郭潔梅 陳 鵬 肖 艷 毛 驍 蘇友新

（1.福建衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院，福建 福州 350101；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350122）

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種以關(guān)節(jié)軟骨慢性破壞和不同程度的滑膜炎癥為主要特點(diǎn)的慢性退行性關(guān)節(jié)疾病，臨床主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、活動(dòng)受限甚至關(guān)節(jié)畸形等。過(guò)去對(duì)OA發(fā)病及治療的研究主要集中在滑膜及其周圍組織炎癥、關(guān)節(jié)軟骨退化兩個(gè)方面，但近年研究發(fā)現(xiàn)，軟骨下骨重塑異常在OA的發(fā)生與進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，甚至有學(xué)者認(rèn)為軟骨下骨重塑異?？赡苁荗A發(fā)病的始發(fā)因素［1-3］。本文從OA軟骨下骨重塑異常的表現(xiàn)、發(fā)生機(jī)制及中西醫(yī)治療研究等方面做一綜述。

1 骨關(guān)節(jié)炎軟骨下骨重塑異常的表現(xiàn)

軟骨下骨由軟骨下骨板及松質(zhì)骨層等構(gòu)成。軟骨下骨的重塑過(guò)程是鈣穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)的一個(gè)組成部分，是適應(yīng)關(guān)節(jié)應(yīng)力、更新骨質(zhì)的重要環(huán)節(jié)［4］。正常情況下，破骨細(xì)胞調(diào)控的骨吸收與成骨細(xì)胞調(diào)控的骨形成協(xié)同偶聯(lián)作用，使軟骨下骨重塑維持在穩(wěn)定狀態(tài)以保證關(guān)節(jié)適應(yīng)日常機(jī)械負(fù)荷［5］。當(dāng)骨形成與骨吸收的骨轉(zhuǎn)換平衡發(fā)生改變，則導(dǎo)致軟骨下骨重塑異常，軟骨下骨的穩(wěn)態(tài)遭到破壞。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)OA發(fā)病過(guò)程中，軟骨下骨微結(jié)構(gòu)的改變先于關(guān)節(jié)軟骨的退變，使其成為OA的研究熱點(diǎn)之一［6］。軟骨下骨重塑異常包括：軟骨下骨板硬化、骨小梁礦化程度降低、鈣化軟骨層增厚伴新生血管神經(jīng)長(zhǎng)入、骨端周圍骨贅形成、軟骨下骨髓病變以及骨囊腫形成等［7-8］。

在OA進(jìn)展的不同時(shí)期軟骨下骨的重塑異常有不同表現(xiàn)，呈動(dòng)態(tài)變化?？傮w來(lái)說(shuō)，OA早期以軟骨下骨的吸收為主，表現(xiàn)為骨體積減少，可以出現(xiàn)應(yīng)力性微骨折；晚期以軟骨下骨的形成為主，表現(xiàn)為骨體積與骨密度增加，出現(xiàn)明顯的軟骨下骨硬化［9］。同時(shí)，隨著局部骨硬化及微循環(huán)障礙進(jìn)一步加重，還可出現(xiàn)骨髓水腫、軟骨下骨囊腫形成、類骨質(zhì)的礦化程度下降，導(dǎo)致軟骨下骨的生物力學(xué)性能受損［10］，骨強(qiáng)度減弱，軟骨下骨塌陷，關(guān)節(jié)軟骨承受應(yīng)力負(fù)荷不均，進(jìn)而誘發(fā)或加重關(guān)節(jié)軟骨損傷。研究顯示，采用前交叉切除或內(nèi)側(cè)半月板切除術(shù)對(duì)大鼠進(jìn)行OA造模后發(fā)現(xiàn)，OA模型大鼠的軟骨下骨體積在術(shù)后2周時(shí)出現(xiàn)顯著降低，術(shù)后4周時(shí)出現(xiàn)回升并在術(shù)后10周時(shí)達(dá)到最大值，證實(shí)了在OA的不同時(shí)期軟骨下骨重塑的早晚期動(dòng)態(tài)變化規(guī)律［11-12］。

