孫振曉孫宇新于相芬

（1山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東 臨沂276005；2山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院2013級，濟(jì)南 250012）

氯硝西泮的不良反應(yīng)認(rèn)識進(jìn)展

孫振曉1孫宇新2于相芬1

（1山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東 臨沂276005；2山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院2013級，濟(jì)南 250012）

隨著氯硝西泮在臨床上的廣泛應(yīng)用，對其不良反應(yīng)的認(rèn)識也不斷深入，本文對氯硝西泮所致意識障礙、誘發(fā)癲癇大發(fā)作、誘發(fā)躁狂、口腔燒灼綜合征、睡行癥、體溫不升、粒細(xì)胞減少、血尿、藥物性肌病、過敏性休克、皮疹、撤藥綜合征以及對呼吸系統(tǒng)、眼部、胎兒、新生兒及哺乳嬰兒的影響等作一綜述。

氯硝西泮；不良反應(yīng)；進(jìn)展

1 意識障礙

氯硝西泮可致意識障礙，多在大劑量時(shí)發(fā)生。張虹[3]報(bào)道首次服用小劑量氯硝西泮致意識障礙1例，患者系49歲男性精神分裂癥患者，入院后1周應(yīng)用利培酮2 mg，qd，po合并阿普唑侖0.4 mg， qn，po治療，因睡眠欠佳，將阿普唑侖改為氯硝西泮2 mg，qn，po，首次服藥后約 1小時(shí)，患者出現(xiàn)意識不清，行為無目的性，對問話回答不切題，時(shí)間、地點(diǎn)定向障礙，停用氯硝西泮，第3天意識恢復(fù)，對前2天的表現(xiàn)不能回憶。后將利培酮加量，未再使用苯二氮類藥物，患者未再出現(xiàn)意識障礙。魏學(xué)萍等[4]報(bào)道氯硝西泮與氯氮平聯(lián)用致譫妄1例，患者系50歲男性患者，應(yīng)用氯氮平100 mg，qn，po合并氯硝西泮6 mg，qn，po，出現(xiàn)意識模糊，妄聞、妄見、錯(cuò)記、錯(cuò)認(rèn)、行為紊亂，經(jīng)停藥、對癥處理后恢復(fù)。

2 誘發(fā)癲癇大發(fā)作

有人曾提出氯硝西泮可加重癲癇大發(fā)作。魏向東[5]報(bào)道 3例不同類型癲癇患者，既往均無癲癇大發(fā)作史，在應(yīng)用各型首選藥物療效不佳時(shí)，改用氯硝西泮1 mg，im，首次用藥后10～ 18分鐘突然出現(xiàn)癲癇大發(fā)作，再次應(yīng)用氯硝西泮后又被誘發(fā)，停用后未再出現(xiàn)。其誘發(fā)癲癇大發(fā)作的機(jī)制未明，應(yīng)用氯硝西泮治療癲癇時(shí)應(yīng)注意此點(diǎn)。

3 誘發(fā)躁狂

Dorevitch A[6]報(bào)道1例41歲慢性精神分裂癥患者，加用氯硝西泮治療2周后，當(dāng)劑量增至8mg，qd，po時(shí)，出現(xiàn)興奮話多、吹噓夸大、激動(dòng)、失眠等類躁狂樣表現(xiàn)，應(yīng)用電休克治療，漸停氯硝西泮，躁狂癥狀改善。王振學(xué)等[7]報(bào)道 2例海洛因依賴患者分別在應(yīng)用氯硝西泮6 mg，qd，ivdrip及4 mg，qn，po后出現(xiàn)類躁狂樣表現(xiàn)，停藥后消失。

4 口腔燒灼綜合征（BMS）

BMS系指口腔黏膜表現(xiàn)正常，而患者主訴受累部位有燒灼樣或者燙傷感覺。Culhane NS等[8]報(bào)道1例52歲的女性焦慮癥患者應(yīng)用氯硝西泮4周后，出現(xiàn)持續(xù)的口腔燒灼感，口腔黏膜正常，實(shí)驗(yàn)室檢查未見異常。減少氯硝西泮劑量，口腔燒灼感減輕，但患者仍無法忍受，停用氯硝西泮，口腔燒灼感完全緩解。再次應(yīng)用氯硝西泮后，又出現(xiàn)口腔燒灼感，停用氯硝西泮后又消失，提示系氯硝西泮所致BMS。

