陳輝 劉俊耀 夏廣新

摘 要 臨床試驗(yàn)用藥品是化學(xué)新藥研究與試驗(yàn)發(fā)展（以下簡(jiǎn)稱研發(fā)）過程中里程碑式的產(chǎn)品，其制備的質(zhì)量直接影響到臨床受試者的用藥安全性和臨床試驗(yàn)結(jié)果的有效性。為確保臨床試驗(yàn)用藥品在委托制備過程中安全、有效且質(zhì)量可控，本文闡明了化學(xué)新藥藥學(xué)研究在不同階段下的研究重點(diǎn)，深入分析了工作中對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品委托制備的質(zhì)量管理所遇到的問題，探索出以“技術(shù)轉(zhuǎn)出資料管理”“委托合同”“質(zhì)量協(xié)議”三位一體，協(xié)同對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品委托制備研發(fā)質(zhì)量管理的模式，以期為新藥研發(fā)企業(yè)的研發(fā)質(zhì)量管理提供借鑒與思考。

關(guān)鍵詞 化學(xué)新藥 臨床試驗(yàn)用藥品 委托合同 質(zhì)量協(xié)議 技術(shù)轉(zhuǎn)出資料管理

中圖分類號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2024）01-0065-04

引用本文 陳輝， 劉俊耀， 夏廣新. 化學(xué)新藥研發(fā)企業(yè)對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品委托制備的研發(fā)質(zhì)量管理實(shí)踐[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（1）： 65-68； 79.

R&D quality management practice for commissioned preparation of investigational medicinal products in chemical new drug R&D enterprise

CHEN Hui， LIU Junyao， XIA Guangxin

（Central Research Institute， Shanghai Pharmaceuticals Holding Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Investigational medicinal products are milestone products in the research and experimental development（R&D） of new chemical drug， and the quality of their preparation can directly affect the safety of clinical subjects and the validity of clinical trial results. In order to ensure the safety， effectiveness and controllable quality of investigational medicinal products in the process of commissioned preparation， this article clarifies the research emphases of pharmaceutical research on new chemical drugs in different stages and analyses the problems encountered in the quality management of commissioned preparation of investigational medicinal products， explores a trinity mode of “technology transfer data management”， “commissioning contract”and “quality agreement” to cooperate with the R&D quality management of commissioned preparation of investigational medicinal products and to provide reference for the R&D quality management of chemical new drug R&D enterprises.

KEY WORDS chemical new drug； investigational medicinal products； commission contract； quality agreement； technology transfer data management

臨床試驗(yàn)用藥品的制備具有特殊性[1]。在早期臨床試驗(yàn)階段，原料藥/制劑的工藝和質(zhì)量控制存在很多不確定性，理化及生物學(xué)特性等關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究不充分，于此建立的質(zhì)量控制策略，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程也較寬泛。同時(shí)，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的多樣性對(duì)生產(chǎn)、包裝與貼簽提出更多的要求[2]，這必然使得對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品的研究與試驗(yàn)發(fā)展（以下簡(jiǎn)稱研發(fā)）的質(zhì)量管理不同于商業(yè)化藥品《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（good manufacturing practice， GMP）（2010年修訂）》的管理模式，從而對(duì)新藥研發(fā)企業(yè)的研發(fā)質(zhì)量管理提出了很大的挑戰(zhàn)。為此，須構(gòu)建覆蓋化學(xué)新藥研發(fā)全過程的研發(fā)質(zhì)量管理體系，遵循化學(xué)新藥研究所具有的漸進(jìn)性、階段性、不確定性的特點(diǎn)，扎實(shí)地開展研發(fā)質(zhì)量管理工作，管控研發(fā)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，解決委托過程中遇到的問題，確保臨床試驗(yàn)用藥品的安全、有效、質(zhì)量可控。1 本文所述概念的界定

1）化學(xué)新藥是指Ⅰ類化學(xué)新藥，根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》中所述，是在境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥，指含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的化合物，并且具有臨床價(jià)值的藥品[3]。

