肖娟 張平 潘小麗 田梅

【摘 要】 骨關(guān)節(jié)炎是臨床常見退行性關(guān)節(jié)疾病，是世界范圍內(nèi)疼痛和殘疾的重要原因之一，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚無根治藥物，深入研究骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制顯得尤為重要。已有研究證實(shí)，PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路在細(xì)胞內(nèi)廣泛存在，參與細(xì)胞增殖、存活、侵襲、遷移、凋亡、代謝，及DNA修復(fù)，在骨關(guān)節(jié)炎的病理過程中發(fā)揮重要作用。近年來，miRNA被證明參與骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞的合成和分解代謝平衡。就PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、滑膜等影響的分子機(jī)制及該通路與miRNA相關(guān)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為今后骨關(guān)節(jié)炎的治療提供新的思路和研究方向。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；PI3K/AKT/mTOR；關(guān)節(jié)軟骨；軟骨下骨；滑膜；miRNA；研究進(jìn)展；綜述

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種進(jìn)行性發(fā)展的以關(guān)節(jié)軟骨破壞、軟骨下骨重塑、滑膜炎癥為主要病理特征的慢性關(guān)節(jié)炎，常表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬、活動(dòng)障礙、畸形等，是世界范圍內(nèi)疼痛和致殘的主要原因之一［1］。中國OA總患病率約為15%，60歲以上人群高達(dá)50%，美國癥狀性膝OA的患者高達(dá)1400萬人，其中一半以上患者的年齡65歲［2］，有明顯的年輕化趨勢(shì)。近年來，隨著肥胖癥增加及人口老齡化的綜合影響，OA患病率只增不減，給醫(yī)療系統(tǒng)帶來巨大的壓力。目前，OA被認(rèn)為是多因素疾病，發(fā)病機(jī)制仍不明確，臨床上暫無逆轉(zhuǎn)OA的治療方法，早期診斷和管理成為治療的關(guān)鍵。因此，進(jìn)一步探索OA致病機(jī)制，尋找有效防治OA的方法和靶點(diǎn)具有重要研究價(jià)值。

PI3K/AKT/mTOR通路屬于細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，參與正常細(xì)胞生理和腫瘤、糖尿病、氣道重塑等細(xì)胞病理［3］，主要調(diào)控細(xì)胞增殖、存活、凋亡、侵襲、遷移、代謝，及DNA修復(fù)［4］。PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路在OA中表達(dá)升高，抑制該條通路的磷酸化對(duì)OA具有保護(hù)作用［5］。體內(nèi)和體外研究證明，抑制PI3K/AKT通路表達(dá)，可下調(diào)膠原蛋白Ⅱ的降解及凋亡蛋白Bax、Caspase-3活性，減少炎癥因子白細(xì)胞介素（IL）-6、基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3）表達(dá)，促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖，抑制凋亡，延緩關(guān)節(jié)軟骨的降解［6-8］。所以，PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路在OA病理過程中發(fā)揮了重要的作用，與軟骨細(xì)胞的增殖、凋亡以及軟骨基質(zhì)降解、滑膜炎癥等均有密切關(guān)系。

近年來，基因調(diào)控已被證明參與OA軟骨細(xì)胞的合成和分解代謝平衡［9］。ZHOU等［10］在2020年使用RNA測(cè)序鑒定出OA有21個(gè)異常表達(dá)的miRNA，根據(jù)KEGG通路富集分析，這些miRNA靶向的mRNA在PI3K/AKT信號(hào)通路顯著富集。說明miRNA在OA中差異表達(dá)，可能通過調(diào)控PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路發(fā)揮效應(yīng)，是OA治療的潛在方向。故本文基于PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路闡述其在OA關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、滑膜病理過程中的分子機(jī)制及miRNA介導(dǎo)的PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路在OA中的研究進(jìn)展。

