仲琳 綜述 楊軍 審校

(煙臺毓璜頂醫(yī)院心內(nèi)科，山東 煙臺 264000)

成纖維細胞生長因子21(fibroblast growth factors 21，F(xiàn)GF21)是新近發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝的因子，是FGF 超家族里的成員，但與FGF 家族中其他大部分成員不同，F(xiàn)GF21 對于成纖維細胞沒有營養(yǎng)活性，其主要作用是參與糖脂代謝及胰島素分泌調(diào)控，在代謝性疾病以及心血管疾病的防治中發(fā)揮了作用［1-2］。FGF21 最初發(fā)現(xiàn)是由肝臟表達和分泌，但晚近的研究發(fā)現(xiàn)，心肌細胞也可以表達并分泌FGF21［3］，從而證實心臟也是內(nèi)源性FGF21 的來源器官之一，具有分泌FGF21 的功能。現(xiàn)就FGF21 在心血管疾病，尤其是在心肌缺血中的保護作用做一綜述。

1 概述

人FGF21 由209 個氨基酸組成，N 端有28 個氨基酸組成的信號肽，其氨基酸序列與小鼠具有約75%的同源性。在人FGF 基因家族中，F(xiàn)GF21 與FGF19 的氨基酸序列最相似，大約有35% 的同源性，他們與FGF23 同屬一個亞家族［4］。不同于FGF 家族其他成員，F(xiàn)GF21 不能與肝素特異性結(jié)合。研究表明FGF21主要在肝臟中表達和分泌，另外在脂肪、肌肉組織、胰腺β 細胞里及骨骼肌細胞中均有表達［1］，但近期的研究發(fā)現(xiàn)，心肌細胞也表達并分泌FGF21［3］。FGF21 信號途徑是由FGFR 介導(dǎo)后激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑產(chǎn)生級聯(lián)反應(yīng)［1］(圖1)，但是FGF21 不能與FGFR 直接結(jié)合，還需要跨膜蛋白βKlotho 的輔助。因此，F(xiàn)GF21 受體 由 兩 部 分 組 成:FGFR 和βKlotho［5］。FGFR 和βKlotho 都是必需的，具有各自獨特的作用，單獨一個不足以介導(dǎo)FGF21 信號。FGF21 的C 端與βKlotho 結(jié)合，從而使得FGF21 的N 端能夠激活FGFR，F(xiàn)GFR 則作為一個活性亞基存在，并激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。由于βKlotho 主要在肝臟、胰腺組織和脂肪組織中表達，與FGF21 具有相同的組織特異性表達。因此認為，βKlotho 是FGF21 組織特異性表達并發(fā)揮其生物功能的基礎(chǔ)［5］。在心肌組織中，也發(fā)現(xiàn)了βKlotho 的表達，其表達水平比肝臟及脂肪組織中的水平稍低［3］。FGFR屬于酪氨酸激酶受體家族，已確定有4種獨立基因編碼的FGFRs，即FGFR1～4。它們都為單鏈的糖蛋白分子，由胞外配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)組成。目前認為FGF21 主要結(jié)合并激活FGFR1、FGFR2 及FGFR3［5-6］。在心肌組織中，發(fā)現(xiàn)了四種FGFR 均有表達，其中FGFR1 表達水平最高，F(xiàn)GFR4 表達水平較低。FGF 激活FGFRs 胞內(nèi)區(qū)酪氨酸殘基磷酸化，磷酸化的FGFRs 激活胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，引起不同的細胞反應(yīng)［7］。磷酸化的FGFRs 激活胞內(nèi)FRS2α(FGFR substrate 2α)和PLCγ1，繼之激活的FRS2α 啟動下游信號通路Ras-MAPK 和PI3K-Akt，Ras-MAPK 主要促進細胞的增殖，而PI3K-Akt 主要促進細胞的存活，PLCγ1 則通過激活Ca2+和PKC 介導(dǎo)細胞的遷移。