5 睡行癥

6 體溫不升

崔永新[10]報(bào)道氯硝西泮與抗精神病藥物聯(lián)用導(dǎo)致體溫不升5例，2例應(yīng)用氯丙嗪（300～400mg/d，po），3例應(yīng)用氯氮平 （150～350 mg/d，po）期間，應(yīng)用氯硝西泮注射液 3～ 4 mg，qd，ivdrip，2例用藥 1次（每次 3 mg），3例用藥2次（每次4 mg）后出現(xiàn)體溫不升，經(jīng)補(bǔ)液、保暖等處理后，體溫在8～ 16小時(shí)內(nèi)恢復(fù)正常。體溫持續(xù)不升可能與藥物對體溫調(diào)節(jié)中樞過度抑制有關(guān)。

7 呼吸系統(tǒng)

7.1 呼吸抑制

氯硝西泮可引起呼吸抑制，嚴(yán)重時(shí)可致死。薛玉玲[11]報(bào)道1例65歲女性患者，因面部及四肢肌肉抽顫給予安定、維生素 E、乳酸鈣等治療，癥狀未見好轉(zhuǎn)。給予氯硝西泮3 mg，qd，ivdrip，7天后癥狀基本消失，將氯硝西泮改為1 mg，qd，ivdrip，但1周后患者出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)而摔倒，隨后又出現(xiàn)肌肉抽顫和交感神經(jīng)興奮癥狀，給予多塞平50 mg，tid，po，奮乃靜4 mg，tid，po，氯硝西泮2 mg，qn，ivdrip。當(dāng)首次給予氯硝西泮2 mg，ivdrip后30分鐘，患者出現(xiàn)胸部肌肉顫動(dòng)加重，呼吸淺快等癥狀，1小時(shí)后出現(xiàn)呼吸肌麻痹和呼吸中樞抑制現(xiàn)象，經(jīng)搶救無效死亡。何效海等[12]報(bào)道氯硝西泮致心跳呼吸抑制1例，系44歲女性癔癥患者，給予氯硝西泮2 mg，ivdrip，輸液過程無不良反應(yīng)，用藥后3小時(shí)患者突然出現(xiàn)面色蒼白，口唇紫紺、四肢厥冷、呼吸暫停，脈搏細(xì)弱（42次/分），心音低鈍，呼之不應(yīng)，瞳孔散大，壓眶反射消失，血壓下降為60/41 mmHg，體溫35.3℃，經(jīng)搶救后恢復(fù)。余亞珍等[13]報(bào)道1例35歲男性海洛因成癮患者，在應(yīng)用美沙酮遞減脫毒治療期間，因睡眠障礙，加用氯硝西泮 2 mg，qn，ivdrip和氯氮平 25 mg，qn，po，2天后出現(xiàn)呼吸抑制，經(jīng)搶救后恢復(fù)。

7.2 急性肺水腫

黃仁君等[14]報(bào)道氯硝西泮與氯氮平聯(lián)用致急性肺水腫3例，其中，男1例，女2例，年齡23～29歲，應(yīng)用氯硝西泮8mg/d，po合并氯氮平200～300 mg/d，po，2～ 3天后出現(xiàn)急性肺水腫，表現(xiàn)為呼吸急促，面色蒼白，口唇發(fā)紺，大汗淋漓，口腔和鼻腔涌出大量粉紅色泡沫樣痰，雙肺聞及大量水泡音，經(jīng)吸氧、應(yīng)用強(qiáng)心劑、利尿劑、氨茶堿、激素和支持治療后恢復(fù)。

7.3 呼吸道阻塞

蘭勝作[15]報(bào)道8例患者氯硝西泮與氯氮平聯(lián)用致呼吸道阻塞，其中，男5例，女3例；年齡19～45歲。8例患者均給予氯氮平25～ 50 mg，qd，po，漸增至200～ 450 mg/d，po，同時(shí)給予氯硝西泮2～ 4 mg/d，im。在給予氯硝西泮肌內(nèi)注射后2～ 8小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)急性呼吸道阻塞的癥狀，突然咳嗽、咯出大量白色泡沫樣分泌物，窒息、紫紺、反應(yīng)遲滯，經(jīng)搶救在8小時(shí)內(nèi)緩解。薄其文[16]報(bào)道1例33歲男性海洛因依賴患者，行美沙酮脫毒治療，日總量第1天150 mg，第2天70 mg，因睡眠障礙，給予氯硝西泮 4 mg，qn，po，2天后出現(xiàn)窒息，經(jīng)搶救后恢復(fù)。

