劉艷秋 唐立民

（吉林省腫瘤醫(yī)院藥劑科，吉林 長(zhǎng)春 130012）

肝水解肽注射液系由健康牛、豬的肝臟經(jīng)酶水解提取制得的含有多肽類(lèi)、核酸類(lèi)、氨基酸類(lèi)物質(zhì)的無(wú)菌水溶液。能促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、減少蛋白質(zhì)分解，促進(jìn)正常肝細(xì)胞的增殖和再生，對(duì)四氯化碳誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷有較好的保護(hù)作用，降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT），促進(jìn)病變組織恢復(fù)。用于慢性肝炎、肝硬化等疾病的輔助治療，在我院被臨床廣泛用于預(yù)防、治療化療藥物引起的肝損傷。其藥品說(shuō)明書(shū)中標(biāo)示：“尚未見(jiàn)有關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道”，現(xiàn)將發(fā)生在我院的1例應(yīng)用肝水解肽注射液引起過(guò)敏性休克的病例進(jìn)行詳細(xì)報(bào)道和分析。

1 病例資料

患者，女，65歲，左乳癌改良根治術(shù)后1個(gè)月，先后完成5周期[AT]方案（術(shù)前4周期、術(shù)后1周期）新輔助化療。于2011年2月4日繼續(xù)治療入院。入院查體：體溫（T）36.2℃，心率（HR）78次/m in，呼吸（R）16次/m in，血壓（BP）120/80mmHg。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）3.3×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（NE%）36.1%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）3.36×1012/L，血紅蛋白量（Hb）112.6 g/L。血清生化：堿性磷酸酶（ALP）67.9 U/L，ALT 11.7U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）16.4 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）18.2 U/L，肌酐（CREA）58.2μmol/L，滲透壓 276.41 mOsm/L，總蛋白（TP）64.70 g/L，白蛋白（ALB）39.0 g/L，血鉀（K＋）4.27 mmol/L。結(jié)合輔助檢查結(jié)果，診斷為左乳癌改良根治術(shù)后PT2N3M0ⅢC期，患者無(wú)藥物過(guò)敏史，無(wú)化療禁忌。2月6日起繼續(xù)給予[AT]方案輔助化療，具體方法如下：第1天、第8天各靜脈注射吡柔比星30 mg；第2天靜脈注射多西他塞 120 mg；同時(shí)給予肝水解肽（1.0 g，qd）靜脈滴注，預(yù)防化療藥物肝損傷。2月9日化療第4日，11時(shí)患者在靜脈滴注肝水解肽注射液（某股份有限公司，批號(hào)：100302）＋5%葡萄糖 250 m L過(guò)程中，突然出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱，最高溫度達(dá)到39.5℃；HR 120次/m in，BP 70/40mmHg；同時(shí)出現(xiàn)喉頭水腫，呼吸困難，腹痛、腹瀉癥狀。考慮為肝水解肽引起的輸液反應(yīng)，立即停止輸注肝水解肽，更換輸液器，建立靜脈通路。先后給予0.9%氯化鈉注射液250 m L靜脈滴注；地塞米松10 mg靜脈推注；異丙嗪25 mg肌注；5%葡萄糖500 m L靜脈滴注；心電監(jiān)護(hù)；0.9%氯化鈉注射液500m L靜脈滴注；面罩吸氧；5%葡萄糖250m L＋維生素C 3.0 g＋葡萄糖酸鈣2.0 g靜脈滴注；10%葡萄糖500 m L靜脈滴注；復(fù)方氨基比林2 m L肌注。患者癥狀逐漸緩解，HR維持110次/m in，T逐漸下降，BP維持70/40mmHg。17時(shí)患者逐漸出現(xiàn)BP下降，最低達(dá)到50/30 mmHg，HR110次/min，T 38℃。血常規(guī)：WBC 14.8×109/L，NE%98.08%。RBC 2.28×1012/L，Hb 76.1 g/L。血生化：ALP 34.0U/L，ALT 15.3 U/L，AST 47.4 U/L，GGT 53.1 U/L，CREA 115.6μmol/L，滲透壓259.01mOsm/L，TP 39.0 g/L；ALB 22.0 g/L，K＋2.77 mmol/L。經(jīng)擴(kuò)容、升壓對(duì)癥治療，患者癥狀逐漸緩解。24 h液體總輸入量5 500 m L，尿量2 500m L。2月10日晨，患者HR 110次/min，BP 70/40 mmHg，全身水腫。經(jīng)心內(nèi)科專(zhuān)家會(huì)診，診斷為肝水解肽引起的過(guò)敏性休克，建議對(duì)癥、抗過(guò)敏治療。經(jīng)擴(kuò)容、升壓、激素、營(yíng)養(yǎng)支持治療后，患者癥狀逐漸緩解，T降至37℃。24 h液體總輸入量5 500m L，尿量2 500m L。2月11日晨，患者HR 110次/min，BP 70/40mmHg，T 37℃，急檢血常規(guī)、離子、肝腎功能。未見(jiàn)明確異常。繼續(xù)給予擴(kuò)容、升壓、補(bǔ)充蛋白質(zhì)治療后患者癥狀逐漸緩解。24 h液體總輸入量2 600m L，尿量2 100m L。2月12日晨，患者HR 90次/m in，BP 90/60mmHg，T 37℃，繼續(xù)給予擴(kuò)容、升壓、補(bǔ)充蛋白質(zhì)治療24 h液體總輸入量2 000 m L，尿量10 000 m L，復(fù)查血常規(guī)及血生化，未見(jiàn)明確異常，生命體征接近正常。

