郭利平

(天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院,天津 300020)

糖尿病是發(fā)病率最高的一類代謝性疾病。一項(xiàng)研究表明，全球有4.25億糖尿病患者[1]，國際糖尿病聯(lián)盟 (IDF)在2019年發(fā)布的最新數(shù)據(jù)中，我國糖尿病患者已達(dá) 1.1 億，位列全球首位，根據(jù)預(yù)測，至2030年我國罹患糖尿病人數(shù)將高達(dá)1.51 億[2]。糖尿病及其慢性并發(fā)癥已成為嚴(yán)重影響人類健康的全球性公共衛(wèi)生問題，主要分為1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和繼發(fā)性糖尿病四類。臨床統(tǒng)計顯示，90%以上的糖尿病患者為2型糖尿病(T2DM),是一種以慢性炎癥、胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞損傷為特征的代謝性疾病，長期的慢性高血糖可引起周圍神經(jīng)病變、微血管疾病、大血管病變等并發(fā)癥。近年來，2 型糖尿病的發(fā)病趨于年輕化，40 歲之前的早發(fā)型患者比例逐漸上升，青少年患者由于不良的飲食及生活習(xí)慣，對于血糖的控制難度更大，同時合并的脂代謝紊亂，增加了并發(fā)癥發(fā)生的概率。因此，采取早期干預(yù)措施，通過飲食控制、運(yùn)動及合理用藥改善糖代謝異常，減少并發(fā)癥，才能使患者獲益。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對本病的治療以雙胍類、磺酰脲類、噻唑烷二酮類、DPP-4受體抑制劑、SGLT-2受體抑制劑、胰島素等為主，療效肯定，但存在靶點(diǎn)單一、容易引發(fā)胃腸道反應(yīng)和心血管風(fēng)險事件等問題，且部分患者在血糖達(dá)標(biāo)情況下癥狀仍無明顯改善，這在一定程度上影響了臨床治療的效果。中醫(yī)藥在治療糖尿病方面發(fā)揮著重要作用，聯(lián)合中藥實(shí)施中西醫(yī)結(jié)合治療可針對多種病理途徑干預(yù)糖代謝，控制血糖，緩解臨床癥狀，提高療效。

筆者認(rèn)為傳統(tǒng)的中醫(yī)將糖尿病歸屬于“消渴”范疇，以典型“三多一少”為主要臨床癥狀，核心病機(jī)為“陰虛燥熱”，治療多以滋陰降火潤燥為主。隨著經(jīng)濟(jì)增長、生活水平提高，人們的飲食結(jié)構(gòu)從既往低糖、低脂飲食轉(zhuǎn)變成高熱量、高脂飲食，加上運(yùn)動量過少、睡眠不規(guī)律、自我保健意識增強(qiáng)、診療手段提高等因素，以糖尿病就診的人群病因病機(jī)發(fā)生了明顯變化，轉(zhuǎn)變?yōu)橐苑逝?、口中甜膩、腹脹、困乏或腹瀉的糖尿病早期“脾癉”癥狀為主，核心病機(jī)“痰濕燥熱”，故治療方法應(yīng)以清熱燥濕為藥，經(jīng)過大量的臨床實(shí)踐證明，葛根芩連湯在治療2型糖尿病中療效顯著，可以控制血糖，改善臨床癥狀。本文擬從中西醫(yī)兩種理論角度探討葛根芩連湯治療濕熱型2型糖尿病的機(jī)制，為臨床診治糖尿病提供新的思路。