8 粒細(xì)胞減少

氯硝西泮致粒細(xì)胞減少罕見。李業(yè)光[17]報(bào)道1例40歲女性癔癥患者，應(yīng)用馬普替林（漸增至100 mg/d，po）及氯硝西泮1 mg，qn，im，1周后患者述頭暈，乏力，急查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.5× 109/L，中性粒細(xì)胞百分比 48%，淋巴細(xì)胞百分比52%。首先停用氯硝西泮，馬普替林繼續(xù)原量應(yīng)用，并加用利血生、維生素 B4治療，粒細(xì)胞恢復(fù)正常。再次加用氯硝西泮 2 mg，tid，po，4天后白細(xì)胞計(jì)數(shù)又降至3.2×109/L，中性粒細(xì)胞百分比37.5%、淋巴細(xì)胞百分比62.5%，立即停用氯硝西泮，余治療同前，1周后白細(xì)胞恢復(fù)正常。

9 血尿

裴建忠等[18]報(bào)道1例50歲女性失眠、焦慮患者服用氯硝西泮3天后出現(xiàn)血尿，尿常規(guī)示：尿潛血（＋＋＋）、蛋白（＋）、紅細(xì)胞4個(gè)/HP，其他實(shí)驗(yàn)室檢查、靜脈腎盂造影及腹部CT掃描等均未見異常，停用氯硝西泮后，血尿逐日減輕至無肉眼血尿。再次口服氯硝西泮，第2天又出現(xiàn)肉眼血尿，停服后血尿漸消失。提示血尿?yàn)槁认跷縻隆?/p>

10 藥物性肌病

氯硝西泮誘發(fā)藥物性肌病罕見。Gupta R等[19]報(bào)道1例15歲男性患者應(yīng)用氯硝西泮1 mg，tid，po，1天后，出現(xiàn)焦慮、煩躁、共濟(jì)失調(diào)、嘔吐，伴肌酶升高達(dá)5 969 U/L（正常上限：195 U/L），停用氯硝西泮1個(gè)月后，所有癥狀消失，肌酶恢復(fù)至正常水平。陳陽等[20]報(bào)道1例63歲女性患者因失眠癥應(yīng)用氯硝西泮 2 mg，qn，po，4年后出現(xiàn)四肢疲乏，肩頸部不適，頭部脹痛緊束感，情緒低落，不愿活動(dòng)。體格檢查未見異常。實(shí)驗(yàn)室檢查見血肌酸激酶（CK）水平顯著升高，最高達(dá)29 383 U/L，肌紅蛋白增高，肌電圖示輕度肌源性損害，肌肉病理NADH、SDH染色可見線粒體分布紊亂，COX染色見個(gè)別活性缺失纖維。停用氯硝西泮后，CK水平逐漸降低，隨著肌酶水平下降，患者四肢疲乏、肩頸部不適、情緒低落等癥狀逐漸緩解。符合藥物性肌病的診斷。

11 過敏性休克

麥以成等[21]報(bào)道 1例 26歲男性海洛因依賴患者，給予氯硝西泮2 mg，ivdrip作輔助脫毒治療，輸液約 20分鐘后，患者訴全身瘙癢，頭昏，心慌等，檢查體溫36.5℃，呼吸24次/分，心率110次/分，律齊，心音低鈍，血壓66/30 mmHg，雙側(cè)瞳孔直徑3 mm，等大等圓，對光反射存在，全身皮膚潮紅，可見大片狀紅色斑疹，旋即患者面色蒼白，四肢濕冷，神志模糊，立即停用氯硝西泮，并給予吸氧、輸液擴(kuò)容、地塞米松、葡萄糖酸鈣、異丙嗪、腎上腺素等治療，約30分鐘后患者血壓升至105/66 mmHg，脈搏90次/分，呼吸20次/分，神志轉(zhuǎn)清。

