羅芬 張捷青 葉曉芬 李曉宇 畢晶

摘 要 1例濾泡性非霍奇金淋巴瘤感染新冠病毒后持續(xù)陽性及并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征，多療程抗病毒治療后仍未轉陰，同時合并三系降低，且繼發(fā)了耶氏肺孢子菌肺炎、細菌感染、巨細胞病毒感染等，針對該免疫抑制宿主長病程的不同階段，不同治療矛盾，綜合患者當時情況及藥物特點及時進行了藥物調整和藥學監(jiān)護，患者整體情況逐漸好轉。本例反映了在復雜的病情變化中，藥物治療要抓住實時的主要矛盾，動態(tài)地調整治療方案。

關鍵詞 濾泡性非霍奇金淋巴瘤 新型冠狀病毒感染 耶氏肺孢子菌肺炎 藥物治療調整 藥物監(jiān)護

中圖分類號：R969.3 文獻標志碼：B 文章編號：1006-1533（2024）01-0069-06

引用本文 羅芬， 張捷青， 葉曉芬， 等. 1例濾泡性非霍奇金淋巴瘤持續(xù)新冠病毒陽性伴耶氏肺孢子菌肺炎的藥物治療調整與藥學監(jiān)護[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（1）： 69-74.

基金項目：湖南省自然科學基金資助項目（2020JJ5821）

Adjustment of drug therapy and pharmaceutical care for a case of follicular non-Hodgkin lymphoma with persistent coronavirus positivity accompanied by Pneumocystis jirovecii pneumonia

LUO Feng1，2， ZHANG Jieqing1， YE Xiaofen1， LI Xiaoyu1， BI Jing3

（1. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China； 2. Department of Pharmacy， the Second Xiangya Hospital， Central South University， Changsha 410011， China； 3. Respiratory Department， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT A case of follicular non-Hodgkin lymphoma remained persistently positive for the coronavirus and developed acute respiratory distress syndrome （ARDS） after infection and his viral status did not revert to negative despite multiple courses of antiviral therapy， and meanwhile he experienced decrease in all three blood cell lines and developed secondary complications including Pneumocystis jirovecii pneumonia， bacterial infections and cytomegalovirus infection. Addressing the different stages of prolonged immunosuppression in the host， conflicting treatment strategies were identified. Considering the patients evolving condition， medication characteristics， timely adjustments to drug therapy and pharmaceutical monitoring were implemented. The patients overall condition was gradually improved. This case highlights the importance of capturing real-time primary contradictions in complex and evolving medical conditions， dynamically adjusting treatment plans.

KEY WORDS follicular non-Hodgkin lymphoma； COVID-19； Pneumocystis jirovecii pneumonia； drug therapy adjustment； pharmaceutical care

1 病史摘要

患者男性，56歲，167 cm，75 kg，體質量指數(shù)（BMI）26.89 kg/m2。因“發(fā)熱2月余、氣促1月”入院。

患者于2022-12-30出現(xiàn)發(fā)熱，Tmax 39 ℃，自測新冠抗原（+），自服布洛芬退熱，否認咳嗽、咳痰、胸悶等不適，3 d后體溫平，復測新冠抗原（+）。2023-01-06起間斷發(fā)熱，間斷使用非甾體抗炎藥退熱。2023-01-13外院胸部CT示兩肺GGO密度影及條索狀、片絮狀密度增高影。2023-01-21復查胸部CT示GGO及滲出較前進展，2023-01-24予奈瑪特韋/利托那韋（300 mg/100 mg，q12h×5 d）第一療程治療，2023-01-29查新冠核酸CT值為35，予激素抗炎、抗感染治療（具體藥物不詳）。2023-02-06復查CT示兩肺病灶較前吸收。2023-02-19患者再次出現(xiàn)發(fā)熱伴氣促，Tmax>38 ℃，無咳嗽、咳痰咯血、胸痛，體溫較前升高，自測指脈氧飽和度（SpO2）<95%。遂至當?shù)蒯t(yī)院住院治療，SpO2（鼻導管吸氧2 L/min）97%～99%。2023-02-20查新冠核酸CT值為23，予阿茲夫定（5 mg，qd）治療。2023-02-21胸部CT示兩肺多發(fā)斑片狀、磨玻璃樣高密度影，邊界模糊。2023-02-25停用阿茲夫定，予奈瑪特韋/利托那韋（300 mg/100 mg，q12h×5 d）第二療程治療，并加用地塞米松（劑量不詳）抗炎，莫西沙星、哌拉西林他唑巴坦抗感染。2023-03-05查新冠核酸CT值為22，2023-03-06再次予奈瑪特韋/利托那韋（300 mg/100 mg，q12h×5 d）第三療程治療，同時將地塞米松改為口服甲潑尼龍（劑量不詳），并加用尼達尼布抗纖維化治療，患者氣促逐漸加重。為進一步診治，于2023-03-22轉運至我院。入院時患者SpO2（鼻導管吸氧3 L/min）<90%。