2）臨床試驗(yàn)用藥品是指用于臨床試驗(yàn)中的試驗(yàn)藥物、對(duì)照藥品、安慰劑[2]。

3）技術(shù)轉(zhuǎn)出資料：化學(xué)新藥委外制備時(shí)，為了確保對(duì)原料藥/制劑的認(rèn)知能準(zhǔn)確轉(zhuǎn)移，及所滿足的質(zhì)量要求，委托方向受托方提供原料藥/制劑的工藝和質(zhì)量控制要求、理化及生物學(xué)特性等知識(shí)合集。

4）委托方是指上海醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司中央研究院（簡(jiǎn)稱：上藥研究院），負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)用藥品的制備工作。

5）受托方是指受托制備臨床試驗(yàn)用原料藥/制劑的企業(yè)。

2 國(guó)內(nèi)關(guān)于臨床試驗(yàn)用藥品的法律法規(guī)

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局為保證臨床試驗(yàn)用藥品的安全、有效和質(zhì)量可控，施行的相關(guān)法律法規(guī)中，對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品的規(guī)定有：

《中華人民共和國(guó)藥品管理法》中第十九條規(guī)定：開展藥物臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)按照國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門的規(guī)定如實(shí)報(bào)送研制方法、質(zhì)量指標(biāo)、藥理及毒理試驗(yàn)結(jié)果等有關(guān)數(shù)據(jù)、資料和樣品，經(jīng)國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)[4]?！端幤纷?cè)管理辦法》中規(guī)定第二十五條規(guī)定：藥物臨床試驗(yàn)用藥品的管理應(yīng)當(dāng)符合藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的有關(guān)要求[5]?！杜R床試驗(yàn)用藥品》附錄中第二條規(guī)定：臨床試驗(yàn)用藥品的制備應(yīng)當(dāng)遵循GMP的相關(guān)基本原則以及數(shù)據(jù)可靠性要求[1]。

至此，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局明確了我國(guó)對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品制備的質(zhì)量管理要求，為新藥研發(fā)企業(yè)及受托生產(chǎn)企業(yè)對(duì)于臨床樣品制備的合規(guī)性管理，提供了制度保障；同時(shí)也考慮臨床試驗(yàn)階段的特殊性，采取適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制策略，降低風(fēng)險(xiǎn)，確保臨床試驗(yàn)用藥質(zhì)量，最大程度保障受試者的安全。

3 化學(xué)新藥藥學(xué)研究在不同階段下的研究重點(diǎn)

化學(xué)新藥研發(fā)是一個(gè)多學(xué)科、強(qiáng)合規(guī)、長(zhǎng)周期的探索過程，具體包含藥物發(fā)現(xiàn)階段、臨床試驗(yàn)申報(bào)（investigational new drug， IND）階段、臨床試驗(yàn)研究階段和新藥上市申報(bào)（new drug application， NDA）階段。而化學(xué)新藥的藥學(xué)研究具有漸進(jìn)性、階段性和不確定性特點(diǎn)，其研究的廣度和深度伴隨臨床試驗(yàn)進(jìn)展不斷推進(jìn)[6]。

3.1 臨床試驗(yàn)申報(bào)階段的研究重點(diǎn)

在臨床試驗(yàn)申報(bào)階段，開展藥物的化學(xué)、制造和控制（chemical manufacturing and control， CMC）研究，就考慮成本和時(shí)效來說，必然追求以快速成功遞交IND申報(bào)資料，并獲得臨床批準(zhǔn)通知書為首要目標(biāo)。

