湯忠富 徐昌萍 程麗麗 戈揚(yáng) 陳君潔 尚雙雙 李明 劉天陽 黃傳兵

【摘 要】 血液系統(tǒng)損害是系統(tǒng)性紅斑狼瘡常見的系統(tǒng)損傷，可合并腎損傷、心臟和肺臟損傷。血小板減少、白細(xì)胞減少和貧血是系統(tǒng)性紅斑狼瘡血液系統(tǒng)損害的主要臨床表現(xiàn)，可單一出現(xiàn)，也可同時(shí)出現(xiàn)。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)期，血液系統(tǒng)損害明顯，通常由免疫介導(dǎo)的骨髓衰竭、過度的外周細(xì)胞破壞或某些藥物和感染引起。系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并血液系統(tǒng)損害的臨床治療方案體現(xiàn)個(gè)體化，現(xiàn)將近年來關(guān)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡累及血液系統(tǒng)機(jī)制及治療進(jìn)行綜述，為后續(xù)干預(yù)系統(tǒng)性紅斑狼瘡血液系統(tǒng)損害的研究提供參考。

【關(guān)鍵詞】 系統(tǒng)性紅斑狼瘡；血液系統(tǒng)損害；血小板減少；白細(xì)胞減少；貧血；研究進(jìn)展；綜述

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種復(fù)雜的自身免疫性疾病，受累于多系統(tǒng)。本病臨床表現(xiàn)不同，從輕微的皮膚黏膜表現(xiàn)到多器官和嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累［1］。致病因素涉及表觀遺傳、激素和環(huán)境等。病理先天免疫和適應(yīng)性免疫的激活，導(dǎo)致T細(xì)胞激活自身反應(yīng)性B細(xì)胞，使免疫復(fù)合物沉積在組織中，從而引發(fā)自身免疫反應(yīng)，單個(gè)器官或全身受累［2］。SLE的免疫微環(huán)境能夠促進(jìn)免疫細(xì)胞的代謝重編程，導(dǎo)致免疫穩(wěn)態(tài)失調(diào)，引發(fā)自身免疫炎癥。不同的免疫細(xì)胞亞群通過交替氧化還原敏感信號(hào)通路放大炎癥反應(yīng)，處于高度代謝活躍狀態(tài)，對(duì)SLE發(fā)病至關(guān)重要［3］。血液系統(tǒng)損害是SLE常累及的系統(tǒng)，多由循環(huán)自身抗體導(dǎo)致血細(xì)胞破壞增加，出現(xiàn)白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板減少，凝血功能障礙等血液學(xué)改變。本文主要圍繞SLE血液系統(tǒng)損害情況分層次綜述，為進(jìn)一步研究SLE血液系統(tǒng)損害提供方向和依據(jù)。

1 SLE血液系統(tǒng)損害的機(jī)制

1.1 SLE相關(guān)血小板減少

1.1.1 概況 血小板減少是SLE常見的血液學(xué)特征，10%～40%的患者會(huì)出現(xiàn)。血小板減少可以早于SLE的其他臨床表現(xiàn)，表現(xiàn)為孤立的血液系統(tǒng)損害［4］。然而，嚴(yán)重的血小板減少癥相對(duì)罕見。血小板減少癥與SLE疾病活動(dòng)及病情緩急有關(guān)，如神經(jīng)精神癥狀、腎臟受累以及溶血性貧血。有研究表明，血小板減少也會(huì)對(duì)SLE的預(yù)后和生活質(zhì)量產(chǎn)生影響，通常合并其他器官受累，如狼瘡腎炎、心包炎及間質(zhì)性肺病等系統(tǒng)損害［5-6］。嚴(yán)重的血小板減少有很大的出血風(fēng)險(xiǎn)，造成凝血功能異常，增加SLE死亡率。AHN等［7］回顧性研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者發(fā)展成SLE相關(guān)高危因素有年齡（< 40歲）、器官出血、ANA陽性。JUNG等［8］回顧性評(píng)估230例SLE血小板減少癥患者，嚴(yán)重血小板減少癥的出血并發(fā)癥更常見，血小板減少癥完全緩解是一個(gè)重要的預(yù)后因素。因此，臨床應(yīng)密切監(jiān)測血小板減少癥的嚴(yán)重程度和對(duì)治療的反應(yīng)，以評(píng)估SLE患者的預(yù)后。