患者既往確診濾泡性非霍奇金淋巴瘤（Ⅱ級，Lugano分期Ⅳb期，F(xiàn)LIPI評分4分）1年余，已行12周期苯達莫司汀+利妥昔單抗治療，評估病情穩(wěn)定，后予奧妥珠單抗治療6周期，末次治療時間2022年11月。

抽煙史600年支，已戒煙2年，無嗜酒史，其他無殊。體溫（T）36.8 ℃，心率（HR）120次/min，呼吸（R）35次/min，血壓（BP）130/74 mmHg；呼吸急促，兩肺呼吸音粗，可聞及干啰音，三凹征（+）。

血常規(guī)：紅細胞計數(shù)（RBC）3.30×10⁹/L，血紅蛋白（Hb）111 g/L，白細胞計數(shù)（WBC） 5.42×10⁹/L，中性粒細胞百分比（N%）89 %，血小板計數(shù)（PLT）60×10⁹/L，淋巴細胞計數(shù)（L） 0.4×10⁹/L。

肝腎功能：肝酶稍有升高，腎功能基本無異常；血電解質：K+ 2.8 mmol/L，余無異常。

其他：C-反應蛋白（CRP）67.3 mg/L；降鈣素原（PCT）0.20 ng/mL；D-二聚體1.48 mg/L；唾液酸化糖鏈抗原（KL-6）1 990 U/mL。

動脈血氣分析（HF 50 L/min 80%）：pH 7.48，二氧化碳分壓（PaCO2）36.26 mmHg，氧分壓（PaO2）99.5 mmHg，血氧飽和度（SaO2）98.6%。

細胞免疫：T淋巴細胞CD3 85.5%，Th淋巴細胞CD4 14.5%，Ts淋巴細胞 CD8 68.8%，CD4/CD8 0.2，B淋巴細胞絕對計數(shù)0 cells/mL。

細胞因子：白介素-6（IL-6）18.1 pg/mL。

新冠病毒IgG抗體（-）；痰細菌、真菌涂片均（-）。

胸部CT示雙肺彌漫炎癥伴間質性改變；心臟稍大，心包少量積液，雙側胸腔少量積液；下肢靜脈彩超：雙下肢深靜脈血流通暢。

診斷：①急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）；②重癥肺炎；③濾泡性非霍奇金淋巴瘤；④低鉀血癥；⑤貧血；⑥血小板減少；⑦心功能不全。

入院后予氣管插管，呼吸機輔助通氣，并行纖維支氣管鏡檢查。予甲潑尼龍（40 mg，qd， iv）抗炎，美羅培南（1 g，q8h，ivgtt）抗感染，奈瑪特韋/利托那韋（300 mg/100 mg，q12h×5 d）抗病毒治療，重組人促血小板生成素及促紅細胞生成素升血小板和糾正貧血，并予丙種球蛋白、抗凝、補鉀、化痰平喘、保肝、護胃、營養(yǎng)支持等治療。入院第4天（2023-03-25）支氣管肺泡灌洗液宏基因組下一代測序（mNGS）結果回報：耶氏肺孢子菌（序列數(shù)40615）；巨細胞病毒（CMV）（序列數(shù)615）；新冠病毒（奧密克戎BA 5.2，序列數(shù)19401）。全血CMV-DNA為1.92×104 copies/mL。予復方磺胺甲噁唑（2片，tid，po）聯(lián)合卡泊芬凈（負荷劑量70 mg/維持劑量50 mg，qd，ivgtt）治療耶氏肺孢子菌感染。