2 骨關(guān)節(jié)炎軟骨下骨重塑異常的生物力學(xué)機(jī)制

軟骨下骨不僅為關(guān)節(jié)軟骨提供新陳代謝的微環(huán)境，還維持關(guān)節(jié)的正常結(jié)構(gòu)與形態(tài)［13］。正常情況下，軟骨下骨可緩沖約30%的關(guān)節(jié)內(nèi)應(yīng)力，從而能較好防止關(guān)節(jié)內(nèi)應(yīng)力過(guò)于集中，可有效保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨［14］。軟骨下骨在不同關(guān)節(jié)中的力學(xué)性能具有差異性，針對(duì)不同部位的力學(xué)變化，軟骨下骨在一定范圍內(nèi)都可對(duì)關(guān)節(jié)的應(yīng)力起平衡緩沖作用，維持關(guān)節(jié)的生理微環(huán)境穩(wěn)態(tài)［15-16］。

有研究表明，在OA早期軟骨下骨即會(huì)發(fā)生異常重塑活動(dòng)［17］。經(jīng)前交叉韌帶切除術(shù)后的比格犬OA模型證實(shí)［18］，軟骨下骨結(jié)構(gòu)改變可導(dǎo)致關(guān)節(jié)生物力學(xué)特性發(fā)生變化，進(jìn)而引發(fā)并加重OA。OA發(fā)展過(guò)程中，伴隨著OA早期骨吸收功能增強(qiáng)、軟骨下骨小梁丟失以及骨體積減少導(dǎo)致的應(yīng)力負(fù)荷能力的下降，為了保持骨端正常的生物力學(xué)性能，軟骨下骨代償性地出現(xiàn)骨形成活躍，導(dǎo)致軟骨下骨的骨轉(zhuǎn)換率異常增高從而引起新生骨組織礦化不全，甚至達(dá)到骨質(zhì)疏松的水平。隨著代償?shù)耐七M(jìn)，軟骨下小梁骨的形態(tài)由棒狀轉(zhuǎn)變成板狀、軟骨下骨板出現(xiàn)顯著增厚，逐漸出現(xiàn)軟骨下骨硬化和關(guān)節(jié)周圍骨贅形成［19］。上述異常改變使軟骨下骨緩沖機(jī)械負(fù)荷的能力下降，加重了關(guān)節(jié)軟骨承受的機(jī)械應(yīng)力，從而使軟骨出現(xiàn)磨損和退化。

3 骨關(guān)節(jié)炎軟骨下骨重塑異常的相關(guān)分子機(jī)制

從生物學(xué)角度看，骨吸收和骨形成偶聯(lián)的調(diào)節(jié)失衡是引起軟骨下骨重塑異常的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。

3.1 骨吸收異常相關(guān)機(jī)制 骨吸收功能增強(qiáng)是OA早期軟骨下骨重塑異常的主要表現(xiàn)，早期成骨細(xì)胞通過(guò)旁分泌等作用途徑調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞凋亡及骨重塑逆轉(zhuǎn)階段抑制破骨細(xì)胞骨吸收的作用降低，破骨細(xì)胞生成增多，活性增加，是引發(fā)并加劇軟骨下骨骨質(zhì)流失的重要原因［20-21］。進(jìn)一步的研究表明，此階段軟骨下骨吸收功能的增強(qiáng)與多條信號(hào)通路的激活均有關(guān)系［22］。OA小鼠模型研究證實(shí)，伴隨OA的進(jìn)展，軟骨下骨中磷脂酰肌醇三激酶／絲氨酸-蘇氨酸激酶信號(hào)通路（PI3K／AKT）的活動(dòng)是顯著增強(qiáng)的，并與脛骨軟骨下骨的吸收增強(qiáng)密切關(guān)聯(lián)，而使用腹腔內(nèi)注射PI3K／AKT信號(hào)通路抑制劑LY294002后可以有效地阻止破骨細(xì)胞活化，抑制骨吸收功能，提示該信號(hào)通路可能介導(dǎo)了早期軟骨下骨的異常重塑［23］。

