傅希雅 郭琪

摘 要 抑郁癥是一種高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率、嚴(yán)重影響人類生存質(zhì)量的精神疾病。睡眠障礙不僅僅只是抑郁癥的伴隨癥狀，還是抑郁癥的先兆表現(xiàn)，更是抑郁癥治療后的殘余癥狀，可以用來預(yù)測抑郁癥發(fā)生和判斷其預(yù)后。本文從炎癥反應(yīng)、晝夜節(jié)律和神經(jīng)遞質(zhì)通道等方面對抑郁癥與睡眠障礙的發(fā)生機(jī)制，以及對抑郁性睡眠障礙的藥物、心理、運動等常用治療方法進(jìn)行綜述，旨在為其預(yù)防和治療提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞 抑郁癥 睡眠障礙 機(jī)制 治療

中圖分類號：R749.79 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2024）01-0055-05

引用本文 傅希雅， 郭琪. 抑郁癥性睡眠障礙的機(jī)制及治療[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（1）： 55-59.

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目（81372118）；上海市青年科技英才揚帆計劃項目（20YF141820）

Mechanism and treatment of depressive sleep disorder

FU Xiya1，2， GUO Qi1

（1. Department of Rehabilitation Medicine， Shanghai University of Medicine and Health Sciences， Shanghai 201318， China；

2. Department of Sport Rehabilitation， Shanghai University of Sport， Shanghai 200438， China）

ABSTRACT Depression is a mental illness with high morbidity， high disability rate， high mortality rate and has serious impact on the quality of human life. Sleep disorders are not only a symptom of depression， but also a precursor manifestation of depression and a residual symptom after depression treatment， which can be used to predict the occurrence and prognosis of depression. This article reviews the mechanism of depression and sleep disorders and the treatment of depressive sleep disorders from the aspects of inflammatory response， circadian rhythm and neurotransmitter pathways so as to provide reference for its prevention and treatment.

KEY WORDS depression； sleep disorder； mechanism； treatment

世界衛(wèi)生組織最新發(fā)布的關(guān)于抑郁癥和其他常見精神疾病報告表示，2005—2015年，全球抑郁癥患者的人口比例增加了18.4%，占全球人口的4.4%，即約有3.22億的人口患有抑郁癥[1]。到2030年，該病將成為全球最大的疾病負(fù)擔(dān)之一[2]。約90%的患者存在睡眠障礙（如失眠、嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暫停等），人們普遍認(rèn)為在抑郁癥得到治療后，睡眠問題就可以得到解決，但睡眠問題是抑郁癥患者最常見的殘余癥狀[3]。伴有睡眠障礙的抑郁癥患者可能癥狀更嚴(yán)重、治療更困難。有研究證明，睡眠障礙先于抑郁癥發(fā)生，可以作為抑郁癥的獨立預(yù)測因素[3]。這表明，如果在抑郁癥發(fā)生之前正確治療睡眠障礙可能會阻止抑郁癥的發(fā)生。因此，本文對抑郁癥與睡眠障礙之間的可能機(jī)制以及抑郁性睡眠障礙的治療方法進(jìn)行闡述，旨在為預(yù)防和治療疾病提供幫助。

1 抑郁癥與睡眠障礙的潛在機(jī)制

1.1 炎癥反應(yīng)

研究發(fā)現(xiàn)，睡眠不只是一種健康問題，還是增加炎癥疾病的獨立危險因素，睡眠不足時，機(jī)體中C-反應(yīng)蛋白（C-reaction protein， CRP）、腫瘤壞死因子、白介素-6（interleukin-6， IL-6）等炎癥因子表達(dá)增加；同時，炎癥與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)，甚至抑郁癥與炎癥的雙向促進(jìn)關(guān)系對患者的健康構(gòu)成更大威脅[4]。睡眠不足可以通過作用于轉(zhuǎn)錄調(diào)控途徑核因子κB來增加IL-6和CRP的表達(dá)，從而影響細(xì)胞炎癥的結(jié)局[3]。此外，睡眠不足還可以通過誘導(dǎo)下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)來影響機(jī)體的炎癥反應(yīng)[5]；炎癥因子也通過影響5-羥色胺（5-hydroxytryptamine， 5-HT）和多巴胺（dopamine， DA）的合成及活性來增加抑郁癥發(fā)生的可能[6]。因此，睡眠障礙可能是通過炎癥反應(yīng)與抑郁癥發(fā)生關(guān)聯(lián)。

