摘要：目的" 研究丙戊酸鈉聯(lián)合氯硝西泮治療難治性癲癇的臨床療效及不良反應(yīng)。方法" 選取2021年1月-2023年1月上高縣中醫(yī)院精神科收治的60例難治性癲癇患者，行隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（30例）與觀察組（30例），對(duì)照組給予丙戊酸鈉治療，觀察組應(yīng)用丙戊酸鈉聯(lián)合氯硝西泮治療，比較兩組癲癇控制療效、腦電圖放電改善情況、國(guó)立醫(yī)院癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度量表（NHS3）、癲癇患者生活質(zhì)量評(píng)定量表（QOLIE-31）評(píng)分及不良反應(yīng)。結(jié)果" 觀察組控制有效率大于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組放電改善率大于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組治療后NHS3分?jǐn)?shù)低于治療前，QOLIE-31分?jǐn)?shù)高于治療前，且觀察組NHS3分?jǐn)?shù)低于對(duì)照組，QOLIE-31分?jǐn)?shù)高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論" 丙戊酸鈉聯(lián)合氯硝西泮對(duì)難治性癲癇具有確切療效，可提高其癲癇控制效果，減少癇性放電，有助于患者病情嚴(yán)重程度及生活質(zhì)量的改善，且用藥安全性高。

關(guān)鍵詞：難治性癲癇；丙戊酸鈉；氯硝西泮；癇性放電；生活質(zhì)量

中圖分類號(hào)：R742.1" " " " " " " " " " " " " " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.18.024

文章編號(hào)：1006-1959（2024）18-0120-04

Abstract：Objective" To study the clinical efficacy and adverse reactions of sodium valproate combined with clonazepam in the treatment of refractory epilepsy.Methods" A total of 60 patients with refractory epilepsy admitted to the Department of Psychiatry， Shanggao County Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2021 to January 2023 were randomly divided into control group （30 patients） and observation group （30 patients）. The control group was treated with sodium valproate， and the observation group was treated with sodium valproate combined with clonazepam. The efficacy of epilepsy control， improvement of EEG discharge， National Hospital Epilepsy Severity Scale （NHS3）， Quality of Life Scale for Epilepsy Patients （QOLIE-31） score and adverse reactions were compared between the two groups.Results" The effective rate of control in the observation group was higher than that in the control group （Plt;0.05）. The improvement rate of discharge in the observation group was higher than that in the control group （Plt;0.05）. After treatment， the NHS3 score of the two groups was lower than that before treatment， the QOLIE-31 score was higher than that before treatment， and the NHS3 score of the observation group was lower than that of the control group， the QOLIE-31 score was higher than that of the control group （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （Pgt;0.05）.Conclusion" Sodium valproate combined with clonazepam has a definite effect on refractory epilepsy， which can improve the control effect of epilepsy and reduce epileptic discharge. Meanwhile， it is helpful to improve the severity and quality of life of patients， and the safety of medication is high.

Key words：Refractory epilepsy;Sodium valproate;Clonazepam;Epileptic discharge;Quality of Life

