量偏低，初步證實(shí)2型糖尿病氣陰兩虛證的中醫(yī)證型物質(zhì)基礎(chǔ)。

施旭光等[20]運(yùn)用磁共振氫譜檢測(cè)法對(duì)慢性淺表性胃炎脾氣虛證患者的尿液進(jìn)行代謝組學(xué)研究，使用主成分分析法及偏最小二乘判別分析法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，得出10種生物標(biāo)記物，提示脾氣虛證患者存在糖、脂、氨基酸代謝和核酸代謝異常，證實(shí)補(bǔ)中益氣湯治療慢性淺表性胃炎脾氣虛證可能與提高機(jī)體能量代謝、調(diào)整腸道菌群代謝相關(guān)。

馬俊杰等[21]運(yùn)用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法對(duì)120例非小細(xì)胞肺癌患者及60例肺部良性結(jié)節(jié)患者的活檢組織進(jìn)行代謝組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)16種肺癌與肺部良性結(jié)節(jié)組織之間的顯著差異性化合物；同時(shí)對(duì)非小細(xì)胞肺癌組進(jìn)行進(jìn)一步的研究，發(fā)現(xiàn)虛證組與實(shí)證組患者腫瘤組織中代謝物成分有顯著差異，得出檸檬酸、丙酮酸及纈氨酸等10個(gè)差異性代謝物，從而認(rèn)識(shí)到肺小細(xì)胞癌虛證患者腫瘤能量、糖、脂代謝更為活躍，同時(shí)其機(jī)體免疫功能較差，腫瘤指標(biāo)增值速度更快。

程鵬等[22]運(yùn)用氣質(zhì)譜聯(lián)用法研究冠心病痰濁證和氣虛證的中醫(yī)分型及其物質(zhì)基礎(chǔ)，將色譜圖和質(zhì)譜庫(kù)進(jìn)行匹配鑒定，最終得到46個(gè)代謝物。經(jīng)過(guò)MCTree分析結(jié)果顯示，痰濁證及氣虛證患者在代謝物上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），絲氨酸、纈氨酸和2-羥基丙酸為區(qū)別這2種證型的生物標(biāo)記物。

陳夏等[23-24]在前期研究的基礎(chǔ)上，通過(guò)對(duì)冠心病心血瘀阻證患者的血漿及尿液代謝譜進(jìn)行的深入分析，尋找心血瘀阻證患者的代謝組學(xué)通路，研究發(fā)現(xiàn)患者血漿中9個(gè)特異性代謝物，涉及15條代謝途徑，其中糖酵解和糖異生、丙酸代謝以及脂肪酸合成通路具有重要意義。在對(duì)尿液代謝譜的研究中發(fā)現(xiàn)了6個(gè)差異性代謝產(chǎn)物共參與了10條代謝路徑，其中半乳糖代謝和酮體的合成和降解通路對(duì)疾病和證型的形成具有明顯作用。

4 問(wèn)題與展望

近幾年，代謝組學(xué)作為中醫(yī)藥走向現(xiàn)代化和國(guó)際化的重要手段，為中醫(yī)的證候研究帶來(lái)新的方向，取得了些許成果和進(jìn)展，但也存在一些不足。①當(dāng)前代謝組學(xué)研究仍處于模式識(shí)別和生物標(biāo)記物識(shí)別的層次，距離全面的代謝組學(xué)研究目標(biāo)還有一定差距，如何專(zhuān)業(yè)、系統(tǒng)且全面地分析所有能采集到的圖譜信息數(shù)據(jù)，并且在研究中涵蓋所有差異性部分是促進(jìn)代謝組學(xué)突破性發(fā)展的關(guān)鍵[25]。②在中醫(yī)證型的臨床研究方面，證的診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，中醫(yī)證型尚無(wú)準(zhǔn)確且公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，這對(duì)病例的納入造成一定困難；其次，目前臨床研究的病例數(shù)目普遍較少，研究結(jié)果不一定具有普遍的代表性，同時(shí)缺乏代謝物表達(dá)圖譜數(shù)據(jù)平臺(tái)，為數(shù)據(jù)分析帶來(lái)一定困難。③在實(shí)驗(yàn)研究方面，許多疾病的造模尚未有公認(rèn)的方式，證型的造模更是缺乏權(quán)威認(rèn)定，同時(shí)中醫(yī)證型的判斷需要“望聞問(wèn)切”四診合參，這在對(duì)動(dòng)物證型進(jìn)行診斷時(shí)往往做不到，中醫(yī)證型的復(fù)制并不是簡(jiǎn)單的將各種外界病因相疊加，還涉及正氣與病邪的關(guān)系、體質(zhì)以及情志等多方面因素影響，所以動(dòng)物證型模型的復(fù)制往往不同于實(shí)際的臨床證型。④由于目前對(duì)生物體代謝物認(rèn)識(shí)的局限性，許多代謝物在代謝庫(kù)中無(wú)法查詢(xún)，或者對(duì)相關(guān)代謝物的特性及生理病理意義認(rèn)識(shí)尚不全面，從而制約了對(duì)證型的形成機(jī)制、病理特點(diǎn)的分析研究。⑤盡管在代謝組學(xué)的臨床研究中發(fā)現(xiàn)了一些具有一定代表性的代謝物，但由于檢測(cè)手段的普及性不夠，并且缺乏大樣本的臨床證實(shí)，因此在診斷證型、評(píng)價(jià)療效的臨床運(yùn)用方面尚有較大距離。此外，在整個(gè)疾病過(guò)程中，證型會(huì)隨著疾病的發(fā)展而變化，并不是一成不變的，而在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，往往難以對(duì)證型變化進(jìn)行控制和把握。

隨著各種高分辨、高通量和高靈敏度分析技術(shù)的產(chǎn)生，各種多元統(tǒng)計(jì)方法的更新和代謝數(shù)據(jù)庫(kù)的不斷完善，代謝組學(xué)這門(mén)新興學(xué)科在不斷地發(fā)展和進(jìn)步。中醫(yī)藥正走向現(xiàn)代化和國(guó)際化，建立行業(yè)認(rèn)可的診斷標(biāo)準(zhǔn)是當(dāng)務(wù)之急，明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)是中醫(yī)證候研究的基礎(chǔ)。同時(shí)對(duì)于證候動(dòng)物模型復(fù)制的準(zhǔn)確性和可靠性需進(jìn)一步提高，如何將中醫(yī)臨床辨證思路與動(dòng)物模型的復(fù)制相銜接值得更深入的研究。只有中醫(yī)理論自身與研究手段共同進(jìn)步與發(fā)展，才能更好推動(dòng)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化與國(guó)際化。

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收稿日期：2015-08-11；修回日期：2015-09-24