薛祚臣 綜述 單兆亮 審校

(解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100853)

盡管對(duì)缺血性心肌病、高血壓、瓣膜疾病等基礎(chǔ)病的檢出率逐漸增加以及治療方法逐漸改善，心力衰竭仍是目前主要的且發(fā)病率逐漸上升的公共健康問(wèn)題［1］。失代償心力衰竭經(jīng)常見(jiàn)于慢性心力衰竭患者，誘發(fā)因素包括營(yíng)養(yǎng)不良，用藥依從性差，頻發(fā)感染或者病程的自發(fā)進(jìn)展。目前治療失代償心力衰竭需要靜脈應(yīng)用包括利尿劑、硝酸酯類藥物和強(qiáng)心劑等藥物治療［2］。鈣增敏劑作為新一代治療失代償心力衰竭的強(qiáng)心劑，至今仍缺乏長(zhǎng)期大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)對(duì)其藥效、安全性以及遠(yuǎn)期病死率的影響進(jìn)行評(píng)價(jià)，且目前臨床安全性以及遠(yuǎn)期預(yù)后的報(bào)道存在較大差異。如在Follath 等［3］對(duì)低心排血量患者靜脈應(yīng)用鈣離子增敏劑左西孟旦與多巴酚丁胺對(duì)比血流動(dòng)力學(xué)效果與安全性的研究中，急性失代償心力衰竭入院患者，在右心導(dǎo)管和靜脈正性肌力藥物支持下，隨機(jī)分為左西孟旦組和多巴酚丁胺組治療24 h，應(yīng)用左西孟旦血流動(dòng)力學(xué)得到顯著改善的患者顯著高于多巴酚丁胺組(28% vs 15%)，180 d 內(nèi)全因死亡率亦顯著低于多巴酚丁胺組［3］。而在REVIVE Ⅱ研究中，射血分?jǐn)?shù)＜35%、出現(xiàn)靜息時(shí)呼吸困難的失代償性心力衰竭患者，在接受靜脈應(yīng)用利尿劑的同時(shí)隨機(jī)接受左西孟旦和安慰劑治療，短期內(nèi)左西孟旦組超過(guò)33%患者癥狀得到改善，但90 d 后兩組的全因死亡率無(wú)明顯差異，且非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生率有增加趨勢(shì)［4］。究其原因，可能與增加心肌細(xì)胞肌絲對(duì)鈣離子的敏感性從而影響心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的藥理作用有關(guān)?，F(xiàn)對(duì)鈣增敏劑藥理作用及對(duì)心肌鈣穩(wěn)態(tài)的影響做一綜述。

1 鈣離子增敏劑的作用機(jī)制

Blinks 等［5］把人將引起心肌細(xì)胞收縮的機(jī)制分類為:(1)上游機(jī)制:即通過(guò)提升內(nèi)環(huán)磷酸腺苷含量來(lái)提高細(xì)胞內(nèi)鈣濃度;(2)中央機(jī)制:即通過(guò)增加肌鈣蛋白C 與鈣離子的敏感性來(lái)增加細(xì)胞收縮力;(3)下游機(jī)制:作用于心肌細(xì)胞收縮系統(tǒng)，如細(xì)肌絲和橫橋，增加細(xì)胞收縮蛋白與鈣離子的反應(yīng)，從而增強(qiáng)收縮。與洋地黃、兒茶酚胺類藥物以及磷酸二酯酶抑制劑等作用于上游機(jī)制的通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度而增加與肌鈣蛋白C 結(jié)合的鈣離子量，從而達(dá)到增強(qiáng)心肌細(xì)胞收縮力的傳統(tǒng)正性肌力藥物不同，鈣離子增敏劑通過(guò)上述的“中央機(jī)制”以及“下游機(jī)制”來(lái)增加心肌細(xì)胞收縮，并不增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度或提高心肌細(xì)胞肌絲與鈣離子的最大結(jié)合能力［6］，例如匹莫苯，作用于肌鈣蛋白C，使與之結(jié)合的鈣離子數(shù)量增加，而并不增加細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子總量。至于目前唯一廣泛應(yīng)用于臨床的鈣增敏劑左西孟旦，是通過(guò)與肌鈣蛋白C 氨基端結(jié)合，增加肌鈣蛋白C 與鈣離子結(jié)合物構(gòu)象的穩(wěn)定性，并減少其從肌鈣蛋白上解離，肌鈣蛋白C 與鈣離子結(jié)合后，肌鈣蛋白構(gòu)象改變，暴露肌動(dòng)蛋白結(jié)合位點(diǎn)，促進(jìn)心肌纖維收縮［7］。