1 以“三消”為主的傳統(tǒng)中醫(yī)對2型糖尿病的認(rèn)識

中醫(yī)學(xué)中并無糖尿病的論述，依據(jù)患者臨床癥狀及病機(jī)將其歸屬“消渴病”范疇，泛指以多飲、多食、多尿、形體消瘦，或尿有甜味為特征的疾病。始見于《黃帝內(nèi)經(jīng)·奇病論》所謂：“肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴”?！豆沤皲涷?yàn)》說：“渴而飲水多，小便數(shù)，……甜者，皆是消渴病也?！?又曰：“每發(fā)即小便至甜”“焦枯消瘦”等，皆對消渴的臨床特點(diǎn)做了明確的論述。本病多因稟賦不足、飲食失調(diào)、過食肥甘厚味、情志不遂、房事不潔、熱病之后、勞累等原因?qū)е玛幗蛱潛p，燥熱偏盛所致。以陰虛為本，燥熱為標(biāo)，兩者互為因果，陰愈虛則燥熱愈盛，燥熱愈盛則陰液愈虧，日久熱盛耗氣，陰虛及陽，導(dǎo)致氣陰不足，陰陽兩虛。主要分為上中下三消，肺熱傷津、口渴多飲為上消，病位在肺，以燥熱傷肺，津液不能輸布為基本病機(jī)；胃火熾盛、消谷善饑為中消，病位在胃，以胃熱熾盛，脾陰不足為基本病機(jī)；腎不攝水、小便頻數(shù)為下消，病位在腎，以腎失濡養(yǎng)，開闔固攝失權(quán)，水谷精微直趨下泄為基本病機(jī)。消渴病日久易發(fā)陰損及陽，導(dǎo)致陰陽俱虛或病久入絡(luò)，血脈瘀滯，出現(xiàn)并發(fā)癥。本病的基本治則為清熱潤燥、養(yǎng)陰生津，又依據(jù)“三消”病位不同，治療上略有差異，《醫(yī)學(xué)心悟·三消》言：“治上消者，宜潤其肺，兼清其胃”“治中消者，宜清其胃，兼滋其腎”“治下消者，宜滋其腎，兼補(bǔ)其肺”，可謂深得治療“三消”之要旨。病情后期出現(xiàn)陰陽兩虛、血脈瘀阻等證候則酌情配合溫陽益腎、陰陽雙補(bǔ)、活血通絡(luò)之法。方藥的選擇依據(jù)病位及津液耗傷程度，選取白虎人參湯、玉女煎、消渴湯、七味白術(shù)散、六味地黃丸、金匱腎氣丸等方劑加減。

2 以“脾癉”為主的現(xiàn)代中醫(yī)對2型糖尿病的認(rèn)識

現(xiàn)代人因飲食結(jié)構(gòu)變化，加之運(yùn)動消耗減少、社會心理問題日趨增多、診療關(guān)口前移等因素影響，許多因糖尿病就診的患者不再以“三多一少”為典型癥狀，反而以肥胖、腹脹等為特征，因此眾多醫(yī)家對2型糖尿病“陰虛不足，燥熱偏勝”的基本病機(jī)認(rèn)識也有所改變。

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，消渴早期分為脾癉和消癉?！端貑枴吩疲骸按宋鍤庵缫?，名曰脾癉。夫五味入口，藏于胃，脾為之行其精氣，津液在脾，故令人口甘也；此肥美之所發(fā)也，此人必數(shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴?！逼D多因飲食不節(jié)，使胃受納過盛，脾失健運(yùn)，谷食不消，中滿壅滯，氣機(jī)不暢，津液不能得到運(yùn)化、輸布，郁遏于脾，痰濕內(nèi)生，積久化熱所致，內(nèi)熱中滿、脾虛胃熱為核心病機(jī)，多見于存在胰島素抵抗的2型糖尿病，以形體肥胖者居多。治療以消中滿、除內(nèi)熱、化痰濕為主?！鹅`樞·五變》說：“五臟皆柔弱者，善病消癉”。 消癉尤以陰虛體質(zhì)最易罹患，其發(fā)病多與遺傳、情志、體質(zhì)等因素相關(guān)，核心病機(jī)為氣分熱盛，多見于1型糖尿病患者或部分 2型糖尿病患者，以形體消瘦者居多，治療以清熱潤燥為主。糖尿病的整個疾病從早期到末期的發(fā)生、發(fā)展過程總體分為郁、熱、虛、損四個階段，不同階段核心病機(jī)不同，證候各異。脾癉、消癉屬早中期“實(shí)”的階段，以中滿內(nèi)熱，脾虛胃熱為核心病機(jī)，以腸道濕熱證、肝胃郁熱證、胃腸實(shí)熱證等證候?yàn)橹饕R床表現(xiàn);消渴屬中晚期“虛”的階段，以陰虛燥熱為核心病機(jī)，以陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛、陰陽兩虛為主要證候表現(xiàn)；并發(fā)癥則屬于“損”的階段，虛實(shí)夾雜，兼有痰、瘀、毒等各種病理產(chǎn)物。無論從脾癉或從消癉起病，最終發(fā)展至消渴及消渴并病。

