李春霞

【摘要】 目的 研究重組人促血小板生成素（rhTPO）治療急性髓系白血?。ˋML）患者化療后血小板減少的療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。方法 51例AML化療后出現(xiàn)血小板減少的患者， 隨機分為實驗組（26例， 給予rhTPO治療）與對照組[25例， 給予重組人白細胞介素-11（rhIL-11）治療]。比較兩組患者化療后血小板恢復(fù)的水平、血小板<50×109/L的持續(xù)天數(shù)、恢復(fù)至75×109/L所需天數(shù)和恢復(fù)至100×109/L所需天數(shù)， 以及兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 治療后， 實驗組血小板水平顯著高于對照組（P<0.05）， 血小板<50×109/L的持續(xù)天數(shù)及恢復(fù)至75×109/L、100×109/L所需的天數(shù)明顯少于對照組（P<0.05）；實驗組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（7.7% VS 40.0%） （P<0.05）。結(jié)論 rhTPO能有效促進AML患者化療后的血小板恢復(fù)， 且不良反應(yīng)發(fā)生率低。

【關(guān)鍵詞】 重組人促血小板生成素；急性髓系白血病；血小板減少；療效；不良反應(yīng)

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.15.007

【Abstract】 Objective To research curative effect and adverse reactions by recombinant human thrombopoietin （rhTPO） in the treatment of post-chemotherapy thrombocytopenia in acute myelogenous leukemia （AML） patients. Methods A total of 51 AML patients with post-chemotherapy thrombocytopenia were randomly divided into experimental group （26 cases， rhTPO treatment） and control group [25 cases， recombinant human interleukin-11 （rhIL-11） treatment]. Comparisons were made on post-chemotherapy blood platelet recovery degree， duration time <50×109/L， recovery days to 75×109/L， 100×109/L， and incidence of adverse reactions. Results After treatment， the experimental group had much higher blood platelet level than the control group （P<0.05）， and its duration time <50×109/L， recovery days to 75×109/L， 100×109/L were less than the control group （P<0.05）. The experimental group had lower incidence of adverse reactions than the control group （7.7% VS 40.0%） （P<0.05）. Conclusion rhTPO can effectively accelerate post-chemotherapy blood platelet recovery in AML patients， along with low incidence of adverse reactions.

【Key words】 Recombinant human thrombopoietin； Acute myelogenous leukemia； Thrombocytopenia； Curative effect； Adverse reactions

AML是起源于造血干、祖細胞的髓系惡性克隆性腫瘤， 其主要治療方案為聯(lián)合化療使患者獲得完全緩解， 延長生存期[1]。但是， 化療后骨髓抑制期出現(xiàn)進行性血小板減少， 增加了患者的致命性出血風(fēng)險， 甚至使后續(xù)化療延遲。傳統(tǒng)方法是在血小板減少期間給予血小板輸注及預(yù)防性應(yīng)用止血藥物， 但是血源緊張， 經(jīng)輸血傳播疾病， 以及多次輸注血小板導(dǎo)致的血小板抗體產(chǎn)生， 甚至血小板輸注無效， 往往危及患者生命等諸多問題亟待解決。近年來， rhTPO逐漸應(yīng)用到腫瘤患者化療所致血小板減少的治療中[2]。針對rhTPO應(yīng)用的療效及安全性問題， 本文回顧性分析51例AML化療后血小板減少患者的臨床資料， 總結(jié)分析如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 研究對象為2013年6月～2015年6月本院血液內(nèi)科收治的51例AML患者， 入選標準：均符合《血液病診斷及療效標準》第3版AML的DICM診斷標準[3]， 均在化療后出現(xiàn)血小板減少。將患者隨機分為實驗組（26例）和對照組（25例）， 實驗組中男16例， 女10例， 年齡18～65歲， 平均年齡（38.9±8.7）歲， M2 14例， M3 4例， M4 3例， M5 5例。對照組中男14例， 女11例， 年齡20～63歲， 平均年齡（40.1±8.2）歲， M2 15例， M3 3例， M4 2例， M5 5例。兩組性別、年齡等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法