入院第9天（2023-03-30），仍發(fā)熱Tmax 39 ℃，炎癥指標明顯下降，測新冠抗原（+），予莫諾拉韋（0.8 g，q12h×5 d）治療。入院第10天血培養(yǎng)示屎腸球菌（+），CRP、PCT復又升高，胸部CT較前無明顯改善。停美羅培南，增加哌拉西林他唑巴坦（4.5 g，q8h，ivgtt）及替考拉寧（負荷劑量0.4 g，q12h/維持劑量0.4 g，qd，ivgtt）。入院第20天（2023-04-10）患者氧合改善明顯，胸部CT示病灶較前有吸收，予間歇性脫機訓練。入院第21天（2023-04-11）體溫又升至38.9 ℃，測新冠抗原（+），繼續(xù)予莫諾拉韋（0.8 g，q12h×5 d）。同時全血CMV-DNA為3.38×10⁵copies/mL，較前復又升高，遂予更昔洛韋（0.25 g，q12h，ivgtt）抗CMV治療。經評估可拔除氣管插管，予高流量吸氧（40 L/min 35%） 。方案調整后，患者體溫較前逐漸下降，且整體情況較入院時明顯改善。入院第30天（2023-04-20）患者一般情況可，體溫平，復查胸CT示雙肺彌漫性肺炎較前吸收。于2023-04-20出院轉康復醫(yī)院治療。

患者住院期間體溫見圖1，炎癥指標見圖2，主要用藥見圖3，胸部CT見圖4。

2 分析討論

2.1 患者淋巴瘤基礎疾病，新冠病毒檢測持續(xù)陽性且伴發(fā)熱，經多療程抗病毒治療后仍未轉陰，該如何繼續(xù)治療？

患者一般情況差，入院時氧合指數(shù)124，可能合并其他感染，已在外院經多輪抗新冠病毒治療，仍持續(xù)陽性，且新冠病毒載量高（序列數(shù)19401），新冠病毒感染明確，病毒性肺炎可能。患者有淋巴瘤基礎疾病，新冠感染前1月余使用抗CD20單抗奧妥珠單抗，入院時RBC和PLT明顯降低，B淋巴細胞為0，CD4降低，為免疫抑制宿主。目前認為B細胞和CD4+ T細胞在病毒清除過程中扮演著重要角色[1]。淋巴惡性腫瘤是新冠病毒持續(xù)感染的一大人群，B細胞耗竭是持續(xù)感染的關鍵免疫驅動因素[2]。一項回顧性隊列研究（n=422）表明抗CD20治療后6個月內感染嚴重新冠病毒的患者預后更差，傳染性的持續(xù)時間可能會更長，COVID-19的復發(fā)率超過15%，并且與病毒復制有關，感染得到控制后，可重新開始抗CD20治療[3]。對于免疫正常人群，研究表明58%～83%在感染后28 d實現(xiàn)病毒清除，病毒轉陰中位時間為7～12 d[1]。對于免疫抑制宿主，新冠感染的病程可能會持續(xù)數(shù)月[2]。一項回顧性研究（n=2 518）表明持續(xù)排毒（超過14 d）與6個月死亡率增加顯著相關[4]。

根據《免疫缺陷人群新型冠狀病毒感染診治策略中國專家共識（2023版）》推薦免疫缺陷人群如明確新冠感染，應盡快啟動抗病毒治療，首選奈瑪特韋/利托那韋或先諾特韋/利那特韋，RdRp抑制劑也可作為一線藥物選用[5]。目前并無新冠病毒持續(xù)陽性的抗病毒治療療程推薦?！秺W密克戎變異株所致重癥新型冠狀病毒感染臨床救治專家推薦意見（2023）》指出對于重癥患者，發(fā)病>5 d但新冠病毒核酸CT值<30者，應用抗病毒藥物仍可能有一定獲益[6]?！睹庖呷毕萑巳盒滦凸跔畈《靖腥驹\治策略中國專家共識（2023版）》指出免疫缺陷人群感染病毒后，排毒時間延長，易出現(xiàn)病毒持續(xù)陽性，可根據臨床情況，評估獲益風險比后，適當延長小分子抗病毒藥物使用時間，或者換用不同種類抗病毒藥物，進行第二個療程的抗病毒治療[5]。

綜合評估，該患者新冠感染后危險程度為極高風險，故考慮延長抗病毒療程。目前常用的抗病毒藥物中，奈瑪特韋/利托那韋的臨床研究數(shù)據最佳，使用時間也最長，循證相對較多。入院后繼續(xù)新一療程奈瑪特韋/利托那韋，療程結束后，患者新冠抗原仍陽性，且體溫較前進一步升高，有可能病毒清除不佳，故將抗病毒藥物更換為為RdRp抑制劑。氘瑞米德臨床研究提示療效不劣于奈瑪特韋/利托那韋，但該藥可能引起肝功能異常，考慮患者入院時肝酶稍升高，不作首要考慮。阿茲夫定的循證證據相對較少，也不作首要考慮。莫諾拉韋臨床研究和循證證據相對較多，且對肝功能無影響，故換用莫諾拉韋繼續(xù)治療，住院期間共使用兩療程，患者整體情況好轉，氧合和胸部CT都提示好轉，體溫下降后轉入康復醫(yī)院。