對(duì)于原料藥研發(fā)工作而言，這一階段須快速開發(fā)出一條適合放大的合成路線，確認(rèn)當(dāng)下所認(rèn)知的關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵工藝步驟，以制備用于安全性研究以及臨床申報(bào)的原料藥；與此同時(shí)，進(jìn)行分析方法開發(fā)，對(duì)關(guān)鍵物料、中間體、原料藥進(jìn)行檢測(cè)，積累數(shù)據(jù)，擬定關(guān)鍵物料、中間體、原料藥研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，初步確定原料藥的有關(guān)物質(zhì)、溶劑殘留、含量等分析方法，并開展至少包括專屬性、靈敏度等關(guān)鍵項(xiàng)的分析方法驗(yàn)證和通用方法的確認(rèn)。這一切都是在遵循科學(xué)規(guī)律且滿足注冊(cè)法規(guī)要求下?lián)屨枷葯C(jī)，對(duì)原料藥理化特性和雜質(zhì)行為等關(guān)鍵質(zhì)量屬性因研究不深而了解有限。

對(duì)于制劑而言，這一階段基于對(duì)藥物的理化特性、安全性和有效性的有限了解，通常開發(fā)處方工藝不復(fù)雜，研制的劑型比較簡(jiǎn)單（多為口服片劑或者膠囊），以方便劑量探索，此階段的劑型和處方工藝還存在很大的不確定性。與此同時(shí)，開發(fā)制劑的分析方法，并對(duì)中間產(chǎn)品、制劑成品進(jìn)行檢測(cè)及數(shù)據(jù)匯總，擬定中間產(chǎn)品、制劑成品的研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法，確定用于制劑成品的分析方法，開展至少包括專屬性、靈敏度等關(guān)鍵項(xiàng)的分析方法驗(yàn)證，基于有限的穩(wěn)定性、相容性等研究信息初步確定制劑的包裝、貯藏條件。

3.2 臨床試驗(yàn)階段研究重點(diǎn)

進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究階段，根據(jù)國(guó)內(nèi)法律法規(guī)的要求，須在GMP下制備滿足臨床試驗(yàn)需求用的藥品。這個(gè)階段是對(duì)原料藥/制劑認(rèn)識(shí)不斷加深，逐步對(duì)合成工藝/處方工藝、分析方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行調(diào)整優(yōu)化的過程。

這一階段，對(duì)于原料藥研究工作，基于對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性的深入理解，不斷優(yōu)化制備工藝，基本確定雜質(zhì)譜，確保制備出的不同批次間的原料藥質(zhì)量一致。同時(shí)，確定關(guān)鍵物料、中控、中間體、原料藥研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其檢驗(yàn)操作規(guī)程，隨著臨床研究的深入，至少完成關(guān)鍵物料和原料藥的方法學(xué)驗(yàn)證或通用方法的確認(rèn)，還需完成清潔驗(yàn)證和殘留物檢測(cè)方法的驗(yàn)證，確保方法的檢測(cè)能力可行、檢測(cè)數(shù)據(jù)可靠。

這一階段，對(duì)于制劑而言，確定臨床樣品單位劑量的處方組成及工藝規(guī)程，基本確定雜質(zhì)譜，確保制備出的不同批次間的制劑質(zhì)量一致。同時(shí)，確定輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程；隨著臨床研究的深入，確定制劑中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其檢驗(yàn)操作規(guī)程，開展方法學(xué)驗(yàn)證和通用方法的確認(rèn)；此外，也應(yīng)完成清潔驗(yàn)證和殘留物檢測(cè)方法的驗(yàn)證，確保方法的可行性、有效性、可靠性。

4 上藥研究院對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品委托制備的研發(fā)質(zhì)量管理實(shí)踐

上藥研究院制備臨床試驗(yàn)用藥品，采用委外制備。上藥研究院研發(fā)質(zhì)量管理團(tuán)隊(duì)在實(shí)踐中構(gòu)建覆蓋了從藥物發(fā)現(xiàn)、IND階段、臨床試驗(yàn)、NDA階段的研發(fā)全過程及多學(xué)科的研發(fā)質(zhì)量管理體系，探索出以“技術(shù)轉(zhuǎn)出資料管理”“委托合同”“質(zhì)量協(xié)議”為三位一體，協(xié)同對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品委托制備質(zhì)量管理的模式（圖1）。其中，“技術(shù)轉(zhuǎn)出資料管理”規(guī)范了技術(shù)轉(zhuǎn)出資料的完整性與合規(guī)性要求，是委托制備成功的基石；“委托合同”則是約定委托方和受托方各自承擔(dān)責(zé)任的法律保障，在合同中約定了質(zhì)量管理要求；而“質(zhì)量協(xié)議”則是管控研發(fā)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，解決委托過程中遇到的質(zhì)量問題，保證委托制備全過程持續(xù)符合法定要求的抓手，從而保障臨床試驗(yàn)用藥品安全、有效、質(zhì)量可控。