2 心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)

2.1 心肌細(xì)胞鈣循環(huán)

細(xì)胞外鈣內(nèi)流，肌漿網(wǎng)鈣釋放，鈣緩沖以及鈉鈣交換都是維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的機(jī)制［8］。鈣離子在興奮收縮耦聯(lián)機(jī)制和調(diào)節(jié)心臟收縮舒張功能中起重要作用。而位于橫管的L-型鈣離子通道與位于肌漿網(wǎng)的蘭尼堿受體(ryanodine receptor，RyR)所形成的耦聯(lián)單位是細(xì)胞收縮期胞內(nèi)鈣離子變化的基礎(chǔ)。當(dāng)心肌動(dòng)作電位形成，細(xì)胞膜去極化時(shí)觸發(fā)由表達(dá)在橫管上的L-型鈣離子通道產(chǎn)生鈣電流。內(nèi)向鈣電流的產(chǎn)生不但參與了動(dòng)作電位平臺(tái)期形成，而且鈣離子通過(guò)狹窄的交界區(qū)域擴(kuò)散到肌漿網(wǎng)上的RyR，激活鈣釋放通道，產(chǎn)生鈣火花，放大原始觸發(fā)的鈣信號(hào)。這個(gè)過(guò)程稱為鈣觸發(fā)、鈣釋放。細(xì)胞內(nèi)鈣濃度瞬時(shí)升高，即鈣瞬變。大量鈣離子從肌漿網(wǎng)流出，擴(kuò)散到細(xì)胞質(zhì)，結(jié)合到肌原纖維上的肌鈣蛋白C，使肌鈣蛋白構(gòu)象改變，粗肌絲和細(xì)肌絲間相對(duì)滑動(dòng)，開(kāi)始細(xì)胞收縮。上述由動(dòng)作電位觸發(fā)的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加進(jìn)而引起細(xì)胞收縮稱為興奮收縮耦聯(lián)［9］。

而細(xì)胞在舒張期通過(guò)質(zhì)膜上的鈣離子通道，調(diào)控鈣離子在肌漿網(wǎng)以及跨細(xì)胞膜的平衡，使細(xì)胞內(nèi)鈣濃度維持在原先水平，稱為鈣穩(wěn)態(tài)。舒張期鈣移除的機(jī)制是通過(guò)肌漿網(wǎng)鈣泵(sarcoplasmic reticulum Ca2+ATPase，SERCA)泵回肌漿網(wǎng)以及經(jīng)過(guò)鈉鈣交換體排出細(xì)胞。而受磷蛋白(phospholamba，PLB)作為SERCA 的抑制蛋白，PLB 位點(diǎn)磷酸化可減少對(duì)SRECA 的抑制，提升SERCA 活性，提高肌漿網(wǎng)鈣攝取，整個(gè)鈣循環(huán)過(guò)程維持心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)［10］。

2.2 心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的調(diào)控蛋白

細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)取決于RyR、SERCA、PLB、L-型鈣離子通道等重要鈣調(diào)控蛋白的磷酸化及去磷酸化狀態(tài)。