3 葛根芩連湯的概述

葛根芩連湯出自張仲景《傷寒論》太陽病篇第34條“太陽病，桂枝證，醫(yī)反下之，利遂不止，脈促者，表未解也;喘而汗出者，葛根芩連湯主之”。主要用于治療脅熱下利，其病機(jī)為太陽表邪未解，邪熱內(nèi)陷陽明，大腸濕熱壅滯，傳導(dǎo)失司，迫津液外泄。方中葛根辛甘、涼，入脾胃經(jīng)，既能解表退熱、生津解毒，又能升脾胃清陽之氣，治下利為君。黃連、黃芩苦寒，清熱燥濕、厚腸止利為臣；甘草味甘，和里緩急，調(diào)和藥性。諸藥合用，共奏解表清里，燥濕生津之效。然而葛根芩連湯的功效遠(yuǎn)不止治療胃腸疾病，中醫(yī)素有“異病同治”之說，即出現(xiàn)了相同的病機(jī)，即使不是同一種疾病仍可選擇同一方法治療，只要有“證”便可用“方”。正如陸九芝云：“孰知此方所用者宏，而所包者廣也”?，F(xiàn)代研究顯示，該方可用于治療咽喉炎、高血壓、心肌炎、缺血性中風(fēng)、代謝綜合征、慢性蕁麻疹等涉及呼吸、心血管、內(nèi)分泌、皮膚等諸多系統(tǒng)的疾病，而對于本方治療糖尿病的研究近年來日益增多。

《景岳全書》云：“消渴……其為病之肇端，則皆膏粱肥甘之變，酒色勞傷之過，皆富貴人病之，而貧賤者鮮有也”。以往由于診療局限性，因消渴就診的人群占大多數(shù)，對脾癉人群重視不足。隨著生活方式改變、養(yǎng)生意識增強(qiáng)、診斷方法的日新月異及疾病認(rèn)識的前移，脾癉就診的人群已經(jīng)成為糖尿病的主體人群。醫(yī)家們認(rèn)為現(xiàn)代人患糖尿病的原因是喜食肥甘、多食少動、晝夜混亂及情志不遂等因素導(dǎo)致脾胃受損所致，肥胖以及糖代謝異常主要是因?yàn)樘禎裨餆嵩斐傻?。仝小林[3]認(rèn)為，肥美之人，濕熱中滿是2型糖尿病的主要病機(jī)，發(fā)病機(jī)制為脾運(yùn)不化、濕濁內(nèi)生，日久化熱，濕熱內(nèi)蘊(yùn)，燥熱偏勝，津液虧虛。因此，臨床多用清熱燥濕，醒脾生津之法，這恰好切中葛根芩連湯所主之證的病機(jī)，臨床應(yīng)用后效果理想。宋麗軍等[4]采用高效液相色譜法測定葛根芩連湯中含有葛根素、黃芩素、小檗堿、甘草酸、大豆苷等12個化合物，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明這些單體可改善糖代謝紊亂。葛根中的葛根素可通過促進(jìn)胰島素的表達(dá)、提高胰島素敏感性、減輕氧化應(yīng)激損傷、保護(hù)端粒長度、抑制胰島β細(xì)胞凋亡、抑制蛋白質(zhì)糖基化進(jìn)程等起到降低血糖的作用[5]；葛根-e類黃酮既可以降糖，還能預(yù)防糖尿病并發(fā)癥。黃連中的小檗堿具有顯著降糖、降脂作用，能抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及游離脂肪酸(FFA)的表達(dá)，改善胰島素抵抗[6]，同時具有抗炎、調(diào)節(jié)腸道菌群的作用。黃芩中主要活性成分黃芩苷能促進(jìn)葡萄糖攝取和糖酵解，抑制糖異生，改善糖代謝，能顯著提高抗氧化酶的活力，對糖尿病及其并發(fā)癥有一定的防治作用[7]。異甘草素和甘草素的成分甘草，可改善胰島素抵抗。一項(xiàng)薈萃分析[8]納入26項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，結(jié)果表明與單用二甲雙胍相比，聯(lián)用葛根芩連湯可以明顯改善空腹血糖及餐后2 h血糖，降低糖化血紅蛋白，有效改善與糖尿病相關(guān)的口渴、怕熱、出汗、腹脹、肥胖等臨床癥狀。有研究對5個經(jīng)方治療2型糖尿病進(jìn)行系統(tǒng)評價，分析葛根芩連湯無論是單獨(dú)使用還是聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，對空腹及餐后2 h血糖的控制效果均優(yōu)于對照組，且較其他經(jīng)方結(jié)果更加穩(wěn)定。因此，無論從本病的發(fā)病機(jī)制還是現(xiàn)代藥理學(xué)研究的角度，均表明葛根芩連湯在治療濕熱型2型糖尿病中療效顯著。