12 眼部

12.1 復(fù)視

氯硝西泮可致復(fù)視。鄧炳烜等[22]報(bào)道1例54歲男性抑郁癥患者，給予氯米帕明 50 mg，qd，ivdrip，氯硝西泮1 mg，bid，po，兩天后出現(xiàn)雙眼復(fù)視，停用氯硝西泮，給予阿普唑侖0.4 mg，bid，po，次日復(fù)視癥狀消失。孫振曉[23]遇到氯硝西泮致復(fù)視 2例，1例為54歲女性廣泛性焦慮癥，驚恐發(fā)作患者。在給予氯硝西泮1 mg，ivdrip，輸入10分鐘后，出現(xiàn)視物模糊，復(fù)視，立即減慢滴速，癥狀無緩解，停止輸液，15分鐘后復(fù)視消失。眼部檢查未發(fā)現(xiàn)異常。第2天當(dāng)輸入氯硝西泮10分鐘后再次出現(xiàn)視物模糊，復(fù)視，停止輸液15分鐘后消失。后應(yīng)用文拉法辛（100mg/d）合并坦度螺酮（30mg/d）治療，病情漸緩解，未再出現(xiàn)復(fù)視現(xiàn)象。另1例為52歲男性腦梗死、卒中后抑郁、高血壓病患者，給予調(diào)脂、降壓、改善循環(huán)、營養(yǎng)腦神經(jīng)治療的同時(shí)，給予氯硝西泮1 mg，qd，ivdrip時(shí)出現(xiàn)復(fù)視，減至0.5 mg，qd，ivdrip仍有，而減至0.25 mg，qd，ivdrip后復(fù)視消失，后改為氯硝西泮 1 mg，qn，po，未再出現(xiàn)復(fù)視現(xiàn)象，提示氯硝西泮所致復(fù)視似與劑量有關(guān)。

12.2 失明

任光星[24]報(bào)道 1例18歲男性癲癇伴發(fā)精神障礙患者，應(yīng)用氯硝西泮1 mg，bid，im。第2天抽搐發(fā)作4次，遂將氯硝西泮增至2 mg，bid，im。第5天抽搐控制，精神癥狀改善，將氯硝西泮減為1 mg，bid，im。第6天患者出現(xiàn)失明，查對光及調(diào)節(jié)反應(yīng)遲鈍，瞳孔1.5 mm，眼底無明顯異常，視力為“0”。經(jīng)停用氯硝西泮，視力逐漸恢復(fù)。

12.3 視網(wǎng)膜病變

Gatzonis S等[25]報(bào)道1例36歲女性患者長期服用氯硝西泮，出現(xiàn)視力障礙，眼底鏡檢查熒光素血管造影示后極視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞輕度脫色，患者無遺傳性視網(wǎng)膜變性疾病史，未應(yīng)用其他視網(wǎng)膜毒性藥物，認(rèn)為視網(wǎng)膜病變與長期應(yīng)用氯硝西泮有關(guān)。

13 皮疹

Amichai B等[26]報(bào)道氯硝西泮致多形性紅斑型藥疹1例，根據(jù)臨床資料及巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子試驗(yàn)陽性作出診斷。畢瑞[27]報(bào)道氯硝西泮與卡馬西平聯(lián)用致粟粒狀充血性皮疹1例，系66歲女性癲癇發(fā)作患者，應(yīng)用卡馬西平100 mg，tid，po，控制癲癇癥狀。單用卡馬西平時(shí)未見皮疹出現(xiàn)。因癲癇癥狀控制不佳，聯(lián)用氯硝西泮片 1 mg，tid，po。3天后，患者周身可見散在粟粒狀充血性皮疹。遂停用卡馬西平、氯硝西泮，給予苯海拉明20 mg，bid，im，爐甘石洗劑擦拭患處，皮疹逐漸消失。

14 撤藥綜合征

氯硝西泮因?qū)匍L半衰期藥物，一般不易出現(xiàn)撤藥反應(yīng)。喻東山[28]報(bào)道1例37歲的男性驚恐障礙患者，已應(yīng)用氯硝西泮1 mg，n，2 mg，qn，po近2年。醫(yī)生讓其減至0.5 mg，bid，po，當(dāng)晚感覺手腳好象不是自己的，走路飄飄然，像在月球上飄（人格解體），一轉(zhuǎn)身好像要暈倒（頭暈），惡心，持續(xù)7天無改善，恢復(fù)氯硝西泮原量后，第1天頭暈消失，第2天人格解體好轉(zhuǎn)，第3天恢復(fù)正常。筆者曾遇到1例65歲男性失眠癥患者應(yīng)用氯硝西泮 2 mg，qn，po，3年余，因“視網(wǎng)膜脫離”行手術(shù)治療，而停用氯硝西泮，停藥第5天出現(xiàn)走路不穩(wěn)，像踩在棉花上，惡心，焦慮不安，頭腦不清晰，患者感到與周圍環(huán)境有“一層隔膜”，憑空看到院子里有一群人在批斗他人，稱快輪到批斗他了，要用刀子割他，復(fù)用氯硝西泮 2 mg，qn，po，3天后恢復(fù)正常。胡慧軍等[29]報(bào)道以發(fā)熱為主要表現(xiàn)的氯硝西泮戒斷癥狀1例，系31歲男性一氧化碳中毒后腦病患者，已應(yīng)用氯硝西泮2 mg，tid，po，2.5個(gè)月，減為1 mg，tid，po，5天后全部停用。停藥后第3天患者出現(xiàn)體溫上升，最高達(dá)39.3℃，除心率增快外，心肺查體無明顯異常。實(shí)驗(yàn)室及胸部X線檢查亦無異常，排除感染性疾病，對癥處理療效不佳。停藥后第6天中午開始繼續(xù)給予氯硝西泮2 mg，tid，po，當(dāng)日夜間體溫降至38℃以下，繼續(xù)服藥，次日體溫恢復(fù)正常，此后繼續(xù)服藥，體溫正常。汪春運(yùn)[30]報(bào)道氯硝西泮戒斷與人格解體相關(guān)聯(lián)1例，系30歲男性廣泛性焦慮癥患者，已應(yīng)用氯硝西泮1 mg，qd，po，帕羅西汀20 mg，qd，po，氟伏沙明 100 mg，qd，po，兩年以上，停藥第3天感覺遲鈍，第4天感到自己的肉體和靈魂不在一起，感官遲鈍，反應(yīng)能力慢，思維能力下降，魂不守舍，重新服藥5小時(shí)內(nèi)，軀體和精神合一，靈魂又回到身體里，感官不遲鈍了，反應(yīng)也跟上了，思維能力上升。