1. 2. 1 化療方案 <60歲AML患者， 應(yīng)用DA、HA、MA、IA、DAE等方案；>60歲AML患者， 應(yīng)用CAG、HAG等方案；M3患者給予維A酸聯(lián)合亞砷酸、蒽環(huán)類等藥物化療。所有患者酌情給予ID-Ara-C方案化療， 化療達緩解后給予鞘內(nèi)注射。

1. 2. 2 治療方案 兩組患者均在血小板≤20×109/L時輸注血小板， 并給予保護臟器、促粒、止血等相同支持治療。實驗組：血小板≤40×109/L時， 應(yīng)用rhTPO 15000 U， 皮下注射， 1次/d， 持續(xù)7 d， 如效差， 可用至14 d。對照組：血小板≤

40×109/L時， 應(yīng)用rhIL-11 1.5 mg， 皮下注射， 1次/d， 持續(xù)7 d， 如效差， 可用至14 d。兩組藥物均在血小板升至100×109/L或血小板增長50×109/L時停用。

1. 3 觀察指標 分別記錄兩組治療前的血小板水平、治療后血小板的恢復(fù)水平、血小板<50×109/L持續(xù)的天數(shù)、血小板升至75×109/L所需的天數(shù)、血小板升至100×109/L所需的天數(shù)， 同時記錄兩治療組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1. 4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 治療前后血小板水平 實驗組治療前血小板平均值

（25.9±8.5）×109/L， 對照組治療前血小板平均值（24.9±8.2）×

109/L， 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后， 實驗組血小板恢復(fù)水平（214.5±96.8）×109/L， 對照組血小板恢復(fù)水平（158.7±61.9）×109/L， 比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2. 2 血小板恢復(fù)所需天數(shù) 實驗組血小板<50×109/L的持續(xù)天數(shù)、升至75×109/L所需天數(shù)、升至100×109/L所需天數(shù)均明顯少于對照組（P<0.05）。見表1。

2. 3 不良反應(yīng) 實驗組患者使用rhTPO后2例（7.7%）發(fā)生不良反應(yīng)， 其中頭暈、發(fā)熱1例， 乏力1例， 僅給予臨床觀察癥狀自行緩解， 無惡性不良事件發(fā)生。對照組患者使用rhIL-11后共10例（40.0%）發(fā)生不良反應(yīng)， 其中乏力3例， 浮腫2例， 寒顫發(fā)熱2例， 肌肉酸痛1例， 惡心腹脹1例， 心悸1例。實驗組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（P<0.05）。

3 討論

AML為惡性血液病， 患者在化療后不可避免地會出現(xiàn)骨髓抑制， 發(fā)生全血細胞減少。針對中性粒細胞減少， 臨床常通過應(yīng)用粒細胞集落刺激因子及預(yù)防性應(yīng)用抗生素， 而得以恢復(fù)， 減少臨床并發(fā)癥。而重度血小板減少往往會引起重要臟器出血， 推遲后序化療， 嚴重影響臨床療效， 威脅患者生命[4]。臨床常規(guī)給予血小板輸注來提升血小板、避免致命性出血， 但由于供血來源不足， 保存時間短， 輸血反應(yīng)， 療程較短， 經(jīng)輸血傳播相關(guān)疾病， 多次輸注產(chǎn)生血小板特異抗體以及血小板相關(guān)抗體， 甚至輸注無效等問題， 不能滿足臨床上的應(yīng)用[5]。