4 葛根芩連湯治療濕熱型2型糖尿病的機(jī)制研究

4.1 調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞功能，促進(jìn)血糖代謝 胰島細(xì)胞分為α、β、δ細(xì)胞，其中胰島β細(xì)胞占總數(shù)60%～80%，分泌胰島素，可以降低血糖，與糖尿病的發(fā)病密切相關(guān)。α細(xì)胞分泌胰高血糖素，其作用同胰島素相反，可增高血糖；δ細(xì)胞主要分泌生長抑素。正常情況下胰島β細(xì)胞分泌的胰島素與胰島α細(xì)胞分泌的胰高血糖素保持血糖動態(tài)平衡。胰島β細(xì)胞功能受損、胰島素分泌絕對或相對不足(胰島素抵抗)時，會使血糖升高，引發(fā)2型糖尿病。諸多途徑均可影響胰島β細(xì)胞的功能，β- 內(nèi)啡肽可以促進(jìn)胰島β細(xì)胞的分泌，增加細(xì)胞膜阿片μ受體表達(dá)，上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4基因的表達(dá)，從而加快葡萄糖的攝取和利用，降低血糖濃度。有研究顯示，葛根芩連湯中的葛根素可增加血清β- 內(nèi)啡肽含量，通過上述途徑有效調(diào)節(jié) T2DM大鼠血糖水平。Srivastava等[9]認(rèn)為葛根提取物可抑制 DPP4酶的活性，從而抑制胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)的滅活，提高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平，促進(jìn)胰島β細(xì)胞釋放胰島素，同時抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，通過雙向調(diào)節(jié)提高胰島素水平，降低血糖。黃連堿能夠提高肝臟葡萄糖激酶活性及肝糖原水平，改善血糖代謝，同時降低線粒體膜電位，加速葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和氧化磷酸化，控制血糖。黃芩中某些黃酮類物質(zhì)能夠有效抑制α-葡萄糖苷酶，以延緩腸道碳水化合物吸收而達(dá)到降糖效應(yīng)。因此葛根芩連湯具有多層次、多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)糖代謝、降低血糖的作用。

