陳新梅

（山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院制藥系，山東 濟(jì)南 250355）

復(fù)乳（Multiple Emulsion）又稱多重乳狀液，是由初乳進(jìn)一步乳化而成的復(fù)合型乳劑[1]，分為水-油-水（W/O/W）和油-水-油（O/W/O），以前者較為常見(jiàn)，包括內(nèi)水相、油相、外水相、內(nèi)外相界面膜。復(fù)乳粒徑一般小于50μm。復(fù)乳的給藥途徑為口服、注射與外用。復(fù)乳于1925年被Seifritz發(fā)現(xiàn)，但是直到1965年人們才開(kāi)始有目的的研究和制備。復(fù)乳在醫(yī)藥領(lǐng)域具有非常廣泛的應(yīng)用。近年來(lái)，隨著新的乳化劑的問(wèn)世及高壓乳勻機(jī)等設(shè)備的應(yīng)用，復(fù)乳技術(shù)在制備藥物新劑型（如：脂質(zhì)體、微球、納米粒等）的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

1 復(fù)乳的特點(diǎn)

1.1 控制藥物的釋放速率

復(fù)乳具有兩層或多層液體乳膜結(jié)構(gòu)，可有效地控制藥物的擴(kuò)散速率。藥物包裹在復(fù)乳內(nèi)，起到“藥庫(kù)”的作用。氯喹磷酸鹽[2]是常用的抗瘧藥，制成W/O/W型復(fù)乳注射液后，內(nèi)、外水相中都有藥物，其外水相藥物起快速消滅瘧原蟲(chóng)的作用，內(nèi)水相藥物作為維持劑量起持久治療的作用。

1.2 淋巴系統(tǒng)的定向作用

復(fù)乳具有淋巴系統(tǒng)的定向作用，可選擇分布于肝、腎、脾等網(wǎng)狀內(nèi)皮較豐富的器官中。平陽(yáng)霉素制成固體-油-水（S/O/W）復(fù)乳后給家兔皮下注射，血藥濃度開(kāi)始時(shí)復(fù)乳組低于水溶液對(duì)照，1 h后復(fù)乳組高于對(duì)照組；淋巴結(jié)的藥物濃度復(fù)乳組明顯高于對(duì)照組；肺部實(shí)驗(yàn)組“峰濃度”（0.44μg/g）遠(yuǎn)低于對(duì)照組（28.99μg/g），這表明肺部毒性可明顯降低，并有明顯的淋巴定向作用[3]。

1.3 抗腫瘤藥物的載體

復(fù)乳中的小油滴與癌細(xì)胞有較強(qiáng)的親和力，可成為抗癌藥和抗腫瘤藥的靶向給藥系統(tǒng)，抗腫瘤藥依托泊苷制成復(fù)乳，可使藥物濃度集于靶器官，提高療效并降低不良反應(yīng)[4]。

1.4 避免藥物口服在胃腸道內(nèi)失活

復(fù)乳能避免藥物在胃腸道中失活，增加藥物穩(wěn)定性，或作為藥物超劑量或誤服引起中毒的解毒系統(tǒng)以及降低不良反應(yīng)。小鼠口服胰島素復(fù)乳后，與同劑量的胰島素水溶液比，復(fù)乳降血糖效果明顯[5]。

1.5 可作為微粒分散系統(tǒng)的制備方法

在藥物劑型研究中，復(fù)乳作為中間體在許多微米和納米級(jí)固體或半固體的載藥系統(tǒng)制備中應(yīng)用廣泛，如微球、微囊、納米粒及多囊脂質(zhì)體等[6]。

2 復(fù)乳的制備方法

復(fù)乳的制備方法有一步乳化法和二步乳化法，以后者為常見(jiàn)。先制備初乳，將親油性乳化劑與油相混合均勻，在一定的攪拌速度下將內(nèi)水相倒入油相中進(jìn)行粗分散，然后用高速分散法制備初級(jí)油包水（W/O）型乳狀液，再將初乳在一定的攪拌速度下倒入含有親水性乳化劑的外水相中得到復(fù)乳[6]。

3 復(fù)乳的常見(jiàn)問(wèn)題及對(duì)策

復(fù)乳屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系的非均相分散體系，常發(fā)生分層、絮凝、轉(zhuǎn)相、奧氏熟化變化、合并與破裂等變化。針對(duì)上述變化，常采用如下方法提高復(fù)乳穩(wěn)定性。