2 FGF21 與心血管疾病

目前，F(xiàn)GF21 的功能主要在糖脂代謝調(diào)節(jié)方面，研究發(fā)現(xiàn)給予FGF21 治療可使血糖和三酰甘油水平下降，增強胰島素敏感性，富集棕色脂肪，維持β 細胞的功能和數(shù)量，改善肥胖及肝脂肪變性狀況，促進瘦素抵抗，降低低密度脂蛋白水平等［8］。近年來，F(xiàn)GF21在國際上已成為糖尿病和肥胖等代謝疾病研究的熱點藥物，有望替代胰島素成為治療糖尿病的新藥［9］。但有關(guān)FGF21 在心血管疾病中的研究尚處于起步階段，由于FGF21 具有調(diào)節(jié)糖脂代謝的作用，因此有學(xué)者推測FGF21 與冠心病、高血壓等代謝性疾病相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者的血清FGF21 水平顯著升高，并且與動脈粥樣硬化病變的程度密切相關(guān)，可作為獨立的心血管病危險因子［10-12］。培養(yǎng)的心臟微血管內(nèi)皮細胞中，加入氧化修飾的低密度脂蛋白或PPARα 激動劑苯扎貝特(bezafibrate)，可上調(diào)FGF21的表達和分泌，并抑制內(nèi)皮細胞的凋亡，由此推斷FGF21 可能在動脈粥樣硬化初期保護內(nèi)皮細胞功能，并減緩冠心病的發(fā)展過程［13］。此外，在心肌缺血過程中，Liu 等［14］發(fā)現(xiàn)，在相同的心肌缺血條件下，與正常對照小鼠相比，F(xiàn)GF21 過表達可降低小鼠心肌梗死的發(fā)病率。更多的研究證實，外源給予健康正常小鼠FGF21，可促進缺血心肌細胞的存活，如通過siRNA 抑制FGFR1 的表達，缺血心肌的梗死病變加重［15］。此外，在對急性冠狀動脈綜合征患者的研究中發(fā)現(xiàn)，血清FGF21 在心肌缺血損傷時濃度降低，心肌缺血癥狀改善后濃度升高，說明FGF21 與心肌缺血再灌注(ischemia reperfusion，I/R)損傷存在相關(guān)性，推測FGF21可能具有抗心肌缺血的作用［14］。這些發(fā)現(xiàn)均提示FGF21 對心肌缺血具有保護作用，但具體作用機制不明。

3 FGF21 對心肌缺血的保護作用機制

心肌缺血損傷后會激活心肌細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)，啟動未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)。PERK 通路是UPR 最先啟動的信號通路，旨在減少未折疊和錯誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的積累和聚集。PERK 通路一方面通過磷酸化eIF2α 抑制大部分蛋白的合成，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激壓力，另一方面通過上調(diào)轉(zhuǎn)錄激活因子4(activator of transcription-4，ATF4)及其靶基因的表達，促進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)。ATF4 是UPR 信號通路中甚為重要的一種轉(zhuǎn)錄因子，上調(diào)的ATF4 能夠誘導(dǎo)UPR 相關(guān)基因的表達，可以幫助未折疊蛋白正確折疊、降解錯誤折疊蛋白、減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中過氧化物產(chǎn)生，有利于細胞存活。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21 的啟動子區(qū)包含有兩個應(yīng)激反應(yīng)元件，分別為AARE1 (amino acid-responsive element 1)和AARE2，是ATF4 的結(jié)合位點［16］。因此，F(xiàn)GF21 作為ATF4 的下游誘導(dǎo)基因，可被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)表達上調(diào)。因此，可以推測FGF21 可能在心肌缺血過程中被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)表達和分泌，從而發(fā)揮其對心肌細胞的保護作用。

研究表明，小鼠心肌缺血誘導(dǎo)肝細胞內(nèi)FGF21 的表達和分泌上調(diào)，分泌的FGF21 釋放入血，通過血循環(huán)到達心臟組織，通過心肌細胞表面的受體，激活促細胞生存的信號途徑，從而以內(nèi)分泌的形式發(fā)揮對心臟的保護作用［14］。但急性心肌梗死患者在接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療或溶栓等再灌注治療后，有11%～41%的患者發(fā)生心肌無復(fù)流，是經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后病死率增高的主要原因［17］。當(dāng)發(fā)生心肌無復(fù)流現(xiàn)象時，肝源性FGF21 不能通過有效血運到達心肌，而心源性FGF21 能否以旁分泌/自分泌的形式發(fā)揮保護心肌的作用?研究發(fā)現(xiàn)，在利用Langendorff 法構(gòu)建的大鼠心臟離體灌注模型的實驗中，外源給予FGF21 預(yù)灌注然后進行全心缺血處理，可使心源性FGF21 的表達和分泌增加，并且能夠促進心肌功能的恢復(fù)，從而說明心源性FGF21 可被缺血誘導(dǎo)表達分泌上調(diào)，并保護心臟功能［18］。因此，可以推測心源性FGF21 在心肌缺血再灌注過程中被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)表達和分泌上調(diào)，以旁/自分泌的形式發(fā)揮對心肌的保護作用(圖1)。

圖1 心源性FGF21 保護心肌細胞的作用模式

4 結(jié)論

FGF21 作為一個重要的代謝調(diào)節(jié)分子，是目前研究的熱點。FGF21 對糖脂代謝的調(diào)節(jié)作用，使其將成為預(yù)防和治療心血管疾病的重要靶點。雖然目前有關(guān)FGF21 在心血管疾病中的作用機制尚不十分明確，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明FGF21 對冠狀動脈粥樣硬化及心肌缺血等疾病均發(fā)揮重要的保護作用。我們希望這篇綜述能夠擴展對FGF21 的了解，并且促進將來FGF21在心血管這一領(lǐng)域的研究。

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