2.2 患者淋巴瘤化療后，RBC和PLT明顯減少，mNGS回報耶氏肺孢子菌和CMV，是否需要同時啟動抗PJP和抗CMV藥物治療？

耶氏肺孢子菌肺炎（Pneumocystis jirovecii pneumonia，PJP）是一種發(fā)生于免疫功能受損個體中的感染，可能會危及患者生命[7]。該患者持續(xù)發(fā)熱、氣促，有淋巴瘤化療及抗CD20治療疾病史，外院長期使用激素治療，胸部CT示雙側彌漫性炎癥伴間質改變，mNGS檢測示耶氏肺孢子菌序列數(shù)高，考慮患者合并有PJP[8]。甲氧芐啶-磺胺甲噁唑（TMP/SMX）為PJP的首選治療藥物，劑量為TMP 15～20 mg/（kg·d），SMX 75～100 mg/（kg·d），分3～4次口服，當存在TMP/SMX禁忌或出現(xiàn)嚴重不良反應時可選擇替代方案，包括克林霉素聯(lián)合伯氨喹、阿托伐醌、噴他脒等[9]。近年來一些小樣本的臨床研究報道了TMP/SMX聯(lián)合卡泊芬凈對PJP也有良好療效[10-12]。CMV引起的人類疾病多種多樣，且主要取決于宿主，免疫功能低下患者的CMV感染會導致嚴重的發(fā)病率和死亡率，尤其在移植和HIV感染者中[13]。CMV肺炎癥狀無特異性，發(fā)熱、咳嗽、氣促和呼吸困難為主要表現(xiàn)，肺部影像學以磨玻璃樣改變和間質性肺炎為主[14]，患者血CMV-DNA 1.92×105 copies/mL，同時具備CMV肺炎癥狀，肺泡灌洗液mNGS檢測示CMV（序列數(shù)615），考慮合并有CMV肺炎。CMV感染首選更昔洛韋或纈更昔洛韋，骨髓抑制是其十分常見的不良反應，替代藥物有膦甲酸，主要用于已知或疑似感染耐藥性或難治性CMV的患者，但其電解質紊亂發(fā)生率高，貧血也是其常見的不良反應[15]。

患者當前的主要治療矛盾是紅系及巨核系偏低，TMP/SMX及更昔洛韋都有進一步加重骨髓抑制風險，而患者目前炎癥指標高，免疫抑制，有感染進展及ARDS進一步加重風險?？紤]患者目前病情危重，耶氏肺孢子菌菌量高（序列數(shù)40615），控制病情為當下更為主要的目標，PJP備選的藥物大多不可及，權衡利弊后，予低劑量TMP/SMX聯(lián)合卡泊芬凈抗PJP，密切監(jiān)測血常規(guī)，由于更昔洛韋骨髓抑制發(fā)生率高，目前患者低鉀血癥，貧血均有，膦甲酸也不宜選用，暫不考慮抗CMV治療，若抗新冠病毒及PJP治療后病情仍進展，再結合血CMV-DNA情況及血常規(guī)情況決定是否加用更昔洛韋。

經抗PJP治療14 d后及抗病毒治療2個療程后，患者整體情況好轉，雙肺彌漫性病灶較前吸收，但三系均有所下降，對癥治療后WBC已正常，RBC、PLT均低，較前有所恢復。患者體溫仍有反復，查血CMV DNA較前升高，目前患者一般情況好轉，反復發(fā)熱的原因不能排除CMV肺炎，清除CMV病毒和新冠病毒為當前主要矛盾，故增加更昔洛韋抗CMV治療，密切監(jiān)測血常規(guī)，對癥支持治療，同時繼續(xù)抗新冠病毒。

3 隨訪

出院后第4天（2023-04-24）患者復又有低熱（Tmax 37.8 ℃），不伴咳嗽、咳痰、胸悶、氣急，外院查新冠核酸陽性（CT值不詳），肝腎功能正常，予奈瑪特韋/利托那韋一療程治療后，患者情況基本穩(wěn)定。

4 總結與體會

對于免疫缺陷宿主，應盡早使用抗病毒藥物，同時考慮到病毒清除延遲，可適當延長抗病毒治療的療程，以盡快實現(xiàn)病毒清除和癥狀控制。治療過程中，遇到治療矛盾時，需充分分析當下的主要矛盾，權衡利弊，解決主要矛盾，兼顧次要矛盾，當主要矛盾得到緩解時，次要矛盾可能會上升為主要矛盾，需要及時監(jiān)測及處理。

參考文獻

[1] DeWolf S， Laracy JC， Perales MA， et al. SARS-CoV-2 in immunocompromised individuals[J]. Immunity， 2022， 55（10）： 1778-1779.