癲癇（epilepsy）為臨床常見慢性腦部疾病，由大腦神經(jīng)元過(guò)度放電導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失常引起，其發(fā)作多伴有強(qiáng)直、陣攣、抽搐、失神等典型表現(xiàn)，具有突發(fā)性、反復(fù)性等特點(diǎn)，對(duì)患者日常工作及生活造成了嚴(yán)重影響[1，2]。近年來(lái)，藥物一直為癲癇首選治療方式，其規(guī)律性用藥可改善癲癇的發(fā)作情況，但部分患者病情相對(duì)復(fù)雜，其藥物反應(yīng)較差，易發(fā)展為難治性癲癇（refractory epilepsy），不僅增加了臨床治療難度，且大大提升了患者的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3，4]。在此背景下，提高難治性癲癇的治療效果，加強(qiáng)其病情控制水平，是改善患者生活質(zhì)量的重要前提。丙戊酸鈉（sodium valproate）為當(dāng)前一線抗癲癇藥物，可通過(guò)抑制神經(jīng)元興奮性、強(qiáng)化4-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid， GABA）等機(jī)制，發(fā)揮抗癲癇作用，但其在難治性癲癇中的應(yīng)用效果較為有限，需聯(lián)合其他藥物，以實(shí)現(xiàn)療效的最大化提升[5，6]。氯硝西泮（clonazepam）為臨床常用苯二氮" " 類藥物（benzodiazepines， BZDs），可有效提高GABA與其受體的親和力，促使氯離子內(nèi)流，以此抑制神經(jīng)元異常放電，控制癲癇的發(fā)作，在癲癇治療中具有良好輔助應(yīng)用價(jià)值[7，8]。以上藥物均具有確切抗癲癇效果，但目前為止，關(guān)于二者聯(lián)合應(yīng)用的研究報(bào)道相對(duì)較少，為此，本研究選擇2021年1月-2023年1月上高縣中醫(yī)院收治的60例難治性癲癇患者，觀察丙戊酸鈉合用氯硝西泮治療難治性癲癇的臨床療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料" 選取2021年1月-2023年1月上高縣中醫(yī)院收治的60例難治性癲癇患者，行隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（30例）與觀察組（30例）。對(duì)照組男17例，女13例；年齡19～48歲，平均年齡（25.84±5.33）歲；病程2～8年，平均病程（4.16±0.86）年。觀察組男18例，女12例；年齡19～48歲，平均年齡（25.77±5.29）歲；病程2～8年，平均病程（4.13±0.84）年。兩組患者性別、年齡、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），臨床可比。所有患者及其家屬均對(duì)本研究知情且自愿參與。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)" 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合難治性癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②經(jīng)2種或以上抗癲癇藥治療2年仍無(wú)法控制發(fā)作，癲癇發(fā)作頻率≥4次/月；③經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)，無(wú)顱內(nèi)占位性病變；④服藥依從性佳。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他原因引起的癲癇樣發(fā)作者；②肝腎功能異常者；③合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；④妊娠及哺乳期患者；⑤惡性病變者。

1.3方法

1.3.1對(duì)照組" 給予丙戊酸鈉片（湖南省湘中制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H43020873，規(guī)格：0.1 g）口服，0.2 g/次，1次/d。連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3.2觀察組" 在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合氯硝西泮（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930004，規(guī)格：0.5 mg）治療，1 mg/次，1次/d。連續(xù)治療6個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo)" 比較兩組癲癇控制療效、腦電圖放電改善情況、國(guó)立醫(yī)院癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度量表（NHS3）評(píng)分、癲癇患者生活質(zhì)量評(píng)定量表（QOLIE-31）評(píng)分、不良反應(yīng)（困倦、無(wú)力、頭昏、消化不良）。

1.4.1臨床療效" 控制：治療后無(wú)發(fā)作；顯效：癲癇發(fā)作頻率減少＞75%；有效：癲癇發(fā)作頻率減少50%～75%；無(wú)效：未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)。控制有效率=（控制+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4.2腦電圖放電改善情況" 無(wú)放電：治療后未見癇性放電；放電減少：癇性放電較前減少＞50%；無(wú)改善：未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)。放電改善率=（無(wú)放電+放電減少）/總例數(shù)×100%。

1.4.3 NHS3評(píng)分[10]" 包括不同類型癲癇發(fā)作的出現(xiàn)頻率與損傷情況，總分1～27分，分?jǐn)?shù)越高表示癲癇病情越嚴(yán)重。

1.4.4 QOLIE-31評(píng)分[11]" 包括發(fā)作擔(dān)憂、生活滿意度、情緒、精力/疲勞、認(rèn)知、藥物影響與社會(huì)功能，總分15～110分，分?jǐn)?shù)越高表示患者生活質(zhì)量越好。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法" 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間行t檢驗(yàn)對(duì)比，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間行？字2檢驗(yàn)分析，P＜0.05表明差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組癲癇控制療效比較" 觀察組控制有效率大于對(duì)照組（？字2=4.320，P=0.038），見表1。