1.1.2 機(jī)制 SLE血小板減少有3種原因，包括骨髓功能障礙、脾臟功能亢進(jìn)和血小板破壞過多，最常見的是免疫介導(dǎo)性血小板破壞增加［9］。免疫性血小板減少癥（ITP）是SLE常見合并癥。目前，確定的導(dǎo)致循環(huán)血小板數(shù)量減少的潛在機(jī)制是多種抗血小板抗體與血小板抗原結(jié)合和抑制巨核細(xì)胞生成，主要抗原靶點(diǎn)包括纖維蛋白原受體糖蛋白（GP）Ⅱb-Ⅲa，血管性血友病因子受體GPⅠb-IX

和膠原受體GPⅠa-Ⅱa［10］。BARONI等［11］通過臨床對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞凋亡引起的血小板清除以及抑制血栓形成而導(dǎo)致的血小板生成受損可能是SLE血小板減少癥的相關(guān)機(jī)制。血小板細(xì)胞凋亡途徑在SLE合并血小板減少中存在，也是導(dǎo)致血小板破壞的機(jī)制之一。LEV等［12］研究發(fā)現(xiàn)，血栓形成關(guān)鍵步驟的異常是導(dǎo)致ITP血小板生成減少的新機(jī)制。有研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者血清中血小板生成素（TPO）水平較高，抗TPO抗體水平也升高，與SLE血小板減少密切相關(guān)［13］。TPO是一種肝臟產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，可驅(qū)動(dòng)巨核細(xì)胞成熟。LU等［14］研究發(fā)現(xiàn)，20%的患者TPO水平升高，但與SLE中血小板減少或血栓形成的發(fā)生沒有密切關(guān)系。巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α是導(dǎo)致SLE患者TPO水平升高的主要因素，可能是由于其對(duì)巨核細(xì)胞功能的抑制作用。有報(bào)道稱，在排除非藥物性原因下，SLE患者在服用硫酸羥氯喹后出現(xiàn)血小板減少，這是少見的不良反應(yīng)，其原因及發(fā)生率尚未明確［15］。雖然SLE相關(guān)血小板減少機(jī)制尚未完全明確，但血小板表面抗體形成和細(xì)胞凋亡加快血小板破壞是其重要機(jī)制。

1.2 SLE相關(guān)白細(xì)胞減少

1.2.1 概況 白細(xì)胞減少是SLE常見的臨床表現(xiàn)，常合并淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少。其中淋巴細(xì)胞減少與SLE疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，獨(dú)立的危險(xiǎn)因素是抗ds-DNA抗體、Coombs試驗(yàn)陽性、血小板計(jì)數(shù)降低和管型尿［16］。T細(xì)胞淋巴細(xì)胞減少癥是淋巴細(xì)胞減少癥中最常見的一種，淋巴細(xì)胞減少本身可能導(dǎo)致自身免疫，也可能是SLE疾病活動(dòng)的結(jié)果［17］。中性粒細(xì)胞特異性自身抗體和加速凋亡可能是SLE中性粒細(xì)胞減少的主要原因，嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥可導(dǎo)致危及生命的全身感染［18］。MARTIN等［19］研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞，尤其是CD4+，其減少涉及淋巴細(xì)胞毒性抗體、細(xì)胞凋亡過量、T細(xì)胞補(bǔ)充介導(dǎo)的細(xì)胞溶解敏感性增加。SLE患者淋巴細(xì)胞減少與其他血細(xì)胞減少無關(guān)，與疾病活動(dòng)度、內(nèi)臟損傷評(píng)分相關(guān)。MEYER等［20］將208例中性粒細(xì)胞減少癥與779例無中性粒細(xì)胞減少癥的SLE患者比較發(fā)現(xiàn)，慢性中性粒細(xì)胞減少癥與抗Ro/SSA抗體有關(guān)，中、重度中性粒細(xì)胞減少癥與伴有口腔潰瘍有關(guān)。因此，白細(xì)胞減少在SLE患者用藥選擇中具有重要指導(dǎo)意義，免疫抑制劑的治療需及時(shí)關(guān)注白細(xì)胞計(jì)數(shù)，避免加重血細(xì)胞破壞。

