劉吉義 綜述 張樹龍 審校

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，遼寧 大連 116011)

心房顫動是一種常見的心律失常，是指規(guī)則有序的心房電活動喪失，代之以快速無序的顫動波，是嚴(yán)重的心房電活動紊亂。心房無序的顫動即失去了有效地收縮和舒張，心房泵血功能惡化或喪失，加之房室結(jié)對快速心房激動的遞減傳導(dǎo)，引起心室及不規(guī)則的反應(yīng)。因此，心室率(律)紊亂、心功能受損和心房附壁血栓形成是心房顫動患者的主要病理生理特點(diǎn)。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，心房顫動不論是患病率，還是發(fā)病率都在持續(xù)升高。據(jù)統(tǒng)計，2004 年中國14 個省份和直轄市自然人群中29 079例30～85歲成年人的流行病學(xué)調(diào)查提示，中國心房顫動總患病率為0.77%，在50～59歲人群中僅為0.5%，在≥80歲人群中高達(dá)7.5%。2010 年歐洲心臟病協(xié)會的指南提出，心房顫動的患病率已升高到1%～2%，并認(rèn)為，由于12 導(dǎo)聯(lián)心電圖檢出心房顫動率偏低，心房顫動可因無癥狀而長期未獲診斷，以及很多心房顫動患者從不住院，因此，心房顫動的患病率一直被低估，“真實(shí)”的患病率已接近2%，預(yù)測到2050 年其發(fā)病率將翻倍，達(dá)到歷史最高點(diǎn)［1］。

1 常用認(rèn)知功能評估簡介

認(rèn)知是指人腦接受外界信息，經(jīng)過加工處理，轉(zhuǎn)換成內(nèi)在的心理活動，從而獲取知識或應(yīng)用知識的過程。包括記憶、語言、視空間、執(zhí)行、計算和理解判斷等方面。認(rèn)知障礙即上述幾項(xiàng)認(rèn)知功能中的一項(xiàng)或多項(xiàng)受損，當(dāng)上述認(rèn)知域有2 項(xiàng)或以上受累，并影響個體的日?；蛏鐣芰r，可診斷為癡呆。常用的認(rèn)知功能評估量表及評分標(biāo)準(zhǔn)(表1～2)。

表1 簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)

表2 蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)

研究表明，患有心房顫動的老人更易患老年癡呆癥，因?yàn)槠湟l(fā)腦卒中及腦卒中后癡呆的危險性遠(yuǎn)高于正常人。Bunch 等［2］研究發(fā)現(xiàn)心房顫動是老年癡呆癥的獨(dú)立危險因素之一，尤其是老年心房顫動患者更常見。最新的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，即使沒有腦卒中，心房顫動也是認(rèn)知功能障礙的顯著危險因素?，F(xiàn)結(jié)合心房顫動和認(rèn)知功能障礙的臨床研究結(jié)果及循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，探討心房顫動和認(rèn)知功能障礙的臨床相關(guān)性。

2 心房顫動與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究

2.1 永久性心房顫動和竇性心律者

為了探討永久性心房顫動患者的認(rèn)知功能是否差于竇性心律的患者，Kapon 等入選了51例年齡＞65歲的無腦血管疾病和癡呆病史的永久性心房顫動患者及43例竇性心律患者，采用MMSE 進(jìn)行認(rèn)知功能的對比。結(jié)果顯示:心房顫動患者的MMSE 分值為(24.8±3.1)，顯著低于竇性心律對照者(27.1±2.6)，P＜0.05，約43%的心房顫動患者有認(rèn)知功能障礙，而在竇性心律組只有14%的患者有認(rèn)知功能障礙。需要更進(jìn)一步的臨床研究來制定有效地抗凝計劃及防止認(rèn)知功能的惡化［3-4］(表3)。