4.1 技術(shù)轉(zhuǎn)出資料管理

在委托制備過程中，對(duì)技術(shù)轉(zhuǎn)出資料的管理是委托過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，關(guān)系到產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定制備，質(zhì)量持續(xù)可控。委托制備臨床試驗(yàn)用藥品時(shí)，須編寫技術(shù)轉(zhuǎn)出資料，參考CTD（common technical document， 通用技術(shù)文件）格式和要求，依據(jù)在臨床試驗(yàn)申報(bào)階段已掌握的原料藥/制劑的認(rèn)知，諸如原料藥及制劑的工藝知識(shí)、物料及其供應(yīng)商信息、質(zhì)量研究知識(shí)的內(nèi)容進(jìn)行總結(jié)，編寫技術(shù)轉(zhuǎn)出資料。

其中對(duì)于工藝知識(shí)及其質(zhì)量研究知識(shí)方面，在管理中經(jīng)常遇到諸如在工藝描述中，對(duì)雜質(zhì)的產(chǎn)生、轉(zhuǎn)化、清除過程的研究不夠充分，對(duì)雜質(zhì)控制的策略描述不夠詳細(xì)；還有如未對(duì)包材的選擇、包裝要求作出說明，而導(dǎo)致后續(xù)的原料藥穩(wěn)定性研究時(shí)出現(xiàn)水分檢測(cè)超標(biāo)現(xiàn)象。本團(tuán)隊(duì)針對(duì)這些問題，在工藝知識(shí)內(nèi)容方面，強(qiáng)調(diào)寫明包裝工序中內(nèi)包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、供應(yīng)商信息（及標(biāo)簽）和包裝要求；在質(zhì)量研究知識(shí)方面，強(qiáng)調(diào)寫明雜質(zhì)的信息如檢驗(yàn)報(bào)告、儲(chǔ)存條件、雜質(zhì)目錄。如此，便確保了技術(shù)資料的完整性。

其中，對(duì)于物料及其供應(yīng)商的管理，本團(tuán)隊(duì)曾遇到供應(yīng)商拒絕提供物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)方法和檢驗(yàn)報(bào)告，且拒絕接受現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，而研發(fā)人員堅(jiān)持該供應(yīng)商提供的物料最符合工藝要求，最終導(dǎo)致在開展工藝驗(yàn)證時(shí)，無法對(duì)該供應(yīng)商進(jìn)行管理。此外，在不同階段下對(duì)物料的檢測(cè)要求也不一樣，如在臨床試驗(yàn)早期階段，可憑供應(yīng)商提供的檢測(cè)報(bào)告進(jìn)行鑒別或核對(duì)后即可使用，無須對(duì)每個(gè)物料檢驗(yàn)；而在開展工藝驗(yàn)證時(shí)，則要求所有物料須全部檢驗(yàn)合格后放行使用。為了保證物料管理的延續(xù)性、合規(guī)性要求，本團(tuán)隊(duì)提出將所用物料，依據(jù)其放行風(fēng)險(xiǎn)分成三類：