1.2.2 機(jī)制 SLE白細(xì)胞減少可能是由于疾病活動(dòng)以及感染，藥物毒性或血液系統(tǒng)疾病，有報(bào)道稱，白細(xì)胞減少與淋巴毒性和抗中性粒細(xì)胞抗體有關(guān)［21］。既往研究表明，在淋巴細(xì)胞減少的SLE患者中，F(xiàn)as抗原（CD95）是一種膜相關(guān)分子，介導(dǎo)凋亡細(xì)胞死亡，可能在誘導(dǎo)和維持T細(xì)胞耐受性中發(fā)揮作用，具有Fas抗原表達(dá)增加的T細(xì)胞在體內(nèi)對(duì)凋亡細(xì)胞死亡高度敏感，可能是SLE淋巴細(xì)胞減少的機(jī)制之一［22］。LI等［23］研究發(fā)現(xiàn)，抗中性粒細(xì)胞抗體在活動(dòng)性SLE患者中更常見，并且與淋巴細(xì)胞減少、疾病活動(dòng)度和狼瘡性腎炎相關(guān)。KATSUYAMA等［24］研究發(fā)現(xiàn)，剪接因子SRSF1水平與SLE患者的淋巴細(xì)胞減少相關(guān)，小鼠T細(xì)胞中SRSF1選擇性缺失導(dǎo)致T細(xì)胞淋巴細(xì)胞減少，細(xì)胞凋亡增加，抗凋亡Bcl-XL表達(dá)降低。既往研究證明，Toll樣受體7（TLR7）和B細(xì)胞受體（BCR）途徑的共同激活調(diào)控SLE中B細(xì)胞存活或死亡狀態(tài)［25］。在SLE患者的外周血單核細(xì)胞（PBMCs）中，CD19+ CD27-和CD19+ IgM+ B細(xì)胞亞群的死亡率增加?；顒?dòng)性SLE患者CD19+ B細(xì)胞的基因微陣列分析表明，差異表達(dá)基因與TLR7、BCR、細(xì)胞凋亡、壞死性凋亡和免疫途徑密切相關(guān)［26］。SKARE等［27］研究發(fā)現(xiàn)，抗β2-膠質(zhì)蛋白1是一種抗磷脂抗體，存在于SLE患者中，與淋巴細(xì)胞減少癥相關(guān)，提示抗磷脂抗體可能激活淋巴細(xì)胞破壞機(jī)制。同時(shí)，淋巴細(xì)胞數(shù)量減少與抗核抗體（ANA）之間存在顯著相關(guān)性，與體內(nèi)多抗體產(chǎn)生導(dǎo)致淋巴細(xì)胞破壞可能性大?？傮w而言，對(duì)于SLE白細(xì)胞減少機(jī)制目前不明確，主要與機(jī)體免疫介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和破壞過多、藥物引起骨髓抑制等有關(guān)。

1.3 SLE相關(guān)貧血

1.3.1 概況 SLE貧血主要包括慢性貧血和自身免疫性溶血性貧血（AIHA）［28］。AIHA發(fā)生在約10%的SLE患者中，是SLE常見的嚴(yán)重并發(fā)癥。BERNARDOFF等［29］納入8286例SLE患者，發(fā)現(xiàn)20.5%的抗磷脂抗體陽性SLE患者患有AIHA，而抗磷脂抗體陰性SLE患者中AIHA為8.7%，且體內(nèi)炎癥指標(biāo)越高，出現(xiàn)AIHA的可能性越大。AIHA是SLE患者中較為嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，影響疾病的預(yù)后，臨床上需要及時(shí)干預(yù)［30］。慢性貧血表現(xiàn)為血紅蛋白持續(xù)降低，伴有紅細(xì)胞減少、低蛋白血癥，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量差。部分SLE患者也會(huì)合并再生障礙性貧血，骨髓活檢顯示骨髓纖維化，并伴有脾腫大，多由免疫介導(dǎo)的造血干細(xì)胞破壞導(dǎo)致全血細(xì)胞減少的結(jié)果［31-32］?？傊琒LE相關(guān)貧血類型較多，需鑒別診斷，進(jìn)一步區(qū)分，便于臨床干預(yù)治療。