表3 心房顫動組和竇性心律組的日常生活能力量表(ADL)值和MMSE 值的對比

2.2 心房顫動與認(rèn)知功能障礙的多變量分析

腦卒中是導(dǎo)致癡呆及認(rèn)知功能障礙的一個重要因素。而心房顫動會增加腦卒中的發(fā)病率。一個大型回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示＞67歲的腦卒中患者心房顫動的發(fā)病率至少高達(dá)8%，并且隨著年齡增長，患病率逐漸增加。ONTARGET 和TRANSCEND 兩個隨機(jī)對照試驗(yàn)納入了來自于40 個國家733 個醫(yī)學(xué)中心的31 506 名年齡在55歲以上有心血管疾病或者糖尿病伴有器官損害的研究對象。研究者在試驗(yàn)初始階段采用MMSE 評分評估了患者的認(rèn)知功能，2 年后在倒數(shù)第二個時間點(diǎn)再次使用該評分評估患者是否有認(rèn)知功能的減退、癡呆的發(fā)生或者功能性癡呆。結(jié)果顯示，非心房顫動患者中MMSE 分值下降≥3 分、癡呆、需長期護(hù)理和失去生活自理能力的人共計7 269人(26%)，心房顫動患者中(包括所有入組時和入組后發(fā)病的患者)這一數(shù)字是10 500 人(34%)。多變量分析顯示，心房顫動和認(rèn)知功能障礙風(fēng)險［危險比(HR)1.14，95% CI 1.03～1.26］，新發(fā)癡呆(HR 1.30，95%CI 1.14～1.49)，失去生活自理能力(HR 1.35，95%CI 1.19～1.54)和需長期護(hù)理(HR 1.53，95%CI 1.31～1.79)有顯著的相關(guān)性。根據(jù)以上結(jié)果，研究組提供了前瞻性的證據(jù)證明心房顫動增加了認(rèn)知功能障礙和癡呆的發(fā)生，這種新發(fā)的認(rèn)知障礙或者癡呆并非是由腦卒中引起，也并非本身就具有認(rèn)知障礙，而確實(shí)是由于心房顫動增加了這種風(fēng)險。此外，研究中還提示了心房顫動的發(fā)生與功能障礙(失去生活自理能力)或者需要他人護(hù)理有顯著地相關(guān)關(guān)系，凸顯了在臨床試驗(yàn)中對心房顫動患者進(jìn)行認(rèn)知功能障礙測量的必要性［5-6］。

2.3 心房顫動和認(rèn)知功能障礙的系統(tǒng)分析

一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，即使沒有腦卒中，心房顫動也是認(rèn)知功能下降的顯著危險因素。在本項(xiàng)薈萃分析中，研究人員納入21 項(xiàng)研究，主要終點(diǎn)是認(rèn)知功能障礙，次要終點(diǎn)是認(rèn)知功能障礙及癡呆，使用7 個客觀標(biāo)準(zhǔn)對前瞻性研究的質(zhì)量進(jìn)行評估，而非前瞻性研究使用6 個標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。該研究選擇已報道的心房顫動與認(rèn)知損害調(diào)整后風(fēng)險的前瞻性與非前瞻性研究。兩位研究者獨(dú)立提取各研究的特點(diǎn)、風(fēng)險評估、心房顫動判定方法、結(jié)局評估及方法學(xué)質(zhì)量等方面的研究數(shù)據(jù)。該Meta 分析結(jié)果顯示在首次腦卒中或復(fù)發(fā)性腦卒中患者中，心房顫動與認(rèn)知損害有很強(qiáng)的獨(dú)立相關(guān)性［相對危險度(RR)2.7，95%CI 1.82～4.00］，在無論有無腦卒中史的更大人群隊(duì)列中的RR 1.4，95%CI 1.19～1.64。后一人群組的相關(guān)性同時也是臨床腦卒中史的獨(dú)立相關(guān)證據(jù)(RR 1.34，95%CI 1.13～1.58)。然而，本薈萃分析存在局限性，包括前瞻性研究的異質(zhì)性，選擇研究的潛在偏倚以及許多研究缺乏成像技術(shù)來確認(rèn)腦卒中。

2.4 心房顫動不同類型與認(rèn)知功能的相關(guān)性

Gaita 等［4，7］采用MMSE 評分和老年抑郁量表評分作為評估患者的認(rèn)知功能，選取了26例包括陣發(fā)性、持續(xù)性和永久性心房顫動的老年患者作為研究對象，并以31例竇性心律患者作為對照組。結(jié)果顯示經(jīng)過年齡和教育水平兩因素的校正后，心房顫動患者的MMSE 分值為(26.85±1.85)，顯著低于非對照組的(27.56±1.47)。31%的心房顫動組患者具有認(rèn)知障礙的風(fēng)險，顯著高于對照組的26%，并且15%的心房顫動組患者具有抑郁的風(fēng)險，顯著高于對照組的6%。研究者提出即使患者沒有腦卒中的病史，心房顫動不僅與潛在的認(rèn)知障礙相關(guān)，而且也與癡呆和抑郁癥相關(guān)。