第一類物料是上藥研究院制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料，如關(guān)鍵物料、工藝中特殊需求的試劑、溶劑、催化劑等，這類物料由上藥研究院提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)方法；第二類物料是采用供應(yīng)商質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料，如原料藥制備用的試劑、溶劑、催化劑、包材等，制劑制備用的輔料、專用溶劑、包裝材料等，也包括具有劇毒等特殊屬性或現(xiàn)場(chǎng)抽樣檢測(cè)困難的物料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料或容器等，這類物料需委托方從供應(yīng)商處索取物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)方法及檢驗(yàn)報(bào)告，提供給受托方；第三類物料是采用受托方提供的納入其GMP體系的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)類物料，如通用試劑、溶劑等物料，這類物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)方法及檢驗(yàn)報(bào)告，授權(quán)給受托方負(fù)責(zé)。這樣形成對(duì)物料的差異化管理，在臨床試驗(yàn)早期階段，只需按三類物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，對(duì)應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)、復(fù)核、檢驗(yàn)，合格后即可放行使用；而在開展工藝驗(yàn)證時(shí)，對(duì)第一類和第三類物料按其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格后即可放行使用，對(duì)于第二類物料，通過對(duì)其檢測(cè)方法及檢測(cè)項(xiàng)目的累計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，確定其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程，進(jìn)而檢驗(yàn)合格后放行使用。使用的所有物料中具有劇毒等特殊屬性或現(xiàn)場(chǎng)抽樣檢測(cè)困難的物料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料或容器等，則可通過對(duì)供應(yīng)商的審計(jì)，確定其為合格供應(yīng)商后，即可憑供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告放行。如此一來，在寫技術(shù)資料時(shí)，強(qiáng)調(diào)寫明物料的類別及其供應(yīng)商信息，對(duì)于不予配合的供應(yīng)商，也可及時(shí)更換，避免出現(xiàn)后續(xù)管理困難。

對(duì)于物料供應(yīng)商的管理，本團(tuán)隊(duì)則采取部分授權(quán)給委托方負(fù)責(zé)。如對(duì)供應(yīng)商的評(píng)估與選擇，授權(quán)受托方對(duì)所用物料的供貨廠商，依據(jù)其所提供的物料檢驗(yàn)結(jié)果、質(zhì)量投訴、不合格處理記錄等進(jìn)行質(zhì)量回顧分析，并提供回顧分析報(bào)告給委托方審核。委托方認(rèn)可回顧分析報(bào)告后，據(jù)此對(duì)物料供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，對(duì)質(zhì)量評(píng)估不符合要求的供應(yīng)商行使否決權(quán)。而對(duì)物料供應(yīng)商的質(zhì)量審計(jì)，由委托方負(fù)責(zé)，受托方配合共同參與，將通過審計(jì)的廠商，列入合格供應(yīng)商目錄。

針對(duì)上述管理中遇到的問題，本團(tuán)隊(duì)還強(qiáng)化在轉(zhuǎn)出前對(duì)技術(shù)資料內(nèi)容的審核，關(guān)注工藝描述中對(duì)關(guān)鍵工藝的步驟、參數(shù)是否確認(rèn)；對(duì)于返工操作，是否明確返工工藝、次數(shù)；對(duì)于后處理的濃縮或者烘料操作，是否寫明終點(diǎn)判斷及檢測(cè)方法；對(duì)于不同類別物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其檢測(cè)方法、檢驗(yàn)報(bào)告是否完整等。在審核相關(guān)證明材料時(shí)，關(guān)注物料供應(yīng)商的信息是否完整，重點(diǎn)關(guān)注供應(yīng)商提供的物料使用授權(quán)證書、物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其分析方法、檢驗(yàn)報(bào)告單是否提供齊全。由此，本團(tuán)隊(duì)通過對(duì)技術(shù)轉(zhuǎn)出資料的審核，確保了技術(shù)轉(zhuǎn)出資料內(nèi)容的完整性、合規(guī)性要求，從而保障對(duì)原料藥/制劑的認(rèn)知能準(zhǔn)確轉(zhuǎn)移。

4.2 委托制備合同的質(zhì)量管理要求

委托制備須簽訂委托制備合同，這是落實(shí)雙方各自責(zé)任的法律保障。為此，本團(tuán)隊(duì)聯(lián)合法務(wù)部門一同編制了為臨床試驗(yàn)用藥品委托制備專用的委托合同模板，在合同中約定了質(zhì)量管理要求。