1 PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路

1.1 PI3K/AKT/mTOR簡介 磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是真核細(xì)胞膜磷酸化的一種成分，屬于脂質(zhì)激酶家族［11］，根據(jù)其對(duì)底物的選擇性不同，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類，其中Ⅰ類的研究較為深入，分為ⅠA和ⅠB兩個(gè)亞型，是催化亞基p110和不同調(diào)節(jié)亞基構(gòu)成的異源二聚體結(jié)構(gòu)，控制蛋白定位。炎癥、腫瘤等激活PI3K調(diào)控下游的信號(hào)蛋白AKT。AKT又稱蛋白激酶B，是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，根據(jù)其殘基的差異，分AKT1、AKT2、AKT3共3種亞型，其氨基酸結(jié)構(gòu)中從N端到C端分別是PH結(jié)構(gòu)域、催化結(jié)構(gòu)域和末端的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，其中PH結(jié)構(gòu)域在PI3K/AKT信號(hào)通路的激活中發(fā)揮重要的作用。磷酸化后的AKT可靶向下游的mTOR、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）發(fā)揮生物學(xué)功能。AKT1在組織中普遍存在，參與細(xì)胞生長和存活。AKT2主要在脂肪及肌肉組織中協(xié)助葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，AKT3則存在于大腦和睪丸中，在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)中扮演重要角色［12-14］。

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的主要調(diào)控因子，1994年被作為雷帕霉素-FKBP12復(fù)合物的直接靶點(diǎn)而命名，分子量是288.892 kDa［15］。mTOR有2個(gè)

發(fā)揮生物學(xué)功能的細(xì)胞復(fù)合物——哺乳動(dòng)物雷帕霉素復(fù)合物1（mTORC1）和哺乳動(dòng)物雷帕霉素復(fù)合物2（mTORC2）。它們的結(jié)構(gòu)、亞基和對(duì)底物的選擇截然不同［16］，功能也不同。mTORC1主要調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和新陳代謝，對(duì)雷帕霉素敏感；而mTORC2主要控制細(xì)胞增殖和存活，對(duì)雷帕霉素免疫［17］。先前的研究發(fā)現(xiàn)，mTOR參與阿爾茨海默病、糖尿病、肥胖和癌癥等病理過程［18］。

1.2 PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的激活過程 PI3K/AKT/mTOR通路是細(xì)胞對(duì)抗胞外刺激的重要轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，可以被細(xì)胞因子（Cytokines）、生長因子（GF）、腫瘤相關(guān)因子（TAF）、胰島素、葡萄糖等激活［19］，主要激活途徑包括以下4步：①細(xì)胞外刺激因子與G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）或受體酪氨酸激酶（RTK）結(jié)合，促進(jìn)PI3K產(chǎn)生磷脂，催化細(xì)胞膜中的磷脂酰肌醇4，5 -二磷酸（PIP2）磷酸化為磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸（PIP3）。②PIP3作為第二信使與AKT的上游蛋白磷酸肌醇依賴蛋白激酶1（PDK1）在PH結(jié)構(gòu)域結(jié)合，促使AKT信號(hào)蛋白的蘇氨酸Thr308發(fā)生磷酸化而被活化；③PIP3還作用于mTORC2，使AKT絲氨酸 Ser473 位點(diǎn)磷酸化，激活下游mTOR、NF-κB、Bcl-2相關(guān)死亡促進(jìn)因子（Bad）等，參與神經(jīng)退行性疾病、腫瘤［20］、關(guān)節(jié)炎［21］等病理過程。④在這個(gè)過程中，第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶張力蛋白同源物（PTEN）和有Src同源物結(jié)構(gòu)域的肌醇5-磷酸酶（SHIP）通過抑制PIP2磷酸化為PIP3，阻斷AKT激活，負(fù)性調(diào)節(jié)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路［22］?？傊琍I3K/AKT/mTOR通路的激活過程及參與的分子成分復(fù)雜，具體的分支途徑有待進(jìn)一步研究探索。

2 PI3K/AKT/mTOR在OA中的作用

2.1 PI3K/AKT/mTOR對(duì)OA軟骨細(xì)胞凋亡作用 細(xì)胞凋亡是指基因控制的自主細(xì)胞有序死亡，在生理狀態(tài)下參與衰老及受損、分布異常、突變細(xì)胞的清除，維持細(xì)胞正常生物活性，凋亡失衡與許多疾病有關(guān)。已經(jīng)證實(shí)，基于PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路可促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡發(fā)生［23］。研究發(fā)現(xiàn)，mTORC1抑制劑雷帕霉素減弱或阻斷PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的傳導(dǎo)，在軟骨細(xì)胞中增加MMP-13