1.3.2 機(jī)制 在SLE患者中，貧血可以是免疫和非免疫介導(dǎo)的［33］。SLE慢性貧血的病因尚不完全清楚，自身抗體、T淋巴細(xì)胞和細(xì)胞因子失調(diào)可影響骨髓紅細(xì)胞生成，導(dǎo)致貧血。SLE患者的促紅細(xì)胞生成素（EPO）水平降低，即使在沒有抗EPO抗體的患者中也是如此，抗EPO抗體也可能反映SLE疾病活動(dòng)，其與較低的血清補(bǔ)體（C3、C4）和較高的抗ds-DNA抗體水平相關(guān)。因此認(rèn)為，貧血可能與抗EPO抗體有關(guān)［34］。HANDONO等［35］研究發(fā)現(xiàn)，SLE貧血患者的CD4CD57、CD8CD57和γ干擾素較高，而白細(xì)胞介素-2較低。貧血可能是由于SLE免疫衰老，調(diào)節(jié)SLE炎癥反應(yīng)并引起鐵代謝失調(diào)。有研究表明，SLE患者的紅斑加重，也可導(dǎo)致貧血，潛在機(jī)制可能是紅細(xì)胞中ROS的過度形成造成血細(xì)胞過度破壞［36］。GAMAL-ELDEEN等［37］發(fā)現(xiàn)，SLE合并溶血性貧血患者體內(nèi)miR-210/缺氧誘導(dǎo)因子-1α水平失調(diào)，表明缺氧途徑可能在這些疾病的發(fā)病機(jī)制和并發(fā)癥中起重要作用。YANG等［38］分析SLE患者血清炎性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素與貧血程度和血管內(nèi)皮功能的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)貧血的發(fā)生率與細(xì)胞因子水平呈顯著正相關(guān)。貧血機(jī)制復(fù)雜多樣，且貧血類型較多，還需進(jìn)一步深入研究。

2 SLE血液系統(tǒng)損害的治療

2.1 常規(guī)治療

2.1.1 糖皮質(zhì)激素 對(duì)于SLE，糖皮質(zhì)激素是首選藥物，具有很強(qiáng)的抗炎抗免疫功效，對(duì)于AIHA、免疫性血小板減少癥療效顯著。SLE患者激素治療量在0.5～1.5 mg·kg-1·d-1，合并血液系統(tǒng)損傷提示病情活動(dòng)高，需根據(jù)個(gè)人情況加大激素用量。糖皮質(zhì)激素主要與激素受體結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，影響免疫細(xì)胞質(zhì)膜上的鈣鈉離子循環(huán)，調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝過程，進(jìn)而起到抗炎、抑制免疫作用［39］。SLE血液學(xué)改變多以免疫功能紊亂造成血細(xì)胞過度破壞，糖皮質(zhì)激素仍是基礎(chǔ)用藥，且療效顯著。

2.1.2 免疫抑制劑 SLE激素治療效果不佳時(shí)，需加用免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯等。有研究顯示，通過大劑量的環(huán)磷酰胺沖擊治療SLE合并AIHA，能改善溶血狀態(tài)，提高治愈率［40］。PARK等［41］臨床報(bào)道SLE難治性血小板減少癥患者2例，通過低劑量環(huán)磷酰胺，每2周1次，1次500 mg靜脈滴注，治療3個(gè)月后成功誘導(dǎo)緩解，繼續(xù)用低劑量甲潑尼龍和嗎替麥考酚酯控制。臨床靈活使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑對(duì)于SLE血液系統(tǒng)損傷意義重大；但風(fēng)險(xiǎn)較大，需定期評(píng)估其安全性和有效性。

2.1.3 免疫球蛋白 免疫球蛋白主要由IgG組成，也由IgA、IgM、細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié)肽組成，能夠誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，消除自身反應(yīng)性B淋巴細(xì)胞［42］。近年來，用于治療SLE合并特發(fā)性血小板減少性紫癜和溶血性貧血，能明顯緩解病情，降低疾病活動(dòng)［43］。免疫球蛋白治療SLE合并難治性血液系統(tǒng)損害有一定的優(yōu)勢(shì)，但需規(guī)范使用，保證患者的安全性。國外一項(xiàng)關(guān)于免疫球蛋白治療SLE的Meta分析得出，靜脈滴注免疫球蛋白與SLE疾病活動(dòng)度的顯著降低、補(bǔ)體水平的改善和血小板的升高有關(guān)［44］，且安全性高，不良反應(yīng)少。

2.1.4 生物制劑 對(duì)于激素聯(lián)合免疫抑制劑效果不佳的SLE患者，在經(jīng)濟(jì)條件允許下可以使用生物制劑，如利妥昔單抗、貝利尤單抗。SERRIS等［45］觀察利妥昔單抗治療71例SLE相關(guān)免疫性血細(xì)胞減少癥的有效性和安全性，結(jié)果顯示，利妥昔單抗的總體初始緩解率為91%（免疫性血小板減少性紫癜為87%，AIHA為5.60%），完全緩解達(dá)5.26%，僅有3例發(fā)生感染。說明利妥昔單抗治療SLE相關(guān)血細(xì)胞減少安全性高。生物制劑的使用對(duì)于SLE病情穩(wěn)定有很大的幫助。