骨保護(hù)素／核因子κB受體活化因子配體／核因子 κB 受體活化因子（OPG／RANKL／RANK）信號(hào)通路對(duì)于OA軟骨下骨重塑也起到重要調(diào)節(jié)作用。該信號(hào)通路的激活主要影響骨吸收［24］，OPG是抑制骨吸收的細(xì)胞因子，可通過(guò)阻斷RANK與RANKL的結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞的成熟，從而發(fā)揮抑制骨吸收作用［25］。研究表明，OA軟骨下骨中OPG水平降低，RANKL在早期OA中表達(dá)增加，在晚期OA中表達(dá)減少，OPG／RANKL比值與軟骨下骨厚度成正比，在早期OA中該比值降低，破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，致使骨吸收增加，軟骨下骨發(fā)生異常重建；而在晚期OA中該比值上升，破骨細(xì)胞活性降低，此時(shí)骨形成增加，導(dǎo)致骨質(zhì)硬化、形成骨贅等［26］。

細(xì)胞因子如 IL-1β、IL-6、PGE2、TGF-β 等，除了作為我們所熟知的OA關(guān)節(jié)軟骨退化與滑膜炎癥的重要調(diào)節(jié)因子外，也是軟骨下骨重塑的重要影響因子。研究表明，OA患者軟骨下骨中存在Micro RNA-214的異常表達(dá)，具體表現(xiàn)為早期高表達(dá)，晚期低表達(dá)，并且其異常表達(dá)由IL-1β調(diào)控，提示IL-1β-Micro RNA-214與OA早期骨吸收異常、晚期骨形成異常相關(guān)［27］。 GUO 等［28］通過(guò)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析法發(fā)現(xiàn)，部分核心基因如膠原蛋白6A3、6A1等一旦被激活，將啟動(dòng)PI3K／AKT、TGF-β或Wnt等信號(hào)通路參與OA軟骨下骨異常重塑的病理過(guò)程。

3.2 骨形成異常相關(guān)機(jī)制 骨形成相對(duì)增多，而骨吸收和骨轉(zhuǎn)換減緩是OA晚期軟骨下骨重塑異常的主要表現(xiàn)。如袁雪凌等研究證實(shí)［29］，成骨細(xì)胞過(guò)度增殖造成骨量增加，引發(fā)骨質(zhì)硬化或增生是晚期OA軟骨下骨重塑異常的重要表現(xiàn)。還有UPTON等［30］研究證實(shí)，中晚期成骨細(xì)胞分泌OPG水平顯著提高，促進(jìn)成骨，骨形成增加，軟骨下骨出現(xiàn)骨體積與骨密度增加，導(dǎo)致骨小梁和軟骨下骨板增生硬化。

現(xiàn)有研究已發(fā)現(xiàn)OA軟骨下骨形成異常與多條信號(hào)通路具有相關(guān)性，如WU等［31］研究發(fā)現(xiàn)，OA小鼠出現(xiàn)軟骨下骨硬化，并伴有骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中酪氨酸磷酸化（p-STAT3）水平增加，提示JAK／STAT3信號(hào)通路的激活導(dǎo)致的骨形成增多，可能在軟骨下骨硬化過(guò)程中發(fā)揮重要作用。骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）與多種細(xì)胞因子組成信號(hào)通路，如BMP／Smads信號(hào)通路，發(fā)揮促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，加強(qiáng)骨形成的作用，也在晚期OA軟骨下骨重塑改變中發(fā)揮重要作用［32］。OA中軟骨下骨Wnt信號(hào)通路激活可顯著促進(jìn)成骨細(xì)胞分化、增殖及成熟，促進(jìn)骨形成［33］。使用Wnt／β-catenin信號(hào)通路抑制劑后，軟骨下骨中成骨細(xì)胞分化、增殖能力減弱，骨形成受到抑制［34］。