及凋亡蛋白Atg5和Caspase-3降解，抑制細(xì)胞凋亡，清除炎癥因子［24-25］。WANG等［26］研究發(fā)現(xiàn)，硫化氫（H2S）通過選擇性抑制PI3K/AKT/NF-κB和MAPK信號(hào)通路拮抗IL-1β誘導(dǎo)炎癥和線粒體損傷相關(guān)的軟骨細(xì)胞凋亡；但H2S本身有毒性，限制了其應(yīng)用價(jià)值。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，存在于關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞、軟骨細(xì)胞中的軟骨糖蛋白人甲殼質(zhì)酶蛋白40（YKL-40）可調(diào)節(jié)PI3K/AKT信號(hào)通路，使MMP-13、p53水平降低，上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2和Ⅱ型膠原表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡，加快軟骨損傷修復(fù)［27］。因此，PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路本身在OA病理過程中表達(dá)是升高的，抑制該條通路從減少軟骨細(xì)胞凋亡方面對(duì)OA發(fā)揮保護(hù)作用。

2.2 PI3K/AKT/mTOR對(duì)OA軟骨細(xì)胞自噬的作用 自噬是細(xì)胞存活的應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制，正常細(xì)胞的自噬水平是低的，當(dāng)受到饑餓、缺氧、細(xì)胞因子等刺激時(shí)，自噬上調(diào)，通過溶酶體清除細(xì)胞內(nèi)的微生物，降解功能失調(diào)或受損細(xì)胞器及蛋白質(zhì)，維持細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)態(tài)［28］。隨著年齡的增長，自噬作用會(huì)下降，這可能是OA的致病因素之一［29］。有研究發(fā)現(xiàn)，介導(dǎo)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路可影響軟骨細(xì)胞自噬水平［30］。先前研究用淫羊藿苷（ICA）干預(yù)IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路被下調(diào)，激活自噬，緩解軟骨細(xì)胞炎癥表達(dá)［31］。TANG等［32］研究用ICA干預(yù)OA大鼠后得到相同的結(jié)論，而當(dāng)過表達(dá)PI3K時(shí)，ICA對(duì)自噬的激活作用被逆轉(zhuǎn)，再次證明PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路影響自噬的激活。XU等［33］研究還發(fā)現(xiàn)，可以通過調(diào)控基因表達(dá)抑制PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路，增加自噬相關(guān)蛋白Atg5、Atg7、Beclin1和LC3-Ⅱ活性，抑制IL-1β誘導(dǎo)的炎癥，對(duì)早期OA有積極作用。綜上，在OA病理過程中，激活PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路導(dǎo)致低水平的自噬，加重OA病情進(jìn)展；而抑制PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路誘導(dǎo)高水平自噬活性，可拮抗OA進(jìn)展。

2.3 PI3K/AKT/mTOR對(duì)OA軟骨基質(zhì)的作用 軟骨基質(zhì)由軟骨細(xì)胞合成、分泌，主要包含70%～80%的水、膠原蛋白及蛋白聚糖，通過調(diào)控物理及化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)影響軟骨細(xì)胞的生理功能。在軟骨細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)之間存在一層基質(zhì)區(qū)稱為軟骨細(xì)胞周基質(zhì)（PCM），當(dāng)軟骨受到壓迫或損傷時(shí)，結(jié)締組織生長因子與軟骨生長因子釋放并以共價(jià)復(fù)合物形式被隔離在PCM中，促進(jìn)軟骨增厚免受機(jī)械負(fù)荷損傷［34］。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)軟骨細(xì)胞受到促炎因子刺激時(shí)，激活PI3K/AKT信號(hào)通路，增加PCM降解，軟骨基質(zhì)的調(diào)控功能失調(diào)，促進(jìn)OA進(jìn)展［34-36］。但也有研究在IL-1β刺激SW1353軟骨細(xì)胞誘導(dǎo)的OA模型中發(fā)現(xiàn)，PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路表達(dá)是下調(diào)的，通過靶向p110a激活該條信號(hào)通路后，抑制MMP-13的表達(dá)，增加膠原Ⅱ的沉積，減少軟骨基質(zhì)降解、增加軟骨細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗OA作用［37］。說明PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的激活也可能給OA帶來益處，認(rèn)為可能是該通路對(duì)軟骨細(xì)胞凋亡、自噬、炎癥等作用的綜合效應(yīng)，但具體的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。通過抑制PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路治療OA時(shí)，值得關(guān)注的是其最終產(chǎn)生的綜合效果。