2.1.5 血漿置換 血漿置換是一種新型治療自身免疫性疾病的技術(shù)，可以清除循環(huán)中致病性蛋白分子或蛋白結(jié)合物質(zhì)，同時(shí)可以補(bǔ)充外源性血漿或蛋白，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)［46］。其適用SLE重癥患者，如伴有重度血細(xì)胞減少。有研究顯示，血漿置換聯(lián)合激素、環(huán)磷酰胺治療SLE后，血清中抗ds-DNA抗體、炎癥因子顯著下降，臨床癥狀如高熱、紅斑、關(guān)節(jié)痛明顯緩解［47］。MA等［48］臨床使用血漿置換和低劑量的利妥昔單抗（每周100 mg，持續(xù)4周）治療SLE相關(guān)的難治性血栓性血小板減少性紫癜患者，效果良好。有研究表明，血漿置換和靜脈沖擊環(huán)磷酰胺治療可降低SLE患者的疾病活動(dòng)度，減少B淋巴細(xì)胞數(shù)量，同時(shí)促進(jìn)表型抑制性T淋巴細(xì)胞群的出現(xiàn)改變細(xì)胞免疫［49］。

2.1.6 血液系統(tǒng)重度損傷的治療 SLE重度活動(dòng)時(shí)，血液系統(tǒng)損傷嚴(yán)重。如血小板重度減少

（< 25×109·L-1），需及時(shí)輸注血小板和注射促血小板生成素，避免引發(fā)大出血危及生命。重度貧血（血紅蛋白< 60 g·L-1）患者，輸注紅細(xì)胞懸液或血漿糾正貧血；待血紅蛋白逐漸上升后，配合口服鐵劑、注射促紅細(xì)胞生成素等。重度白細(xì)胞減少，需應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白沖擊治療，降低疾病活動(dòng)。在SLE重度活動(dòng)時(shí)，患者病情危急，及時(shí)對(duì)癥處理是關(guān)鍵。

2.1.7 中醫(yī)藥 SLE屬中醫(yī)學(xué)“陰陽毒”范疇，對(duì)于SLE血液系統(tǒng)損害的干預(yù)治療，中醫(yī)藥有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，SLE主要病機(jī)為脾腎虧虛，機(jī)體陰陽失衡，氣血生化匱乏，導(dǎo)致三系減少。黃傳兵［50］針對(duì)SLE血小板減少，以脾腎為方向，臨床應(yīng)用健脾滋腎法治療SLE血小板減少效果明顯，多使用黃芪、熟地黃、菟絲子、白術(shù)等補(bǔ)益藥，能顯著降低血小板表面抗體和炎癥因子，顯著升高血小板計(jì)數(shù)。在臨床SLE達(dá)標(biāo)治療中，中醫(yī)藥發(fā)揮著重要作用，能夠穩(wěn)定血液系統(tǒng)指標(biāo)，改善中醫(yī)證候，有助于激素的減撤，同時(shí)緩解西藥的不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量［51］。對(duì)于SLE危急重癥患者，西藥及時(shí)控制，聯(lián)合中藥干預(yù)，能顯著提高臨床療效，達(dá)標(biāo)率高，能持續(xù)穩(wěn)定病情進(jìn)展。

3 小 結(jié)

血液系統(tǒng)損害關(guān)乎SLE患者的生活質(zhì)量和疾病預(yù)后，其臨床表現(xiàn)可早期出現(xiàn)，需要與原發(fā)性血液疾病相鑒別，避免誤診。SLE常見的血液學(xué)表現(xiàn)有貧血、血小板減少、白細(xì)胞減少等，它們可單獨(dú)出現(xiàn)也可同時(shí)出現(xiàn)。血細(xì)胞減少程度與疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)，其機(jī)制多樣，原理復(fù)雜，通常由免疫介導(dǎo)的骨髓衰竭、過度的外周細(xì)胞破壞或某些藥物和感染引起。關(guān)于SLE合并血液學(xué)變化的治療一直是風(fēng)濕界的難點(diǎn)，需要不斷探索致病機(jī)制，尋找最佳治療方案，突顯個(gè)體化治療，進(jìn)而造福廣大SLE患者，為他們帶來新希望、新方法。

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收稿日期：2023-11-03；修回日期：2023-12-24