鈣/鈣調(diào)素依賴蛋白酶Ⅱ(CaMKⅡ)是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，主要通過(guò)鈣/鈣調(diào)素的復(fù)合物與之結(jié)合而激活［11］，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度升高時(shí)，鈣與鈣調(diào)素結(jié)合形成鈣/鈣調(diào)素結(jié)合物，與CaMKⅡ調(diào)節(jié)域相結(jié)合，從而使CaMKⅡ活化?？梢粤姿峄?xì)胞內(nèi)RyR、PLB、L-型鈣離子通道等多種鈣調(diào)控蛋白。對(duì)鈣通道的磷酸化導(dǎo)致鈣通道活性上升，開(kāi)放時(shí)間延長(zhǎng)，導(dǎo)致細(xì)胞鈣內(nèi)流增加，從而增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度。蛋白FKBP12.6 是一種可與FK560 結(jié)合的蛋白質(zhì)，與RyR結(jié)合并對(duì)RyR 有穩(wěn)定作用，防止舒張期鈣滲漏，CaMKⅡ磷酸化RyR 使肌漿網(wǎng)在收縮期鈣釋放作用得以增強(qiáng)，并且在舒張期失去對(duì)FKBP12.6 的結(jié)合能力，導(dǎo)致舒張期鈣漏［12-13］。PLB 作為SERCA 的抑制蛋白，CaMKⅡ通過(guò)對(duì)PLB 的磷酸化減弱其抑制作用，增加肌漿網(wǎng)鈣攝取活性［14］。

3 鈣離子增敏對(duì)心肌鈣調(diào)控的影響

3.1 鈣離子增敏對(duì)細(xì)胞鈣緩沖及鈣瞬變的影響

當(dāng)大量鈣離子進(jìn)入胞漿時(shí)，鈣緩沖機(jī)制使游離鈣離子結(jié)合，降低鈣離子濃度至正常。細(xì)胞收縮期肌鈣蛋白C 與鈣離子結(jié)合，體現(xiàn)了鈣緩沖的作用，Schober等［14］研究表明，對(duì)于肌鈣蛋白發(fā)生突變，轉(zhuǎn)基因表達(dá)TnT179N 的對(duì)于鈣離子敏感性增加的鼠心肌細(xì)胞，應(yīng)用咖啡因誘導(dǎo)肌漿網(wǎng)鈣離子釋放入胞漿，根據(jù)鈉鈣交換體整合電流的大小作為細(xì)胞總體鈣含量(Total Ca2+)變化，應(yīng)用鈣熒光染料負(fù)載心肌細(xì)胞，根據(jù)熒光光強(qiáng)計(jì)算細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度(Free Ca2+)變化。用細(xì)胞內(nèi)總鈣的變化與細(xì)胞內(nèi)游離鈣變化的比值作為鈣緩沖能力的大小，結(jié)果表明，肌絲對(duì)鈣離子敏感性增高的心肌細(xì)胞與對(duì)照組相比，當(dāng)胞漿內(nèi)鈣總量變化相同時(shí)，游離鈣濃度顯著減小，證實(shí)了鈣增敏細(xì)胞鈣緩沖能力增強(qiáng)，且肌絲對(duì)鈣離子敏感性越高，解離常數(shù)越小，但鈣離子與肌絲的最大結(jié)合力不變。由于對(duì)鈣離子敏感性增高的細(xì)胞鈣緩沖能力上升，收縮期鈣離子與肌鈣蛋白結(jié)合，游離鈣濃度減小，加之鈣離子與肌鈣蛋白結(jié)合穩(wěn)定性增加，舒張期鈣解離同時(shí)減慢［15］。因此鈣離子增敏細(xì)胞的鈣瞬變表現(xiàn)為收縮期細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子峰濃度下降，舒張期鈣離子濃度減低緩慢，鈣衰減時(shí)程延長(zhǎng)。同時(shí)國(guó)外學(xué)者應(yīng)用膜片鉗技術(shù)證實(shí)鈣增敏劑對(duì)細(xì)胞鈣電流無(wú)明顯影響，舒張末期游離鈣濃度與對(duì)照組無(wú)顯著差異，細(xì)胞內(nèi)CaMKⅡ的表達(dá)含量亦無(wú)明顯變化，由CaMKⅡ調(diào)控的RyR、PLB、SERCA 等蛋白表達(dá)含量亦未見(jiàn)差別［16-17］。