血小板生成素（TPO）是生成巨核細胞及產(chǎn)生血小板的主要調(diào)節(jié)因子， 作用于早期干細胞， 在肝臟合成、分泌， 釋放至外周血中， 與其表面的c-MPL受體結(jié)合， 激活JAK2/STAT5激酶途徑， 產(chǎn)生級聯(lián)反應(yīng)， 最終促進巨核細胞增殖、分化， 產(chǎn)生血小板[6]。因此， 應(yīng)用藥物增加循環(huán)中的TPO水平， 可提升血小板[7]。而其二代產(chǎn)品rhTPO可應(yīng)用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤相關(guān)的血小板減少的治療[2]， 且其不良反應(yīng)發(fā)生率低[8]。rhIL-11為非特異性造血生長因子， 通過促進干細胞、聚合細胞增殖， 促進巨核細胞集落生長， 進而增加血小板， 已廣為臨床應(yīng)用， 但其不良反應(yīng)發(fā)生率高[5]。與rhIL-11相比較， rhTPO應(yīng)用的有效性及安全性的相關(guān)報道不多， 本文將其結(jié)果對比分析如下。

本文實驗組化療后應(yīng)用rhTPO治療后， 患者血小板提升水平明顯高于對照組rhIL-11治療（P<0.05）， 血小板恢復(fù)至一定數(shù)值的時間均短于對照組（P<0.05）， 且不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（P<0.05）， 無惡性不良事件發(fā)生。本研究結(jié)果與相關(guān)文獻報道吻合[8， 9]。上述均表明rhTPO聯(lián)合常規(guī)血小板輸注在治療AML化療后血小板減少具有臨床療效好、不良反應(yīng)發(fā)生率低的特點， 安全有效， 值得臨床推廣應(yīng)用。

近年來， 新型TPO受體激動劑（TPODA）， 即羅米司亭與艾曲波帕， 其通過TPO模擬肽以及活化的JAK2激活STAT3與STAT5等作用， 可與TPO協(xié)同發(fā)揮作用[10]， 且患者不良反應(yīng)發(fā)生率低， 耐受性好[11]， 可短期內(nèi)提高患者的血小板水平， 或能為惡性血液病相關(guān)血小板減少的患者治療提供新的選擇[12]。

參考文獻

[1] 葛均波， 徐永健.內(nèi)科學(xué).第8版.北京：人民衛(wèi)生出版社， 2013：579-586.

[2] 李洋， 楊仁池.血小板生成素受體激動劑的臨床應(yīng)用及研究進展.國際輸血及血液學(xué)雜志， 2014， 37（6）：584-588.

[3] 張之南， 沈涕.血液病診斷及療效標準.第3版.北京：科學(xué)出版社， 2008：106-116.

[4] 吐爾遜江·艾力， 卡哈爾江·阿不都外力， 羅琴.促血小板生成素治療化療所致血小板減少癥的療效分析.中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志， 2015， 17（7）：43-45.

[5] 趙鈺， 徐茂忠， 秦茹娟， 等.重組人血小板生成素治療惡性血液病化療后血小板減少.血栓與止血學(xué)， 2014， 20（2）：53-56.

[6] Khellaf M， Viallard JF， Hamidou M， et al. A retrospective pilot evaluation of switching thrombopoietic receptor-agonists in immune thrombocytopenia. Haematologica， 2013， 98（6）：881-887.

[7] Kistangari G， McCrae KR. Immune thrombocytopenia. Hematol Oncol Clin North Am， 2013， 27（3）：495-520.

[8] 夏震， 陳瑜， 杜欣， 等.重組人血小板生成素治療急性白血病化療后血小板減少.中華血液學(xué)雜志， 2010， 31（3）：190-191.

[9] 付嶺， 張濤， 劉金梅， 等.重組人血小板生成素與白介素-11治療白血病化療后血小板減少癥的療效比較.臨床軍醫(yī)雜志， 2014， 42（3）：109-111.

[10] Deutsch VR， Tomer A. Advances in megakaryocytopoiesis and thrombopoiesis： from bench to beside. Br J Hematol， 2013， 161（6）：778-793.

[11] Saleh MN， Bussel JB， Cheng G， et al. Safety and efficacy of eltrombopag for treatment of chronic immune thrombocytopenia： results of the long-term， open-label EXTEND study. Blood， 2013， 121（3）：537-545.

[12] 陳艷， 陳三軍， 李振江.血小板生成素受體激動劑治療免疫性血小板減少癥.廣東醫(yī)學(xué)， 2015， 36（8）：1296-1298.

[收稿日期：2016-01-15]