1.2 晝夜節(jié)律

在睡眠過程中，人體依賴晝夜節(jié)律來調(diào)節(jié)睡眠結(jié)構(gòu)、睡眠-覺醒周期以及褪黑素等關(guān)鍵激素的分泌[7]。晝夜節(jié)律、睡眠-覺醒周期和激素（如褪黑素、皮質(zhì)醇）的分泌會隨著年齡的增長而發(fā)生改變，但是這些改變不只發(fā)生在健康人群的衰老過程中，患有情感障礙的人變化更加明顯[8]。晝夜節(jié)律的內(nèi)源性途徑由時鐘基因轉(zhuǎn)錄和翻譯的正負(fù)反饋環(huán)路共同調(diào)節(jié)。時鐘基因的單核苷酸多樣性突變被認(rèn)為與抑郁癥相關(guān)[9]。同時，睡眠障礙晝夜節(jié)律紊亂會引起應(yīng)激反應(yīng)，介導(dǎo)下丘腦-垂體-腎上腺軸，使皮質(zhì)醇釋放增加[10]；晝夜節(jié)律紊亂同樣會影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（5-HT、DA）的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而影響抑郁癥的發(fā)生[11]。因此，晝夜節(jié)律受損可能與睡眠障礙和抑郁癥的發(fā)生有關(guān)。研究證明，長期暴露在夜間燈光下的人被擾亂睡眠-覺醒周期的動態(tài)平衡和晝夜節(jié)律，抑郁癥狀或者自殺行為的風(fēng)險顯著增加[12-14]?？缭綍r區(qū)長途旅行的時差反應(yīng)和社會時差（生物內(nèi)部和社會外部時間不一致的現(xiàn)象，如輪班工作）同樣會擾亂晝夜節(jié)律，使日常生活受到影響，加重現(xiàn)有的情感障礙癥狀[15]。有關(guān)晝夜節(jié)律的方法或藥物可能對臨床的抑郁癥和睡眠障礙的治療有效果。

1.3 神經(jīng)遞質(zhì)通道

大多數(shù)抑郁癥發(fā)生都與睡眠結(jié)構(gòu)發(fā)生改變有關(guān)，通常表現(xiàn)為包括快速眼動（rapid eye movement， REM）睡眠的抑制解除、睡眠連續(xù)性中斷、慢波睡眠減少。睡眠的發(fā)生與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（5-HT、DA、去甲腎上腺素）、膽堿的釋放減少有關(guān)，即是膽堿能神經(jīng)元和單胺能神經(jīng)元共同調(diào)節(jié)的結(jié)果[16]。此外，5-HT系統(tǒng)和DA系統(tǒng)在獎賞相關(guān)行為中扮演了重要角色，抑郁癥患者通常發(fā)生了這2個神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)的變化[17]。基于此，抗抑郁藥的作用機(jī)制大多都是通過作用于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)途徑來治療患者的抑郁癥狀，如單胺氧化酶抑制劑、選擇性5-HT再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors， SSRIs）和5-HT-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors， SNRIs）等藥物；但是部分抗抑郁藥物會破壞睡眠結(jié)構(gòu)。然而，與許多其他抗抑郁藥相比，安非他酮治療抑郁癥的研究中患者REM睡眠并未受到抑制，延長了REM睡眠的潛伏期和總密度。因此，抑制REM不是抗抑郁藥物抗抑郁作用的唯一機(jī)制。這表明，睡眠和抑郁癥之間可能有2條甚至更多的調(diào)節(jié)通道。