2.5 心房顫動患者認(rèn)知功能的評估及預(yù)測

心房顫動是老年患者認(rèn)知功能障礙的一個獨(dú)立危險因素，那是否能對心房顫動患者認(rèn)知功能進(jìn)行預(yù)測，為此Ball 等［1，4］納入了260例平均年齡在(72±11)歲，其中男性占53%，CHA2DS2-VASc 評分(4±2)的慢性心房顫動住院患者，對他們進(jìn)行了一項(xiàng)多中心前瞻隨機(jī)試驗(yàn)，患者的認(rèn)知功能于住院期間利用MoCA進(jìn)行評價。結(jié)果顯示169 個受試者(65%，95%CI 0.59～0.71)在基線水平及存在輕度認(rèn)知功能障礙。認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)在視空間、執(zhí)行功能及近記憶受損。通過匹配年齡和性別后發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知功能障礙的患者受教育程度更低(技術(shù)學(xué)校與經(jīng)貿(mào)學(xué)院相比，OR 6.00，95%CI 2.07～17.42;受教育年限＜8年與受教育年限8～13 年相比，OR 5.29，95% CI 1.95～14.36);CHA2DS2-VASc 評分(OR 1.46，95%CI 1.23～1.74)更高，且有合理的地高辛服用史(OR 2.19，95%CI 1.17～4.10)。研究者認(rèn)為受教育程度、CHA2DS2-VASc 評分及地高辛的使用可稱為輕度認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立預(yù)測因子。

3 心房顫動治療與認(rèn)知功能相關(guān)性研究

3.1 抗凝治療與認(rèn)知功能障礙

心房顫動患者根據(jù)CHA2DS2-VASc 評分及危險因素對抗凝藥物的選擇各有不同。認(rèn)知功能障礙的患者近記憶減退可能導(dǎo)致他們的抗凝藥物使用不規(guī)范，從而導(dǎo)致心房顫動患者國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)控制欠佳。為此van Deelen 等［8-10］進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究調(diào)查，對152例使用醋硝香豆素(能阻礙已形成血栓的擴(kuò)展，但無溶栓作用)的老年心房顫動患者(年齡≥70歲)進(jìn)行了臨床監(jiān)測，患者的認(rèn)知功能于登記之日采用MMSE 進(jìn)行評價，而其抗凝后的INR 則取自登記前的檢驗(yàn)數(shù)值。研究的一級終點(diǎn)為在認(rèn)知功能評估前的≤70%的治療時間內(nèi)，INR 值2.0～3.4 在治療范圍內(nèi)的發(fā)生率;二級終點(diǎn)則為在登記研究當(dāng)年的至少一次有INR 值＞2.0 或≥6.0 的患者數(shù)量。結(jié)果顯示，MMSE 分值＞23 分與INR 控制欠佳有關(guān)(OR 2.77，95%CI 1.13～6.74)，更多MMSE 評分＞23 的患者曾有一次或多次的INR 值≥6(OR 3.06，95%CI 1.14～8.18)。研究者認(rèn)為，在使用口服抗凝治療的老年心房顫動患者中MMSE 分值＜23 與INR 控制欠佳獨(dú)立相關(guān)，提示老年心房顫動患者的認(rèn)知功能障礙可能導(dǎo)致其在口服抗凝治療中INR 控制欠佳。