脂質(zhì)運(yùn)載蛋白型前列腺素D合成酶（L-PGDS）是一種參與介導(dǎo)多種炎癥反應(yīng)的膜結(jié)合酶［35］，L-PGDS不僅參與OA的炎癥反應(yīng)及軟骨代謝，該合成酶的缺失可加劇軟骨下骨的骨形成，加速軟骨下骨的硬化［36］，這表明L-PGDS可能是軟骨下骨重塑異常的調(diào)節(jié)因子。

4 骨關(guān)節(jié)炎軟骨下骨重塑異常的中西醫(yī)治療研究

4.1 西醫(yī)治療研究 盡管軟骨下骨骨形成在OA發(fā)生過(guò)程可部分修復(fù)損傷的骨小梁，但骨轉(zhuǎn)換失偶聯(lián)的骨重塑最終會(huì)導(dǎo)致軟骨下骨整體組織結(jié)構(gòu)的破壞［9］，同時(shí)在軟骨下骨重塑異常發(fā)展過(guò)程中還與OA的軟骨退變、滑膜炎癥等形成惡性循環(huán)，加速OA的進(jìn)展。因此利用藥物調(diào)節(jié)軟骨下骨代謝不僅可以改變軟骨下骨重塑異常，也可減輕關(guān)節(jié)軟骨的損傷，抑制OA進(jìn)程，是治療OA的一個(gè)切入點(diǎn)。目前調(diào)控軟骨下骨重塑異常的藥物主要在OA早期起作用，如雙膦酸鹽（如阿侖膦酸鈉）、雷奈酸鍶、降鈣素等，它們可通過(guò)抑制軟骨下骨的早期骨吸收信號(hào)，恢復(fù)骨形成與骨吸收的轉(zhuǎn)換平衡，減少軟骨損害，延緩OA進(jìn)程［37］。阿侖膦酸鈉可抑制異常的軟骨下骨重塑，還可減少血管侵入鈣化軟骨，減少軟骨丟失以及骨髓水腫樣病變［38］。ZHANG 等［39］研究表明，阿侖膦酸鈉可通過(guò)抑制軟骨下骨吸收，增加小梁面積百分比、小梁厚度和小梁數(shù)目，來(lái)調(diào)控軟骨下骨重塑。雷奈酸鍶主要應(yīng)用在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中，不僅可以減少骨吸收還可增加骨形成，也有研究表明［40］其可能對(duì)治療OA也有作用。PELLETIER等［41］研究發(fā)現(xiàn)，在雜交犬前交叉韌帶橫斷模型中，雷奈酸鍶可通過(guò)下調(diào)MMPs和IL-1β的表達(dá)，減小軟骨下骨的厚度，同時(shí)抑制軟骨退化。多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)降鈣素可減輕軟骨下骨小梁微結(jié)構(gòu)的破壞，從而保護(hù)關(guān)節(jié)［42-44］。針對(duì)OA軟骨下骨重塑異常的藥物治療，常因胃腸道不良反應(yīng)、治療周期過(guò)長(zhǎng)和經(jīng)濟(jì)成本過(guò)高等因素限制了其廣泛應(yīng)用。

4.2 中醫(yī)藥防治研究 研究表明，中醫(yī)藥對(duì)防治軟骨下骨重塑異常有積極作用。梁桂洪等［45］研究指出，川芎嗪可通過(guò)調(diào)節(jié)軟骨下骨中miR-20b、VEGF表達(dá)水平，同時(shí)激活BMP-2／Smad1信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)軟骨下骨骨重塑過(guò)程，從而達(dá)到間接修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨的效果。馬遇原等［46］研究溫針灸對(duì)KOA模型兔軟骨下骨中OPG、RANKL蛋白表達(dá)的影響，結(jié)果表明溫針灸可抑制軟骨下骨中RANKL蛋白表達(dá)，促進(jìn)OPG蛋白表達(dá)，從而減緩軟骨下異常骨重塑。余紹涌等［47］通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，單味中藥淫羊藿在OA早期可抑制破骨細(xì)胞的骨吸收作用，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，調(diào)控軟骨下骨重塑異常。張佳慧［48］通過(guò)Micro-CT及掃描電鏡對(duì)骨質(zhì)疏松性O(shè)A模型兔的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，中藥組透骨消痛膠囊能夠增加軟骨下骨小梁的骨量，改善骨小梁的排列，改善軟骨和軟骨下骨結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)軟骨下骨重塑速率，減輕早中期骨質(zhì)疏松性O(shè)A的病理進(jìn)程。許云騰等［49］通過(guò)補(bǔ)腎中藥干預(yù)KOA模型鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷、熟地黃醇提取物能有效改善KOA軟骨下骨異常的骨代謝，改善軟骨下骨重塑，從而延緩KOA的病理進(jìn)程。