3.2 鈣離子增敏對(duì)動(dòng)作電位時(shí)程的改變

Baudenbacher 等［17］研究表明，肌絲對(duì)鈣離子敏感的心室細(xì)胞應(yīng)用單向動(dòng)作電位技術(shù)記錄到的動(dòng)作電位時(shí)程的形態(tài)發(fā)生改變，具體表現(xiàn)為復(fù)極化斜率減低，APD70減小，但APD50及APD90與對(duì)照組無(wú)顯著差異。整個(gè)動(dòng)作電位時(shí)程呈現(xiàn)三角形改變。與動(dòng)作電位時(shí)程縮短一致，鈣離子敏感細(xì)胞有效不應(yīng)期縮短，目前可能的機(jī)制是由于增加鈣離子與肌鈣蛋白結(jié)合的穩(wěn)定性導(dǎo)致鈣瞬變峰值減少，衰減時(shí)程減慢，收縮期細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度減低，于動(dòng)作電位3 期鈣離子由鈉鈣交換體流出減少，內(nèi)向電流減少導(dǎo)致復(fù)極化速率加快，而在復(fù)極化末期(APD90)，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度與對(duì)照細(xì)胞無(wú)明顯差異，所以APD90無(wú)明顯變化。并且證實(shí)了鈣增敏細(xì)胞在快速起搏時(shí)等電壓線紊亂，時(shí)間、空間離散度及傳導(dǎo)速度離散度顯著增加，并出現(xiàn)傳導(dǎo)緩慢及阻止區(qū)域，為形成功能性折返環(huán)形成了條件［18］。

3.3 鈣離子增敏對(duì)心律失常的影響

3.3.1 快速心室率時(shí)室性心動(dòng)過(guò)速

家族性肥厚型心肌病是由于染色體變異轉(zhuǎn)錄的心肌收縮蛋白異常引起的遺傳疾病，多數(shù)患者由于發(fā)生室性心律失常而發(fā)生心臟性猝死。患者心肌細(xì)胞肥大是心臟性猝死的重要危險(xiǎn)因素，而部分因?yàn)榧♀}蛋白突變?cè)斐杉?xì)胞肌絲對(duì)鈣離子敏感性增加的患者即使在沒(méi)有心肌肥大情況下也會(huì)出現(xiàn)心臟性猝死。實(shí)驗(yàn)證明，肥厚型心肌病患者快心率時(shí)心律失常發(fā)生率高。在植入埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器的肥厚型心肌病患者中，竇性心動(dòng)過(guò)速及快心室率心房顫動(dòng)誘發(fā)了90%的惡性心律失常。而Flevari 等［18］對(duì)患者應(yīng)用左西孟旦前后的動(dòng)態(tài)心電圖比較發(fā)現(xiàn)鈣離子增敏對(duì)心率變異性、QT 離散度并不產(chǎn)生明顯影響，但是增加非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生率［1］。目前解釋該現(xiàn)象的機(jī)制是與快心室率時(shí)有效不應(yīng)期縮短，增加了心肌跨膜復(fù)極離散度，延長(zhǎng)了單向傳導(dǎo)阻滯的易損期，成為了折返性心動(dòng)過(guò)速發(fā)生的基礎(chǔ)，而期前收縮或早期后除極造成的短聯(lián)律間期則成為誘發(fā)室性心動(dòng)過(guò)速的必要條件。