2 抑郁性睡眠障礙的治療

2.1 藥物治療

睡眠障礙在抑郁癥患者中很常見，伴有睡眠障礙的抑郁癥患者相比無睡眠障礙的抑郁癥患者癥狀更嚴(yán)重，治療更有難度?？挂钟羲幬锟赡苡兄委熕哒系K的療效，臨床上常用抗抑郁藥治療睡眠障礙，具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥物（如多慮平、米氮平、丙咪嗪、阿米替平等）可用于治療睡眠障礙[18-19]，小劑量的具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥在老年抑郁癥伴失眠患者中被推薦使用[20]。但是，單胺氧化酶抑制劑、SSRIs、SNRIs中大多藥物都會使睡眠中斷從而誘發(fā)或者加重睡眠障礙[18]；催眠藥也會加重抑郁癥患者的自殺風(fēng)險[21]。研究證明，選擇性orexin-2拮抗劑seltorexant可使重度抑郁障礙（major depressive disorder， MDD）患者過度覺醒正?；?、延長睡眠時間、提高睡眠效率，相比苯妥拉明在短時間內(nèi)（10 d）更明顯改善抑郁癥狀[22]。盡管抗抑郁藥臨床常用在睡眠障礙，但沒有任何一種抗抑郁藥物被明確治療失眠癥的適應(yīng)證[23]，只有多慮平被美國FDA批準(zhǔn)用來治療睡眠維持障礙[19]。一項唑吡坦或安慰劑聯(lián)合SSRIs治療MDD、失眠和自殺意念患者的隨機(jī)對照試驗表明，抗抑郁藥聯(lián)合常規(guī)催眠藥可能對有自殺意念伴失眠的MDD患者有益[24]。另外，褪黑素在臨床中常用于治療睡眠障礙，也有多項研究證明褪黑素可用作抑郁癥伴失眠癥的輔助治療，但是卻沒有證據(jù)可以證明褪黑素能夠改善情緒障礙[25-26]。

除以上藥物之外，一項對比安慰劑與標(biāo)準(zhǔn)抑郁藥佐劑ω-3多不飽和脂肪酸對MDD的療效的隨機(jī)對照試驗表明，佐劑可以明顯改善MDD的焦慮、睡眠，尤其對情緒改善有良好效果[27]。一項富馬酸喹硫平緩釋片單藥與安慰劑對比治療老年MDD患者療效的隨機(jī)對照試驗表明，喹硫平可以明顯改善老年抑郁癥的癥狀、生活質(zhì)量和疼痛，尤其是伴有睡眠障礙的患者[28]。近年來，藥物治療方面取得了很大進(jìn)步，目前仍在研究治療可以明確用于治療抑郁性睡眠障礙的一線藥物。

2.2 心理療法

認(rèn)知行為療法（cognitive behavior therapy， CBT）是治療抑郁癥應(yīng)用最廣泛的心理療法，同時也是治療失眠效果顯著的非藥物療法[29]。失眠認(rèn)知行為療法（cognitive behavioural therapy for insomnia， CBT-I）似乎在治療抑郁性睡眠障礙方面有很好的效果，可能是通過改善患者失眠來改善患者的抑郁癥狀；也可能是通過改善患者的反復(fù)消極思維（一種可能維持或加重失眠癥狀的認(rèn)知模型，同時也是抑郁癥的先兆癥狀）達(dá)到治療效果[30]；在藥物治療效果不佳時可以考慮應(yīng)用CBT-I[31]。一項關(guān)于老年人失眠患者非藥物治療的meta分析指出，CBT聯(lián)合苯二氮？類藥物或針灸，優(yōu)于CBT、針灸、苯二氮？類藥物等單一療法[32]。在一項對比CBT-I與放松訓(xùn)練治療抑郁伴失眠癥狀的效果的隨機(jī)對照試驗中，2種方案在睡眠改善方面的效果相當(dāng)；但CBT-I對改善睡眠-覺醒、入睡潛伏期的效果更加明顯[33]。此外，經(jīng)過CBT治療的患者后續(xù)可能需要更少的失眠治療或藥物治療[34]。在無法獲得面對面CBT-I治療（如距離太遠(yuǎn)、費用過高）的情況下，自助CBT-I或者數(shù)字化交付的CBT-I可以作為一種治療方案[31， 35-36]。此外，人際和社會節(jié)律療法也可考慮應(yīng)用于抑郁癥的急性治療，對于伴睡眠障礙的患者可以聯(lián)合健康的睡眠行為作為治療方案[26]。由上得出，心理療法對抑郁癥伴睡眠障礙的患者來說有良好的治療效果。