15 對胎兒、新生兒及哺乳嬰兒的影響

15.1 致畸

文獻(xiàn)報(bào)道5例妊娠頭3月服用氯硝西泮的婦女，生出5例重性畸形兒，其中2例雙側(cè)腹股溝疝，1例雙側(cè)腹股溝疝伴室間隔缺損，1例隱睪，1例腎盂輸尿管連接部梗阻[31]。也有妊娠頭3個(gè)月服氯硝西泮導(dǎo)致心房中隔缺損和先天性髖關(guān)節(jié)脫位的病例報(bào)道[32]。

15.2 新生兒不良反應(yīng)

妊娠末期服氯硝西泮，新生兒可有中毒癥狀，如思睡、不能喂食、肌張力低下、窒息、發(fā)紺，氯硝西泮有抗膽堿能作用，可引起麻痹性腸梗阻。氯硝西泮的半衰期長（30～ 60小時(shí)），妊娠末期服氯硝西泮，生出的嬰兒不易有撤藥癥狀[31]。

15.3 哺乳嬰兒不良反應(yīng)

文獻(xiàn)報(bào)道1例母親服氯硝西泮哺乳，到哺乳第10周時(shí)，嬰兒出現(xiàn)間斷性過度呼吸，另1例哺乳母親在妊娠期和分娩后一直服氯硝西泮5.5 mg/d，引起新生兒呼吸抑制、肌張力過低、窒息和發(fā)紺，因此，當(dāng)哺乳母親服氯硝西泮時(shí)，應(yīng)監(jiān)測嬰兒有無窒息[33]。

氯硝西泮除引起鎮(zhèn)靜、困倦、頭暈、共濟(jì)失調(diào)等常見不良反應(yīng)外，還可引起意識障礙、誘發(fā)癲癇大發(fā)作、躁狂、BMS、睡行癥、體溫不升、粒細(xì)胞減少、血尿、藥物性肌病、過敏性休克、皮疹、撤藥綜合征及對呼吸系統(tǒng)、眼部、胎兒、新生兒及哺乳嬰兒的影響等多種不良反應(yīng)，臨床上在應(yīng)用該藥時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密觀察藥物不良反應(yīng)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)處理，以減輕患者的痛苦，提高生活質(zhì)量。

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Progress on the Understanding of Adverse Reactions of Clonazepam

Sun Zhenxiao1，Sun Yuxin2，Yu Xiangfen1（1 Psychiatry Department of Linyi Municipal Mental Health Center of Shandong Province，Shandong Linyi 276005，China；2 2013 Grade of Medical College of Shandong University，Jinan 250012）

With the extensive clinical use of clonazepam，the understanding of its adverse reaction is constantly profound.In this article a review was made on the syndromes induced or associated w ith clonazepam such as disturbance of consciousness，grand mal epilepsy，manic status，burning mouth syndrome，sleepwalking，low temperature，granulocytopenia，hematuria，myopathies，anaphylactic shock，rash，clonazepam w ithdrawal syndrome，and the influence on respiratory system，eye，fetal，neonatal and breast-feeding baby.

Clonazepam；Adverse Reaction；Progress

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.06.008

2014-12-09）

孫振曉，男，主任醫(yī)師。研究方向：臨床精神醫(yī)學(xué)。通訊作者E-mail：szx.ywk@163.com