吳文鈺,李斐斐,CHUNG Shuetling(馬來西亞),劉 勝

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院,上海 200030;2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院,上海 200137)

他莫昔芬又名三苯氧胺,是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑,通過阻斷雌激素的來源或阻斷雌激素受體信號(hào)通路來減慢或阻止乳腺腫瘤細(xì)胞生長,臨床上用于治療激素受體陽性的乳腺癌[1]。他莫昔芬可以顯著提高女性乳腺癌生存率,降低高風(fēng)險(xiǎn)患者復(fù)發(fā)率,是目前臨床上絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)用藥,術(shù)后輔助治療至少持續(xù)5年,高?；颊呖裳娱L治療至10年[2]。長期口服他莫昔芬提高了子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜息肉甚至子宮內(nèi)膜癌等的發(fā)病率[3]。他莫昔芬引起的最常見的子宮內(nèi)膜病變是子宮內(nèi)膜息肉,約為41.7%,大多數(shù)患者沒有相關(guān)癥狀,有惡變的風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。使用他莫昔芬治療乳腺癌患者較不使用他莫昔芬的患者子宮內(nèi)膜癌變的風(fēng)險(xiǎn)提高了2.4倍,并且預(yù)后更差[6-7]。近年來,中醫(yī)藥治療乳腺癌術(shù)后他莫昔芬相關(guān)子宮內(nèi)膜病變的優(yōu)勢(shì)逐漸凸顯,現(xiàn)總結(jié)中西醫(yī)治療乳腺癌術(shù)后他莫昔芬相關(guān)子宮內(nèi)膜病變研究進(jìn)展,綜述如下。

1 他莫昔芬相關(guān)子宮內(nèi)膜病變的西醫(yī)認(rèn)識(shí)

他莫昔芬在不同的組織中呈現(xiàn)出不同的信號(hào)傳導(dǎo)途徑。在乳腺細(xì)胞中,他莫昔芬與雌激素競爭性結(jié)合雌激素受體α,改變共激活蛋白的構(gòu)象,阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),導(dǎo)致雌激素不能發(fā)揮作用,被廣泛應(yīng)用于乳腺癌的治療[8]。在子宮內(nèi)膜細(xì)胞中,他莫昔芬可以激動(dòng)雌激素受體β,引起子宮內(nèi)膜增生,發(fā)生子宮內(nèi)膜病變甚至子宮內(nèi)膜癌[8]。

他莫昔芬相關(guān)子宮內(nèi)膜病變常無明顯癥狀表現(xiàn),需要通過經(jīng)陰道超聲檢查及宮腔鏡檢查確診。陰道超聲檢查簡便無創(chuàng),可以反復(fù)進(jìn)行,但由于他莫昔芬能引起子宮內(nèi)膜基質(zhì)和肌層水腫,導(dǎo)致陰道超聲檢查有假陽性的可能[8]。宮腔鏡檢查可以定位活檢,但其為有創(chuàng)檢查。有研究認(rèn)為,口服他莫昔芬超過18個(gè)月、子宮內(nèi)膜厚度超過12.55 mm的絕經(jīng)前乳腺癌患者,以及口服他莫昔超過32個(gè)月、子宮內(nèi)膜厚度超過7.7 mm的絕經(jīng)后乳腺癌患者應(yīng)進(jìn)行宮腔鏡檢查[9]。此外,彌散加權(quán)磁共振成像也有助于評(píng)估絕經(jīng)前女性患者與他莫昔芬相關(guān)的子宮內(nèi)膜變化,準(zhǔn)確度高達(dá)94.4%[10]。

西醫(yī)臨床常采用曼月樂(左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng))置入或?qū)m腔鏡手術(shù)等治療他昔莫芬相關(guān)子宮內(nèi)膜病變。曼月樂是一種T形宮內(nèi)節(jié)育器,可以在宮內(nèi)形成高濃度的左炔諾孕酮環(huán)境,抑制雌激素受體、孕激素受體合成,拮抗子宮內(nèi)膜增生[11]。研究發(fā)現(xiàn),在使用他莫昔芬的患者中,曼月樂可引起子宮內(nèi)膜的深度抑制、蛻膜化和腺體萎縮,降低子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)病率[12-14]。對(duì)于他莫昔芬引起的子宮內(nèi)膜息肉,應(yīng)及時(shí)行宮腔鏡子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù),降低復(fù)發(fā)和癌變可能[5]。此外,序貫使用芳香化酶抑制劑治療可能會(huì)逆轉(zhuǎn)絕經(jīng)后乳腺癌患者術(shù)后他莫昔芬相關(guān)子宮內(nèi)膜病變[15]。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑可以降低雌激素水平,保護(hù)卵巢,抑制他莫昔芬引起的子宮內(nèi)膜增生[16]。乳腺癌患者術(shù)后他莫昔芬相關(guān)子宮內(nèi)膜病變可能與較高的體重水平、血脂水平相關(guān)。二甲雙胍可抑制他莫昔芬誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜改變,并改善患者的體重和代謝水平[17]。