2.3 運動療法

運動可能是改善睡眠的一種有效的非藥物干預(yù)措施。一項meta分析指出，有中等質(zhì)量證據(jù)證明在657名乳腺癌睡眠障礙者中瑜伽相對無治療有較好的改善效果；但在496名乳腺癌患者中瑜伽對改善抑郁癥無明顯效果[37]。一項太極拳對老年人睡眠影響的隨機(jī)對照試驗表明，每周3次，每次1 h，持續(xù)24周的太極拳對睡眠潛伏期、睡眠效率睡眠質(zhì)量、睡眠時間都有明顯改善[38]。針對沒有睡眠問題的社區(qū)老年人，持續(xù)3個月，每周至少200 min超過最大心率50%的輕度有氧運動被證明對睡眠質(zhì)量改善有影響，但與基線睡眠情況無關(guān)，可能效果較小[39]?？棺柽\動對于睡眠各方面都有改善，尤其對睡眠質(zhì)量明顯改善；但聯(lián)合有氧運動效果更加明顯[40]。同時對于患有精神障礙（如抑郁癥、焦慮癥）的患者，運動也有重要的治療作用。12周每周進(jìn)行高強(qiáng)度或者低強(qiáng)度運動可改善非緩解性MDD患者自我報告的睡眠質(zhì)量，但無改善抑郁癥狀的作用[41]。但有研究指出，高強(qiáng)度有氧運動15 min后抑郁癥患者的積極情緒、幸福感都有改善，3 h后仍有改善效果，這表明高強(qiáng)度有氧運動對抑郁癥的急性發(fā)作有明顯影響[42]。一項隨機(jī)對照試驗證明，每周3次，每次20 min連續(xù)有氧訓(xùn)練或者每周3次，每次25組30 s高強(qiáng)度短跑間歇訓(xùn)練均對MDD的癥狀改善有良好影響[43]。這些結(jié)果證明，運動療法可以作為抑郁性睡眠障礙患者的非藥物治療，但是具體的運動強(qiáng)度仍需要進(jìn)一步研究。

2.4 其他治療

除了常見的藥物及心理治療，還有一些療法可以作為輔助或者單一療法來改善患者的抑郁及睡眠癥狀。一項隨機(jī)對照試驗證明持續(xù)6周，每天15 min直至遞增為60 min的強(qiáng)白光（7 000 lux）治療或者暗紅光（50 lux）安慰劑治療在4～6周時均能改善中度抑郁癥患者的睡眠質(zhì)量，但強(qiáng)光治療對抑郁癥狀的改善更明顯[44]。針灸療法也被考慮用于治療抑郁癥，有meta分析指出針灸治療的有效率高于藥物治療，可有效改善抑郁癥相關(guān)的失眠和抑郁程度[45]。睡眠剝奪是一種快速有效的計時療法，對部分抑郁癥患者數(shù)小時即可起到抗抑郁作用；但在患者恢復(fù)正常的睡眠節(jié)律后，抗抑郁作用在短時間明顯減弱；為了獲得更持久的抗抑郁效果，通常結(jié)合藥物、光療法或者反復(fù)進(jìn)行睡眠剝奪來作為治療方案[26， 46]。一項睡眠剝奪聯(lián)合光療法的臨床試驗指出，聯(lián)合治療對MDD有很好的治療效果，甚至對于難治性抑郁癥也可以維持?jǐn)?shù)周的快速治療效果[22]?？偠灾?，以上療法可以被考慮作為治療抑郁性伴睡眠障礙的治療方法。

3 結(jié)語

抑郁癥狀和睡眠障礙之間的聯(lián)系是復(fù)雜的，睡眠障礙不僅是抑郁癥的共病，而且是一種前驅(qū)癥狀，可以預(yù)測抑郁癥的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸。因此，為了更好地預(yù)防和治療抑郁癥，建議患者和醫(yī)生共同關(guān)注睡眠在抑郁發(fā)展中的作用。本文介紹了兩者之間可能的作用機(jī)制以及抑郁性睡眠障礙現(xiàn)有的治療策略?？挂钟羲幬飳σ钟粜运哒系K都有一定的療效，但是部分抗抑郁藥物會加重睡眠障礙；臨床工作需要新藥以及替代療法，如CBT、睡眠剝奪、增加運動鍛煉等可以作為非藥物治療方案。為了更好地指導(dǎo)臨床治療，抑郁癥與睡眠障礙的復(fù)雜關(guān)系還需要更多的隨機(jī)對照試驗和臨床觀察來發(fā)現(xiàn)可能的機(jī)制和治療方法。

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