委托制備原料藥/制劑任務(wù)，在合同中約定受托方應(yīng)滿足受托項(xiàng)目所需的GMP要求，提供與受托項(xiàng)目相匹配的足夠數(shù)量，且合格的人員、廠房、設(shè)施和設(shè)備；制備的原料藥/制劑應(yīng)符合委托方與受托方約定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)于所得量，原料藥規(guī)定制備批次、最終所得量；和制劑成品的批次、最終入庫量，確保滿足臨床試驗(yàn)用。同時(shí)規(guī)定受托方確保過程，所有記錄遵循真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、可追溯原則。

對(duì)于在臨床試驗(yàn)申報(bào)階段，受制于研發(fā)條件而尚未開展微生物檢測(cè)方法開發(fā)、對(duì)直接接觸產(chǎn)品的生產(chǎn)設(shè)備和用具的清潔操作和開發(fā)殘留物檢測(cè)方法的研究任務(wù)，須在臨床試驗(yàn)階段完成。對(duì)此，在合同中約定委托受托方在GMP下，進(jìn)行研究和技術(shù)開發(fā)，且約定受托方在完成研究任務(wù)后，負(fù)責(zé)編寫相應(yīng)工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程，并書面呈送給委托方審核、確認(rèn)后，受托方批準(zhǔn)執(zhí)行。

委托制備過程，質(zhì)量審計(jì)是有效管控質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的重要管理方式。對(duì)于質(zhì)量審計(jì)的要求，在合同中約定委托方有權(quán)對(duì)受托方制備現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行質(zhì)量審計(jì)，受托方對(duì)審計(jì)發(fā)現(xiàn)的缺陷應(yīng)及時(shí)整改，在規(guī)定時(shí)限內(nèi)將整改報(bào)告上報(bào)給委托方，并得到委托方認(rèn)可；委托方在接受藥品監(jiān)管部門監(jiān)督檢查時(shí)，如需提供委托研究相關(guān)資料的，受托方應(yīng)當(dāng)配合提供；需要開展現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，受托方應(yīng)當(dāng)予以配合。

團(tuán)隊(duì)通過對(duì)合同中質(zhì)量管理要求的約定，形成委托方和受托方共同遵守和維護(hù)的基本準(zhǔn)則，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)委托制備全過程的質(zhì)量合規(guī)把控。

4.3 質(zhì)量協(xié)議的質(zhì)量管理要求

在《臨床試驗(yàn)用藥品（試行）》中第六條中，明確規(guī)定，對(duì)于臨床試驗(yàn)用藥品委托制備，雙方需簽訂質(zhì)量協(xié)議[1]。為此，本團(tuán)隊(duì)專門編制了為臨床試驗(yàn)用藥品委托制備專用的質(zhì)量協(xié)議模板，作為委托制備合同的附件。

按國(guó)家法規(guī)要求，臨床申請(qǐng)人對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品的質(zhì)量承擔(dān)全部責(zé)任；又面臨著藥學(xué)研究所具有的漸進(jìn)性、階段性和不確定性特點(diǎn)，為了管控研發(fā)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，本團(tuán)隊(duì)積極開展委托制備的質(zhì)量審計(jì)工作，對(duì)受托方進(jìn)行委托前、委托中和委托后的質(zhì)量審計(jì)，實(shí)現(xiàn)對(duì)委托制備全過程的質(zhì)量合規(guī)把控。