3.3.2 停搏依賴性室性心律失常

Schober 等［14］還證明了增加鈣敏感性導(dǎo)致停搏后動(dòng)作電位延長(zhǎng)以及早期后除極發(fā)生率提高，其原因是鈣增敏細(xì)胞更明顯的停搏后增強(qiáng)作用。所謂停搏后增強(qiáng)是心肌的生理現(xiàn)象即正常的起搏頻率下(S1)給于長(zhǎng)配對(duì)間期的刺激(S2)后心臟產(chǎn)生的更大地收縮。主要機(jī)制是短時(shí)間的停搏有利于游離鈣從胞漿向肌漿網(wǎng)移動(dòng)導(dǎo)致更大的肌漿網(wǎng)容量還有更完全L-型鈣離子通道和RyR 恢復(fù)，導(dǎo)致停搏后起搏時(shí)肌漿網(wǎng)鈣釋放增加，鈣離子通過(guò)L-型鈣離子通道內(nèi)流增加，收縮期細(xì)胞內(nèi)鈣濃度更高，心肌收縮力增強(qiáng)。鈣增敏心肌由于鈣緩沖能力上升，解離常數(shù)減低，鈣瞬變衰減緩慢，連續(xù)起搏時(shí)肌鈣蛋白C 上蓄積的鈣離子較正常心肌更高，短暫的停搏有利于大量與肌鈣蛋白C 結(jié)合的鈣離子解離，使更多的鈣離子被肌漿網(wǎng)攝取，增大了肌漿網(wǎng)儲(chǔ)備，使停搏后增強(qiáng)效應(yīng)增強(qiáng)。停搏后S2刺激導(dǎo)致巨大的鈣瞬變使內(nèi)向鈉鈣交換體電流開(kāi)放，導(dǎo)致顯著動(dòng)作電位延長(zhǎng)，增加早期后除極的發(fā)生，通過(guò)觸發(fā)活動(dòng)導(dǎo)致室性心律失常［16］。

3.4 鈣離子增敏對(duì)收縮力-鈣離子濃度曲線的影響

Hajjar 等［1］對(duì)鈣敏感性的概念做了闡述，即肌纖維產(chǎn)生相當(dāng)于最大收縮力50%的收縮力時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度。并分別描繪了應(yīng)用鈣增敏劑組與正常組的收縮力-鈣濃度曲線。實(shí)驗(yàn)證明用鈣離子增敏劑灌流的去膜肌纖維的收縮力-鈣離子濃度曲線較正常肌纖維曲線向左移動(dòng)，即靜息心肌細(xì)胞內(nèi)相同鈣濃度會(huì)導(dǎo)致更高的收縮力，而心肌最大收縮力不變。在正常心肌細(xì)胞中，細(xì)胞靜息狀態(tài)鈣濃度很低，鈣增敏劑的影響不會(huì)顯著增加心肌收縮力，但在心力衰竭細(xì)胞中，由于RyR 磷酸化，穩(wěn)定性下降，鈣滲漏增加，靜息細(xì)胞鈣濃度顯著增高，因此應(yīng)用鈣離子增敏劑會(huì)較對(duì)照組顯著增強(qiáng)舒張末期心肌收縮力，減少收縮儲(chǔ)備及損害舒張功能，對(duì)終末期心力衰竭患者產(chǎn)生嚴(yán)重致命威脅。因此大部分鈣增敏劑并未獲得臨床應(yīng)用。值得一提的是，作為目前應(yīng)用最廣泛的鈣增敏劑左西孟旦，與肌鈣蛋白C 的結(jié)合呈現(xiàn)鈣濃度依賴性，心肌舒張期由于細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度較低，鈣增敏的藥效較弱，因此對(duì)心力衰竭心肌舒張功能影響較?。?］。

以左西孟旦為代表的鈣增敏劑作為新一代強(qiáng)心藥物與傳統(tǒng)正性肌力藥物相比具有不增加鈣離子內(nèi)流、不增加舒張末細(xì)胞鈣濃度、不增加心肌耗氧等優(yōu)點(diǎn)，短期內(nèi)顯著改善失代償心力衰竭患者血流動(dòng)力學(xué)以及臨床癥狀，但其對(duì)患者遠(yuǎn)期生存率的影響仍缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。目前的臨床報(bào)道爭(zhēng)議較大，多數(shù)報(bào)道未見(jiàn)其與傳統(tǒng)正性肌力藥物對(duì)患者遠(yuǎn)期生存率的差異，究其原因，可能與其增加鈣離子與肌絲結(jié)合的穩(wěn)定性，減少鈣瞬變峰值，增加鈣瞬變衰減時(shí)程，從而導(dǎo)致快心室率時(shí)室性心律失常以及停搏依賴性室性心律失常有關(guān)。

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