2 病因病機(jī)

2.1 基本病因?yàn)檎龤馓澨?乳腺癌古被稱為“乳巖”“乳石癰”“奶巖”“石榴翻花發(fā)”“石奶”等[18]?！锻庾C醫(yī)案匯編》云:“正氣虛則為巖”,《醫(yī)宗必讀》亦云:“積之成也,正氣不足,而后邪氣距之”。正氣虛弱是乳腺癌發(fā)生的基礎(chǔ)因素[19]?！毒霸廊珪D人規(guī)》云:“氣虛而血滯……氣弱而不行”,女子“以血為本,以氣為用”,氣血以充盈通暢為貴。乳腺癌患者經(jīng)過手術(shù)治療,耗氣傷血;大多數(shù)還需要放療化療,克陰伐津。氣虛則運(yùn)血無力,血行不暢而內(nèi)停;血虛則血脈不充,瘀血內(nèi)生而復(fù)積于胞宮。

2.2 主要病變臟腑為肝、脾、腎 乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療易導(dǎo)致機(jī)體“腎-天癸-沖任-胞宮軸”平衡失調(diào)[20]?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩?“二七而天癸至,任脈通,太沖脈盛,月事以時(shí)下,故有子……七七,任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通”。女子青春期時(shí),腎精及腎氣漸次充盈,產(chǎn)生天癸,天癸之水能使任脈主司的精、血、津液旺盛、通達(dá),沖脈聚臟腑之血充盈滿溢。沖任二脈相資,下注胞宮,則月經(jīng)來潮。腎主骨生髓,內(nèi)分泌治療藥物抑制腎精生成,阻礙天癸充盛,強(qiáng)行逆亂陰陽,臟腑功能失和,沖任失調(diào)。腎精衰少,天癸漸竭,沖任脈衰,見月事不下或經(jīng)血淋漓[21];腎陰抑制、涼潤的作用減退,亦可見虛火上擾,表現(xiàn)為潮熱、心煩、失眠等癥[22]。

肝腎同源,精血互生,腎虛水不涵木。女子以肝為先天,乳房和胞宮均為足厥陰肝經(jīng)之走行部位。肝主疏泄,調(diào)暢全身氣機(jī),喜條達(dá)而惡抑郁?！端貑枴づe痛論》言:“百病生于氣”,乳腺癌患者常有情志不暢,肝氣郁結(jié),或郁郁寡歡,或煩躁焦慮[23]?！秹凼辣Ｔ吩?“氣行則血行,氣止則血止”,《血證論》亦謂:“氣結(jié)則血凝”,氣機(jī)阻滯致使血行不暢,氣血結(jié)聚胞宮,不能正常排出,月經(jīng)不調(diào)或閉積在內(nèi)不得出,瘀血內(nèi)生,瘀血與氣滯互為因果,日積月累,漸成癥塊。

《血證論·臟腑病機(jī)論》曰:“木之性主于疏泄,食氣入胃,全賴肝木以疏泄之,而水谷乃化;設(shè)肝之清陽不升,則不能疏泄水谷,滲泄中滿之癥,在所不免”?！督饏T要略》中也提到“見肝之病,知肝傳脾”,根據(jù)五行生克制化理論,脾的運(yùn)化有賴于肝氣條達(dá),若肝疏泄失職,則會(huì)影響脾胃升降;根據(jù)藏象學(xué)說,“脾胃乃先天之本,氣血生化之源”,乳腺癌患者經(jīng)手術(shù)或放化療后,氣血本就乏源,脾氣虛弱,統(tǒng)攝無權(quán),以致沖任失固;加之長期服藥,藥毒聚積,脾胃受損,健運(yùn)失職,濕濁內(nèi)蘊(yùn)化痰,痰飲停于胞宮,痰瘀互結(jié),日久表現(xiàn)為患者子宮內(nèi)膜增厚甚至癌變[24]。