2.2兩組腦電圖放電改善情況比較" 觀察組放電改善率大于對(duì)照組（？字2=4.043，P=0.044），見表2。

2.3兩組NHS3、QOLIE-31評(píng)分比較" 兩組治療后NHS3評(píng)分低于治療前，QOLIE-31評(píng)分高于治療前，且觀察組NHS3評(píng)分低于對(duì)照組，QOLIE-31評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

2.4兩組不良反應(yīng)比較" 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（？字2=0.218，P=0.640），見表4。

3討論

難治性癲癇為癲癇常見類型，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多與抗癲癇藥物產(chǎn)生的耐藥機(jī)制有關(guān)，現(xiàn)以聯(lián)合用藥作為該病主要治療方案，其藥物的選擇是影響患者病情控制效果的關(guān)鍵因素[12，13]?，F(xiàn)階段，丙戊酸鈉與氯硝西泮均為臨床常用抗癲癇藥物，其中，丙戊酸鈉為癲癇一線用藥，可作為丙酮酸前體，經(jīng)神經(jīng)性細(xì)胞代謝為丙酮酸，參與三羧酸循環(huán)，以此促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞能量代謝，發(fā)揮神經(jīng)抑制作用[14，15]。同時(shí)，該藥可通過(guò)增加GABA合成、減少GABA降解，提升其抑制性神經(jīng)遞質(zhì)濃度，以減少高頻放電，降低神經(jīng)元興奮性，緩解癲癇的發(fā)作[16，17]。氯硝西泮則屬于中長(zhǎng)效BZDs藥物，多用于癲癇的二線輔助治療，該藥可作為GABA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，提高其與受體的親和力，以此增加氯離子通道的開放頻率，提升神經(jīng)元內(nèi)氯離子濃度，促使其細(xì)胞膜超極化，增強(qiáng)GABA對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制效應(yīng)，達(dá)到抗癲癇目的[18，19]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組控制有效率大于對(duì)照組（P＜0.05），提示丙戊酸鈉聯(lián)合氯硝西泮可有效提高患者的癲癇控制效果。分析認(rèn)為，氯硝西泮屬于脂溶性藥物，可快速經(jīng)胃腸吸收，并通過(guò)濃度梯度擴(kuò)散進(jìn)入腦內(nèi)，其藥物起效迅速，達(dá)峰時(shí)間短，在抗癲癇治療中可發(fā)揮良好臨床輔助作用，有利于癲癇控制效果的提升[20，21]。同時(shí)，觀察組放電改善率大于對(duì)照組（P＜0.05），證實(shí)丙戊酸鈉聯(lián)合氯硝西泮對(duì)癇樣放電具有顯著改善效果。究其原因，氯硝西泮可有效抑制癲癇病灶引起的發(fā)作性放電，同時(shí)控制其放電活動(dòng)的進(jìn)一步擴(kuò)散，對(duì)癇性放電、擴(kuò)散電波及高峰節(jié)律紊亂均具有良好抑制效果[22]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療后NHS3評(píng)分低于治療前，QOLIE-31評(píng)分高于治療前，且觀察組NHS3評(píng)分低于對(duì)照組，QOLIE-31評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05），提示丙戊酸鈉聯(lián)合氯硝西泮可顯著改善患者的病情嚴(yán)重程度，促使其生活質(zhì)量提升，這與其癲癇發(fā)作控制及癇性放電發(fā)作的改善存在直接關(guān)聯(lián)。另外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示丙戊酸鈉聯(lián)合氯硝西泮不增加患者不良反應(yīng)，具有良好用藥安全性。分析認(rèn)為，氯硝西泮脂溶性高，其腦內(nèi)清除代謝較快，短期應(yīng)用相對(duì)安全，可為其聯(lián)合用藥提供重要基礎(chǔ)[23]。

綜上所述，丙戊酸鈉聯(lián)合氯硝西泮對(duì)難治性癲癇具有確切療效，可提高其癲癇控制效果，減少癇性放電，有助于病情程度及生活質(zhì)量的改善，用藥安全性高，在該病治療中具有較高的可行性。

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收稿日期：2023-09-04；修回日期：2023-09-20

編輯/成森

作者簡(jiǎn)介：劉衛(wèi)忠（1976.8-），男，江西高安人，本科，主治醫(yī)師，主要從事精神科疾病的診治工作