委托制備前，對(duì)于首次委托制備臨床試驗(yàn)用藥品的受托方，本團(tuán)隊(duì)積極開展對(duì)受托方委托制備前的質(zhì)量審計(jì)工作，對(duì)受托方的生產(chǎn)條件、技術(shù)水平和質(zhì)量管理情況進(jìn)行評(píng)估，確認(rèn)受托方具有受托生產(chǎn)的條件和能力，能持續(xù)符合GMP以及委托生產(chǎn)產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量管理要求。考察通過后，委托方與受托方簽訂合同及質(zhì)量協(xié)議（包括保密協(xié)議）后，委托方向受托方提供委托生產(chǎn)藥品的且通過本團(tuán)隊(duì)審核過的技術(shù)轉(zhuǎn)出資料，約定受托方應(yīng)依據(jù)委托方提供的技術(shù)轉(zhuǎn)出資料，編制工藝規(guī)程，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，穩(wěn)定性試驗(yàn)方案等文件，并書面呈送給委托方審核，重點(diǎn)關(guān)注受托方的數(shù)據(jù)信息跟委托方轉(zhuǎn)出的數(shù)據(jù)信息相一致，給出審核意見，并書面反饋給受托方。由此，加強(qiáng)了委托方、受托方間的溝通，使得受托方深入理解項(xiàng)目的需求，團(tuán)隊(duì)也起到了在過程中管理的作用。

委托制備過程中，由于藥學(xué)研究的漸進(jìn)性、階段性、不確定性特點(diǎn)，偏差與變更是必然事件，但這不同于商業(yè)化藥品GMP管理模式。為此，團(tuán)隊(duì)對(duì)于偏差、變更的管理，會(huì)依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管控原則，對(duì)于重大偏差/變更及時(shí)跟蹤審核把關(guān)，必要時(shí)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)管理的方法：規(guī)定受托方與委托方應(yīng)基于研究數(shù)據(jù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，分析根本原因，將涉及重大偏差/重大變更的文件書面呈送給委托方審核；委托方給出審核意見，并書面反饋給受托方；受托方按審核意見執(zhí)行；受托方在重大偏差/變更關(guān)閉后，將其報(bào)告發(fā)送給委托方評(píng)估實(shí)施效果。而對(duì)于一般偏差/變更，則授權(quán)給受托方按規(guī)程管理，且受托方在產(chǎn)品出廠放行后，將其報(bào)告發(fā)送給委托方審核。委托制備結(jié)束后，團(tuán)隊(duì)對(duì)受托方制備現(xiàn)場(chǎng)開展質(zhì)量審計(jì)，審計(jì)通過后，以便委托方批準(zhǔn)臨床藥品放行，確保臨床藥品的安全、有效、質(zhì)量可控負(fù)責(zé)。與此同時(shí)，在質(zhì)量協(xié)議中也明確了藥品檔案管理，規(guī)定受托方在制備完成后，需提供項(xiàng)目相關(guān)的資料給委托方，從而有利于委托方對(duì)整個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行回顧性管理。

5 總結(jié)與展望

臨床試驗(yàn)用藥品是化學(xué)新藥研發(fā)過程中里程碑式的產(chǎn)品，其制備的質(zhì)量可控性直接影響臨床受試者的用藥安全性和臨床試驗(yàn)結(jié)果有效性的判斷，進(jìn)而關(guān)系到對(duì)化學(xué)新藥的評(píng)價(jià)和上市價(jià)值。

從新藥研發(fā)企業(yè)內(nèi)部而言，進(jìn)一步完善新藥研發(fā)質(zhì)量管理體系，夯實(shí)“三位一體”的管理模式，遵循新藥研究所具有的漸進(jìn)性、階段性、不確定性的特點(diǎn)，強(qiáng)化研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)管控，并不斷推廣到對(duì)生物藥、中藥的管理中，扎實(shí)地開展研發(fā)質(zhì)量管理工作，全面提升企業(yè)對(duì)臨床試驗(yàn)階段委托制備的合規(guī)性管理水平。

從藥品監(jiān)管部門的角度而言，針對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品的管理，應(yīng)進(jìn)一步理清關(guān)鍵問題，比如在臨床藥品制備中，設(shè)置了“臨床藥品放行責(zé)任人”，這與質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量授權(quán)人的法律地位的定位又應(yīng)如何劃分等問題。針對(duì)種種情況與問題，藥品監(jiān)管部門應(yīng)進(jìn)一步明確，切實(shí)加強(qiáng)藥品全生命周期管理，充分保證臨床試驗(yàn)用藥品的安全、有效和質(zhì)量可控，最大程度保障受試者的安全。

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