2.3 主要病理因素為血瘀 他莫昔芬相關(guān)子宮內(nèi)膜病變?cè)诠糯墨I(xiàn)中未有專篇論述。中醫(yī)“病”的概念包括了疾病的病因病機(jī)、發(fā)生發(fā)展和傳變轉(zhuǎn)歸[24]。隨著以解剖學(xué)為基礎(chǔ)的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展與對(duì)疾病的深入認(rèn)知,中醫(yī)的病名已無法與臨床現(xiàn)有的疾病完全吻合。但誠如《傷寒雜病論》之行文格式見“辨某某病脈證并治”,知中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)疾病向來是先言病,再言證,后言治。如徐靈胎在《蘭臺(tái)軌范》中主張:“欲治病者,必先識(shí)病之名,能識(shí)病名而后其病之由生,知其所由生又當(dāng)辨其生之因各不同?！苯駮r(shí)今日,我們?nèi)钥蓮南热思?xì)微論述之處求同存異,窺見其因,從古書中為“新病”擷取“新法”。子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜癌等子宮內(nèi)膜病變雖不似癥瘕以腹腔包塊為主要表現(xiàn),但是由于其發(fā)病部位在腹部盆腔,屬于胞宮的多余之物,亦應(yīng)歸為中醫(yī)“癥瘕”范疇?！吨T病源候論》曰:“若病雖有結(jié)瘕,可推移者,名為瘕;塊盤牢不移動(dòng)者,是癥也?！卑Y屬血病,瘕屬氣病,臨床常難以劃分,故并稱癥瘕。乳腺癌術(shù)后口服他莫昔芬患者,氣血虛弱,臟腑不和,氣機(jī)阻滯,瘀血內(nèi)生,《三國志·華佗傳》有言:“女子以血為本”,“血以活為用”,瘀血聚于胞宮日久積成有形之癥瘕。

3 治 法

3.1 行氣消癥 血瘀是本病形成之核心,因此行氣消癥是本病的基本治法?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》有言:“堅(jiān)者削之,結(jié)者散之”。他莫昔芬相關(guān)子宮內(nèi)膜病變是一個(gè)漸進(jìn)的病變過程,且有乳腺癌基礎(chǔ),久病體虛,不應(yīng)峻下猛攻、傷及正氣,致使外邪易侵,甚則內(nèi)外合邪,變生他病。桂枝茯苓丸出自《金匱要略·婦人妊娠病篇》,云:“婦人宿有癥病……所以血不止者,其癥不去故也,當(dāng)下其癥,桂枝茯苓丸主之”,為緩下癥結(jié)之劑。武曉媛[25]取疏肝健脾、祛濕化瘀、散結(jié)消癥之法,選用山慈菇、柴胡、茯苓、豬苓、白術(shù)、黃芪等藥物組成慈菇平巖方治療他莫昔芬相關(guān)子宮內(nèi)膜病變,發(fā)現(xiàn)慈菇平巖方可以改善他莫昔芬相關(guān)的子宮內(nèi)膜增厚,且安全有效。夏婷婷[26]研究顯示,桂枝茯苓丸加減能夠治療他莫昔芬引起的子宮內(nèi)膜增厚,有效緩解乳腺癌患者的焦慮、緊張、抑郁情緒,提高患者的生存質(zhì)量。

3.2 補(bǔ)益肝腎 張?jiān)卦?“養(yǎng)正積自除”。王旺勝等[27]以他莫昔芬治療對(duì)照組患者,以他莫昔芬聯(lián)合益腎沉潛方治療觀察組患者,從肝腎陰虛內(nèi)熱辨證,取“擅補(bǔ)陰者,必于陽中求陰”之義,以補(bǔ)益肝腎、滋陰清熱為法遣方用藥。方中生地黃、知母為君藥,益腎滋陰清熱;仙茅、淫羊藿為臣藥,溫腎助陽,以達(dá)到“陽中求陰”。研究結(jié)果顯示,益腎沉潛方能抑制子宮內(nèi)膜增厚,降低他莫昔芬的不良反應(yīng)。盛文[28]以六味地黃丸為基礎(chǔ)組方加味地黃湯,將40例肝腎陰虛證乳腺癌術(shù)后患者隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組,對(duì)照組口服他莫昔芬,試驗(yàn)組在口服他莫昔芬的基礎(chǔ)上服用加味地黃湯,結(jié)果顯示,加味地黃湯可改善他莫昔芬引起的子宮內(nèi)膜增生,提高患者生存質(zhì)量。

4 小 結(jié)

隨著乳腺癌發(fā)病率的增加,乳腺癌治療方面的研究備受關(guān)注?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療乳腺癌療效顯著,但是隨之而來的不良反應(yīng)也不容忽視,為其長期應(yīng)用帶來了一定的局限性。中醫(yī)藥從整體觀念出發(fā),辨證論治,調(diào)和陰陽,調(diào)暢氣血,治病求本,恢復(fù)機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài),改善機(jī)體的不良狀態(tài)。中西醫(yī)結(jié)合治療他莫昔芬相關(guān)子宮內(nèi)膜病變可有效改善患者臨床癥狀,提高患者生存質(zhì)量。