[2] Lee CY， Shah MK， Hoyos D， et al. Prolonged SARS-CoV-2 infection in patients with lymphoid malignancies[J]. Cancer Discov， 2022， 12（1）： 62-73.

[3] Calderón-Parra J， Mú？ez-Rubio E， Fernández-Cruz A， et al. Incidence， clinical presentation， relapses and outcome of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 （SARSCoV-2） infection in patients treated with anti-CD20 monoclonal antibodies[J]. Clin Infect Dis， 2022， 74（10）： 1786-1794.

[4] Batra A， Clark JR， Kang AK， et al. Persistent viral RNA shedding of SARS-CoV-2 is associated with delirium incidence and six-month mortality in hospitalized COVID-19 patients[J]. GeroScience， 2022， 44（3）： 1241-1254.

[5] 廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院廣州呼吸健康研究院， 國家呼吸醫(yī)學中心， 國家呼吸疾病臨床研究中心， 等. 免疫缺陷人群新型冠狀病毒感染診治策略中國專家共識（2023版）[J]. 中華傳染病雜志， 2023， 41（6）： 367-377.

[6] 中華醫(yī)學會呼吸病學分會， 中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會危重癥醫(yī)學專家組. 奧密克戎變異株所致重癥新型冠狀病毒感染臨床救治專家推薦意見[J]. 中華結核和呼吸雜志， 2023， 46（2）： 101-110.

[7] Thomas CF Jr， Limper AH. Pneumocystis pneumonia[J]. N Engl J Med， 2004， 350（24）： 2487-2498.

[8] Thomas CF， Limper AH. 非HIV感染者中肺孢子菌肺炎的流行病學、臨床表現(xiàn)和診斷[EB/OL]. （2023-10-31）[2023-12-08]. https：//www.uptodate.com/contents/zh-Hans/ treatment-and-prevention-of-pneumocystis-pneumonia-inpatients-without-hiv#！.

[9] Maschmeyer G， Helweg-Larsen J， Pagano L， et al. ECIL guidelines for treatment of Pneumocystis jirovecii pneumonia in non-HIV-infected haematology patients[J]. J Antimicrob Chemother， 2016， 71（9）： 2405-2413.

[10] Armstrong-James D， Stebbing J， John L， et al. A trial of caspofungin salvage treatment in PCP pneumonia[J]. Thorax， 2011， 66（6）： 537-538.

[11] Tu GW， Ju MJ， Xu M， et al. Combination of caspofungin and low-dose trimethoprim/sulfamethoxazole for the treatment of severe Pneumocystis jirovecii pneumonia in renal transplant recipients[J]. Nephrology （Carlton）， 2013， 18（11）： 736-742.

[12] Utili R， Durante-Mangoni E， Basilico C， et al. Efficacy of caspofungin addition to trimethoprim-sulfamethoxazole treatment for severe pneumocystis pneumonia in solid organ transplant recipients[J]. Transplantation， 2007， 84（6）： 685-688.

[13] Friel TJ. Epidemiology， clinical manifestations， and treatment of cytomegalovirus infection in immunocompetent adults[EB/ OL]. （2023-10-30）[2023-12-08]. https：//www.uptodate.com/ contents/epidemiology-clinical-manifestations-and-treatmentof-cytomegalovirus-infection-in-immunocompetent-adults.

[14] 中華醫(yī)學會血液學分會干細胞應用學組. 異基因造血干細胞移植患者巨細胞病毒感染管理中國專家共識（2022年版）[J]. 中華血液學雜志， 2022， 43（8）： 617-623.

[15] Santos CA， Vella J， Brennan DC. 腎移植受者中巨細胞病毒病的臨床表現(xiàn)、診斷和治療[EB/OL]. （2023-07-25）[2023-12-12]. https：//www.uptodate.com/contents/zh-Hans/ clinical-manifestations-diagnosis-and-management-ofcytomegalovirus-disease-in-kidney-transplant-patients#！.