中醫(yī)認(rèn)為腎主骨生髓，髓養(yǎng)骨，腎虛則髓減，骨失所養(yǎng)，表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)軟化、骨端增生硬化等，故從中醫(yī)角度看，軟骨下骨重塑異常與腎密切相關(guān)。就病理表現(xiàn)而言，軟骨下骨小梁低礦化、骨板變薄及軟骨下骨囊腫等導(dǎo)致關(guān)節(jié)骨端疏松改變，可歸為“痿證”范疇；而軟骨下骨板硬化、骨端瘀滯、骨贅形成等改變，可歸為“痹證”范疇。因此，軟骨下骨的重塑異常病理表現(xiàn)具有“痹痿并存”的特點(diǎn)，故其治療也當(dāng)“痹痿同治”，但目前該方面的研究還不多。

關(guān)節(jié)軟骨屬“筋”的范疇，為肝所主，基于“肝腎同源”理論及軟骨下骨與關(guān)節(jié)軟骨在解剖上的毗鄰，在生理、病理方面兩者之間相互依存、相互影響，不少學(xué)者將兩者作為一個(gè)功能單位進(jìn)行研究［50］。因此在OA防治中，也要重視將軟骨下骨重塑異常作為“筋骨同病”而展開(kāi)“筋骨并治、肝腎同調(diào)”的防治研究。

5 小結(jié)與展望

正常軟骨下骨重塑，主要表現(xiàn)為破骨細(xì)胞調(diào)控的骨吸收和成骨細(xì)胞調(diào)控的骨形成之間的協(xié)同偶聯(lián)，以維持骨轉(zhuǎn)換的穩(wěn)態(tài)平衡。軟骨下骨重塑異常則是該穩(wěn)態(tài)平衡遭到破壞，出現(xiàn)OA早期以骨吸收、中晚期以骨形成為主的病理改變，但各階段骨吸收與骨形成失偶聯(lián)的內(nèi)在機(jī)制仍不明確。生物力學(xué)作為影響軟骨下骨重塑異常的一個(gè)因素，一方面OA關(guān)節(jié)力學(xué)性能的改變加劇軟骨下骨重塑異常，另一方面軟骨下骨重塑異常導(dǎo)致OA關(guān)節(jié)力學(xué)穩(wěn)態(tài)的改變，加重了關(guān)節(jié)軟骨退變，最終加快了OA的病理進(jìn)程。然而，目前OA發(fā)病的生物力學(xué)機(jī)制研究多集中于關(guān)節(jié)軟骨，力學(xué)因素影響軟骨下骨重塑異常的具體分子生物學(xué)機(jī)制尚不完全清楚，尤其是力學(xué)因素與生物學(xué)因素轉(zhuǎn)換的內(nèi)在機(jī)制值得深入探討。

針對(duì)OA的治療，除了從抑制滑膜炎癥和延緩關(guān)節(jié)軟骨退化之外，也可以從調(diào)控軟骨下骨重塑異常入手。目前臨床針對(duì)軟骨下骨重塑的藥物治療研究報(bào)道仍較少，且缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。中醫(yī)藥在OA的防治方面具有積極的作用，然而對(duì)軟骨下骨重塑的基礎(chǔ)研究開(kāi)展尚少，基于中醫(yī)學(xué)理論，軟骨下骨重塑異常的病理表現(xiàn)具有“筋骨同病、痹痿并存”的特點(diǎn)，今后可從“筋骨同調(diào)”“痹痿并治”的角度，對(duì)其防治展開(kāi)研究。