2 討論

2.1 藥物過(guò)敏性休克是以藥物作為特異性過(guò)敏原作用于過(guò)敏患者而導(dǎo)致周?chē)h(huán)障礙為主的全身速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。其發(fā)生急促，來(lái)勢(shì)兇猛，搶救不及時(shí)極易造成死亡[1]。據(jù)劉艷輝[2]等報(bào)道抗生素類(lèi)藥物導(dǎo)致的過(guò)敏性休克死亡率居首位，其次是中藥制劑與生物制劑類(lèi)。

2.2 藥物變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生需要一個(gè)致敏期，一般為7～14 d，也可能更長(zhǎng)。如果患者已經(jīng)被致敏過(guò)，則再次應(yīng)用同一致敏藥物時(shí)癥狀可迅速發(fā)生，大多在1 d以內(nèi)，甚至不到1 m in；如果患者從未被所用藥物致敏過(guò)，則需要被致敏，然后發(fā)生反應(yīng)[3]。藥物過(guò)敏性休克常為猝然發(fā)生，大約60%在用藥5 m in內(nèi)發(fā)生，30%在用藥30 m in內(nèi)發(fā)生[4]。但也有在數(shù)小時(shí)或連續(xù)用藥數(shù)天發(fā)生，最長(zhǎng)達(dá)連續(xù)用藥30 d[5]。該患者在連續(xù)應(yīng)用肝水解肽注射液4 d時(shí)突然發(fā)生過(guò)敏性休克，且癥狀嚴(yán)重、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。其發(fā)生機(jī)制可能是由于肝水解肽內(nèi)含有多肽、核酸、氨基酸等多種生物活性成分，作為抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫球蛋白E（IgE），從而啟動(dòng)Ⅰ型超敏反應(yīng)的整個(gè)過(guò)程。釋放的活性介質(zhì)作用于周身的毛細(xì)血管，使血管擴(kuò)張、通透性增加，血漿滲出至組織間隙，使有效血容量急劇下降，而致休克。2.3肝水解肽注射液引起過(guò)敏性休克屬于新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)。根據(jù)我國(guó)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》規(guī)定：新的藥品不良反應(yīng)是指藥品說(shuō)明書(shū)中未載明的不良反應(yīng)。嚴(yán)重的不良反應(yīng)是導(dǎo)致下列情形之一的不良反應(yīng)：引起死亡；致癌、致畸；導(dǎo)致人體永久的或顯著的傷殘；對(duì)器官功能產(chǎn)生永久損傷。

2.4 曾有肝水解肽注射液致藥物過(guò)敏性休克的報(bào)道[6-9]，筆者查閱了我院臨床正在應(yīng)用的2007年4月核準(zhǔn)的吉林某藥業(yè)股份有限公司及長(zhǎng)春某藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的肝水解肽注射液、2007年5月核準(zhǔn)的湖南某藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)的注射用肝水解肽的使用說(shuō)明書(shū)，在【不良反應(yīng)】項(xiàng)下標(biāo)示：尚未見(jiàn)有關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道。在【注意事項(xiàng)】標(biāo)示：對(duì)本品過(guò)敏者禁用。而藥物過(guò)敏反應(yīng)可能是突發(fā)的，也可能是繼發(fā)的，故此提醒臨床醫(yī)務(wù)人員在應(yīng)用肝水解肽前應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者有無(wú)藥物過(guò)敏史；使用中（包括未曾使用、曾經(jīng)使用和持續(xù)使用的）要加強(qiáng)巡視，注意觀察患者的體溫、血壓及其他生命體征的變化，一旦發(fā)生過(guò)敏性休克的前期癥狀應(yīng)立即停藥，對(duì)癥處理；當(dāng)患者進(jìn)入休克狀態(tài)就應(yīng)積極地爭(zhēng)分奪秒的救治；對(duì)已發(fā)生過(guò)過(guò)敏反應(yīng)的患者，應(yīng)告誡患者以后禁止再使用同一藥物，以防意外。

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