2.4 PI3K/AKT/mTOR對(duì)OA軟骨下骨的作用 軟骨下骨是指軟骨鈣化層以下的骨質(zhì)成分，分為軟骨下骨板和軟骨下骨小梁，與軟骨不同的是，其具有神經(jīng)及血管支配，為關(guān)節(jié)軟骨提供力學(xué)及營養(yǎng)的支持［38］。而軟骨下骨的結(jié)構(gòu)紊亂，包括硬化性改變、囊性病變和骨贅形成，該過程與PI3K/AKT信號(hào)通路密切相關(guān)［37］。骨橋蛋白（OPN）是一種存在于細(xì)胞外基質(zhì)的細(xì)胞因子，參與炎癥、免疫、骨代謝調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，OPN在OA軟骨下骨中表達(dá)顯著增加，誘導(dǎo)OA小鼠軟骨下骨破骨細(xì)胞分化和成骨細(xì)胞生成，加速軟骨下骨的更新、重塑及關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成［39］，促進(jìn)OA的病理進(jìn)展。在這一過程中，抑制PI3K/AKT信號(hào)通路后，OPN介導(dǎo)的OA軟骨下骨及軟骨的變性作用下降。還有研究發(fā)現(xiàn)，在OA軟骨下骨破骨細(xì)胞中EP4表達(dá)升高，上調(diào)PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)軟骨下骨重塑、新生血管形成，當(dāng)敲除EP4后，Gas/PI3K/AKT/MAPK磷酸化被抑制，NF-κB表達(dá)下調(diào)，延緩OA的進(jìn)展［40］。EP4可能是OA治療的潛在靶標(biāo)之一。所以，抑制PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路表達(dá)，可減輕軟骨下骨的病理變化。

2.5 PI3K/AKT/mTOR對(duì)OA滑膜的作用 滑膜是一層具有豐富血管的疏松結(jié)締組織，位于關(guān)節(jié)囊內(nèi)，覆蓋關(guān)節(jié)內(nèi)的大部分結(jié)構(gòu)，其主要功能是分泌和調(diào)節(jié)滑液。關(guān)節(jié)中損傷相關(guān)分子、線粒體功能障礙、細(xì)胞因子、代謝產(chǎn)物可激活滑膜細(xì)胞并介導(dǎo)滑膜炎癥，與OA影像學(xué)變化和疼痛進(jìn)展有關(guān)［41］?；ぃòɑぜ?xì)胞、巨噬細(xì)胞）受炎癥刺激后可產(chǎn)生大量的促炎因子（IL-1β、TNF-α、IL-15、IL-16、IL-17）及炎癥介質(zhì)（PGE2、MMPs、NO、脂肪因子）等，影響關(guān)節(jié)功能［42］。已有研究證實(shí)，促進(jìn)PI3K/AKT磷酸化，抑制NF-κB通路，下調(diào)MMP-13和p65的合成，可明顯減輕IL-1β誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞的炎癥狀態(tài)［43］。還有研究發(fā)現(xiàn)，褪黑激素通過介導(dǎo)PI3K/AKT和ERK信號(hào)通路上調(diào)microRNA-185a，有效降低了滑膜中TNF-α、IL-8和VEGF表達(dá)的水平，防止骨侵蝕和軟骨降解［44］。但褪黑激素在OA組織中微乎其微，有待進(jìn)一步研究其在OA組織中高度表達(dá)的途徑。綜上，在OA滑膜炎癥中，PI3K/AKT/mTOR通路沒有單獨(dú)調(diào)節(jié)滑膜炎癥，而是與NF-κB通路、ERK通路相互作用，協(xié)同調(diào)控滑膜炎癥病理狀態(tài)。因此，抑制PI3K/AKT/mTOR通路可以從多條途徑發(fā)揮控制滑膜炎癥作用。