Flaker 等［11］發(fā)現(xiàn)心房顫動患者通常是老年人，且可能有認(rèn)知功能障礙。這些患者很少接受有效地抗凝治療，導(dǎo)致更高的血管性疾病和出血時間的發(fā)生率。大部分的心房顫動患者有口服使用抗凝藥的適應(yīng)證。為了探究認(rèn)知功能與抗凝藥治療窗內(nèi)時間(TTR)的關(guān)系，F(xiàn)laker 等［11］納入了來自27 個國家的2 510名平均年齡(71±9.5)歲的患者，完成了MMSE量表。結(jié)果顯示MMSE 得分低與低TTR 相關(guān)。MMSE得分＜26 的每100 個患者發(fā)生血管性疾病年患病風(fēng)險(6.7% 比3.6%，P=0.002)及出血年患病風(fēng)險的可能性更大(9.6%比7%，P=0.04)?？刂芓TR 后，MMSE 不再增加患病風(fēng)險，提示只要提高抗凝藥物的使用，血管性疾病及出血概率將會減小。

3.2 射頻消融術(shù)與認(rèn)知功能障礙

心導(dǎo)管射頻消融為心房顫動的有效治療策略，但是其導(dǎo)致的一過性缺血發(fā)作和腦卒中發(fā)生率大概為0.5%～1%，另外MRI 研究表明無癥狀腦梗死發(fā)生率為7%～14%，是否射頻消融術(shù)后的腦缺血引起手術(shù)后認(rèn)知功能障礙(post-operative neurocognitive dysfunction，POCD)尚不清楚。為了研究心房顫動消融術(shù)后是否存在消融術(shù)后認(rèn)知功能障礙，Medi 等［12-14］發(fā)現(xiàn)在長期心房顫動患者隨訪中，射頻消融術(shù)可引起POCD發(fā)生率在13%～20%，并重點(diǎn)出現(xiàn)在有一些基礎(chǔ)疾病患者中，如充血性心力衰竭、高血壓、糖尿病、年齡＞75歲，有過腦卒中史或短暫性腦缺血等。這項(xiàng)研究包括150例行導(dǎo)管射頻消融患者，其中60例陣發(fā)心房顫動(PAF)、30例持續(xù)心房顫動(PeAF)、30例室上性心動過速(SVT)和30例配對心房顫動者(未行導(dǎo)管射頻消融術(shù))。基線、消融術(shù)后2 d 和90 d 進(jìn)行8 項(xiàng)神經(jīng)心理測試。結(jié)果顯示消融術(shù)后2 d，POCD 發(fā)生率在PAF 為28%、PeAF 為27%、SVT 為13%、對照組為0%(P=0.007)。消融術(shù)后90 d，POCD 發(fā)生率在PAF為13%、PeAF 為20%、SVT 為3%、對照組為0%(P=0.03)。3 個消融組共同分析，29例(24%，n=120)患者在術(shù)后2 d 發(fā)生POCD，15例(13%)患者術(shù)后90 d發(fā)生POCD(P=0.029)。單因素分析發(fā)現(xiàn)左房手術(shù)時間增加與術(shù)后第2 天(P=0.04)和術(shù)后第90 天(P=0.03)POCD 相關(guān)。

4 結(jié)語

綜上所述，心房顫動和認(rèn)知功能障礙的臨床相關(guān)性可能是由于共同危險因素，如高血壓、充血性心力衰竭和糖尿病，但這種假設(shè)無法解釋在控制合并癥的縱向研究中，還是發(fā)現(xiàn)了心房顫動與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性。Kalantarian 等［15］認(rèn)為可能是隨著時間的推移，無癥狀梗死逐步發(fā)生并影響認(rèn)知能力，目前的薈萃分析不排除這種可能性。然而，一項(xiàng)使用成像技術(shù)排除腦卒中病史患者的研究仍發(fā)現(xiàn)心房顫動和認(rèn)知能力下降之間存在聯(lián)系。心房顫動與認(rèn)知功能可能還存在潛在但未經(jīng)證實(shí)的機(jī)制，如心率變異和心排血量減少導(dǎo)致腦血流灌注不足，心房顫動的促炎狀態(tài)，腦室周圍白質(zhì)病變等，需要更細(xì)更廣泛的臨床研究也許會揭示出潛在的心房顫動與認(rèn)知問題聯(lián)系的相關(guān)機(jī)制。未來需要大樣本的前瞻性隊(duì)列研究，通過認(rèn)知功能的客觀評價以及神經(jīng)心理學(xué)測查來探討心房顫動是否是認(rèn)知功能減低的危險因子以及抗凝藥物在降低認(rèn)知功能障礙和癡呆發(fā)展過程中的作用［16］。

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