3.1 采用適宜的乳化劑

混合乳化劑膜比單一的乳化劑膜能更好的提高復(fù)乳的穩(wěn)定性，實(shí)驗(yàn)表明親脂性乳化劑和親水性乳化劑的復(fù)配組成和用量對(duì)W/O/W型乳化劑有重要的影響。脫水山梨醇單油酸酯（Span80）、聚山梨酯80由于兩親性分子結(jié)構(gòu)相似，混合后有助于形成緊密的界面膜，質(zhì)量比9∶1復(fù)配的乳化劑Ⅰ和質(zhì)量比7∶3復(fù)配的乳化劑Ⅱ得到的初乳和復(fù)乳都較穩(wěn)定[7]。

3.2 用大分子兩親物質(zhì)鞏固界面膜

復(fù)乳界面是由不同乳化劑構(gòu)成的隔膜，界面本身也可看成一相，除了選用適宜的小分子乳化劑形成復(fù)合界面膜降低表面張力外，形成穩(wěn)定的具有一定厚度的界面膜也是提高穩(wěn)定性的一種手段，能夠形成一定厚度的界面膜的物質(zhì)具有以下的特征：必須具有表面活性，是具有兩親性結(jié)構(gòu)的分子，其次分子還需具備相當(dāng)?shù)娜犴樞?，使界面膜具備一定的結(jié)構(gòu)和厚度。因此，可采用的界面物質(zhì)通常為大分子兩親性物質(zhì)，如蛋白質(zhì)，多糖，雙嵌段兩親性共聚物[8]。

3.3 油的黏度要求

若油相的黏度太高則不利于初乳在外水相中的分散，而黏度太低則流動(dòng)性太大不利于復(fù)乳的穩(wěn)定，而且黏度低的體系中物質(zhì)的擴(kuò)散速率一般都較大，內(nèi)水相油水界面的乳化劑分子較易遷移，破壞乳化膜的穩(wěn)定性，油的黏度一般在0.05～0.12 Pa·s之間可制得粒徑適宜穩(wěn)定性高的復(fù)乳[9]。

3.4 調(diào)節(jié)內(nèi)外水相的滲透壓

內(nèi)外水相間若存在滲透壓差就可能促使水透過(guò)油層內(nèi)流或外流，使復(fù)乳破裂或轉(zhuǎn)相，內(nèi)水相中加入鹽會(huì)使?jié)B透壓增大，外水相的水滲透到內(nèi)水相，分散相體積比增大，進(jìn)而使復(fù)乳的黏度增大，穩(wěn)定性增大[10]。

4 結(jié)語(yǔ)

復(fù)乳在藥學(xué)領(lǐng)域研究較多，但多數(shù)復(fù)乳制劑的研究處于實(shí)驗(yàn)室研究階段。隨著新型藥物釋放系統(tǒng)的發(fā)展和新材料的問(wèn)世與應(yīng)用，使復(fù)乳在飲料、乳制品、化妝品、獸藥等行業(yè)有新的發(fā)展前景。

[1] 王麗雙，祁小樂(lè)，朱家壁.復(fù)乳的基礎(chǔ)研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2012，47（9）：664-668.

[2] 陳亮.阿拉伯膠、明膠和聚乙烯吡咯烷酮對(duì)氯喹從水/油/水復(fù)乳內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)的作用[J].國(guó)外醫(yī)藥.合成藥.生化藥.制劑分冊(cè)，1991，12（4）：255-256.

[3] 黎洪珊，魏樹(shù)禮，戶煒.平陽(yáng)霉素緩釋親淋巴復(fù)乳的研究[J].北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1995，27（5）：397-398.

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[7] 許曉鵬，魏慧賢，麻建國(guó)，等.乳化劑的復(fù)配對(duì)W/O/W型復(fù)乳穩(wěn)定性影響的研究[J].哈爾濱商業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2007，25（3）：256-258.

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[9] 萬(wàn)東華，林滔，李麗.W/O/W型復(fù)乳配方的優(yōu)選及性質(zhì)考察[J].海峽藥學(xué)，2012，24（7）：29-32.

[10] 張麗鋒，葛睿，平耀東，等.呋喃二烯復(fù)乳的制備及體內(nèi)外評(píng)價(jià)//中國(guó)藥學(xué)會(huì).2010年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第十屆中國(guó)藥師周論文集[C]，2010：5323-5330.