3 miRNA基于PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路對(duì)OA的作用

微小RNA（miRNA）屬于內(nèi)源性非編碼單鏈小分子RNA，源于真核生物基因組，在基因表達(dá)調(diào)控中具有表觀遺傳特性，可直接調(diào)控mRNA的合成、降解，影響轉(zhuǎn)錄后水平的表達(dá)。近年有臨床研究發(fā)現(xiàn)，OA患者滑膜外泌體miRNA的含量較正常人發(fā)生了明顯的變化［45］，滑液和血漿miRNA與OA患者壓痛關(guān)節(jié)數(shù)和疾病活動(dòng)顯著相關(guān)，甚至可能成為診斷OA的生物標(biāo)志物［46］。說明miRNA參與并調(diào)控OA的病理生理過程。因此，miRNA調(diào)節(jié)OA的機(jī)制成為新的研究方向。2020年ZHOU等［10］通過RNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)，OA患者異常表達(dá)的miRNA主要在癌癥通路及PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路富集。PI3K/AKT/mTOR是OA發(fā)生、發(fā)展重要的信號(hào)通路，miRNA通過介導(dǎo)該通路調(diào)節(jié)OA病理，為基因調(diào)控治療OA提供基礎(chǔ)研究依據(jù)。

最近的研究證實(shí)，miRNA和長鏈非編碼RNA（lncRNA）的配合逐漸取代單一基因的研究方法，成為目前研究這些分子在OA中作用的主要方

法［47］。研究發(fā)現(xiàn)，miR-27a在IL-1β誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞中被抑制后，激活PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路，上調(diào)Bcl-2，下調(diào)Bax，軟骨細(xì)胞凋亡率明顯下降，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖［48］。lncRNA IFNG-AS在脂多糖誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞中缺失后上調(diào)miR-376b-3p的表達(dá)，抑制AKT3蛋白活性，緩解軟骨基質(zhì)降解，增強(qiáng)軟骨細(xì)胞生存和增殖能力［49］。還有研究發(fā)現(xiàn)，miR-140-5p在OA中表達(dá)下降，過表達(dá)miR-140-5p

時(shí)靶向非組蛋白HMGB1，促進(jìn)IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞增殖活性，這一過程通過減少PI3K、AKT磷酸化，抑制IL-6、TNF-α、MMP-1、MMP-3的表達(dá)實(shí)現(xiàn)［50］。有臨床研究及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，miRNA-132缺失可增加PTEN活性，抑制PI3K/AKT活化，上調(diào)Bax、Caspase-3、Caspase-9表達(dá)，促進(jìn)IL-1β、IL-6、IL-18釋放，導(dǎo)致軟骨細(xì)胞增殖活性下降、凋亡增加［51-52］，促進(jìn)OA進(jìn)展。因此，miRNA可以通過激活或者抑制PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路影響OA的病理進(jìn)展，也可以通過與其他miRNA和lncRNA協(xié)調(diào)的方式間接調(diào)控PI3K/AKT/mTOR通路的活性，從軟骨細(xì)胞生存、凋亡、自噬，軟骨基質(zhì)降解及炎癥等方面影響OA發(fā)展，發(fā)現(xiàn)更多與OA進(jìn)展相關(guān)的miRNA是研究的方向，靶向這些基因或者通路是未來控制OA有價(jià)值的研究思路。

4 小結(jié)與展望

在過去10年中，OA患病率、致殘率不減反增，尚無根治性藥物，關(guān)節(jié)置換手術(shù)需求量大大增加，給社會(huì)、國家?guī)砭薮蟮慕?jīng)濟(jì)壓力。PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路參與OA軟骨細(xì)胞凋亡、自噬，軟骨基質(zhì)降解、軟骨下骨的重塑及滑膜炎癥等病理過程，主要影響軟骨細(xì)胞的代謝，表現(xiàn)為激活PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路促進(jìn)OA進(jìn)展，抑制PI3K/AKT/mTOR通路活性延緩OA關(guān)節(jié)軟骨的損傷，發(fā)揮保護(hù)作用。此外，近年發(fā)現(xiàn)，miRNA和lncRNA可以調(diào)控PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的表達(dá)，靶向調(diào)控這些基因的表達(dá)可能是治療OA的有效方法。但PI3K/AKT/mTOR通路在OA發(fā)展中的病理不同階段與RNA的關(guān)系仍不清楚，需進(jìn)一步探索以下問題：①PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路與OA相關(guān)的其他信號(hào)通路是否存在協(xié)同或拮抗作用，如JKA/STAT通路、IL-17通路、MAPK通路、NF-κB通路等？②調(diào)控PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的miRNA在OA急性期和緩解期的表達(dá)和效應(yīng)是否不同？③miRNA與PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路之間是否存在關(guān)鍵的影響蛋白或者通路？

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收稿日期：2023-10-02；修回日期：2023-11-17