4.2 提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗 胰島素抵抗是指各種內(nèi)源性及外源性因素使胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，機(jī)體代償性地分泌過多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖穩(wěn)定，導(dǎo)致機(jī)體對胰島素的敏感性降低所致。持續(xù)胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)是誘發(fā)2型糖尿病及代謝綜合征的主要原因，改善胰島素抵抗能夠有效地控制血糖。羅新新等[10]用不同濃度的葛根芩連湯含藥血清干預(yù)糖尿病大鼠脂肪組織中的RNA及IR-3T3-L1細(xì)胞模型中的過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)、脂聯(lián)素(ADPN)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(GLUT2)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)、乙酰輔酶A羧化酶α基因(ACACA)和乙酰輔酶A羧化酶β(ACACB)基因mRNA表達(dá)水平，結(jié)果提示，葛根芩連湯可以通過激活PPARγ上調(diào)ADPN、GLUT4，改善脂肪組織胰島素抵抗，調(diào)節(jié)糖代謝。甘丙肽可以提高胰島素敏感性，其有三個亞型受體(GALR)，方彭華[11]研究證實(shí)，葛根芩連湯中的有效成分黃芩苷，可通過激活GALR2促進(jìn)AKT/AS160/GLUT4和P38MAPK/PGC-1α/GLUT4信號傳導(dǎo),增加肌細(xì)胞GLUT4表達(dá)和膜轉(zhuǎn)位,改善胰島素抵抗。近年來，miRNA已作為研究胰島素抵抗及其并發(fā)癥的分子機(jī)制熱點(diǎn)，葛根芩連湯中的黃連素可通過抑制肝臟組織miRNA-29A、miR-146b調(diào)控SIRT1/FoxO1信號通路，增加胰島素敏感性。李津等[12]用葛根芩連湯水煎劑、發(fā)酵液、煮散劑給T2DM大鼠灌胃8周，結(jié)果顯示空腹、餐后2 h血糖、胰島素抵抗因子均下降，但發(fā)酵液更明顯，可能通過影響骨骼肌的p38MAPK活性上調(diào)GLUT4表達(dá),促進(jìn)了外周組織對葡萄糖的攝取和利用,從而改善胰島素抵抗。王燁等[13]通過觀察自發(fā)肥胖型2型糖尿病大鼠的血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、胰島素敏感指數(shù)、胰腺組織中核因子NF-κB、胰島素受體底物2(IRS2)及FFA等，證實(shí)葛根芩連湯可以明顯降低血糖，增加胰島素水平，通過調(diào)控及NF-κB/IRS2通路，降低FFA改善胰島素抵抗。周琦等[14]發(fā)現(xiàn)葛根芩連湯可以上調(diào)IRS-2、PI3K p85、Akt2、p-IRS2、p-PI3K p85、p-Akt2蛋白及mRNA表達(dá)，通過提高IRS-2/PI3K-Akt信號通路的活性起到保護(hù)胰島β細(xì)胞、改善胰島素抵抗的作用，控制血糖。 由此可見，葛根芩連湯及其主要成分可通過不同途徑干預(yù)胰島素抵抗。

4.3 清除炎癥因子，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng) 在糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中，炎癥因子及氧化應(yīng)激反應(yīng)有著極其重要的作用，是造成胰島β細(xì)胞損傷、胰島素抵抗而誘發(fā)2型糖尿病的重要因素。炎癥因子的釋放及激活引起胰島內(nèi)巨噬細(xì)胞增加，導(dǎo)致胰島細(xì)胞慢性凋亡。炎癥因子如C反應(yīng)蛋白(CRP)、TNF-α、白細(xì)胞介素-6 (IL-6)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1 (MCP-1)以及巨噬細(xì)胞的釋放在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。TNF-α和IL-6通過經(jīng)典的受體介導(dǎo)過程刺激c-Jun氨基末端激酶(JNK)和IκB激酶-β (IKK-β)/ NF-κB通路，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的上調(diào)，誘發(fā)胰島素抵抗。CRP 水平與胰島素抵抗成正相關(guān)，可通過血清 CRP 水平來預(yù)測胰島素抵抗程度，進(jìn)一步了解糖尿病的進(jìn)展。王燁等[15]研究發(fā)現(xiàn)，葛根芩連湯與降糖基礎(chǔ)治療聯(lián)合后 CRP 和 IL-6 均明顯降低。張利寧等[16]觀察172例2型糖尿病患者，結(jié)果表明，與單純使用二甲雙胍比較，聯(lián)合葛根芩連湯患者的hs-CRP、 IL-1、 TNF-α水平均較低，表明葛根芩連湯可改善2型糖尿病患者的炎癥狀態(tài)。周莉萍等[17]將50只T2DM大鼠隨機(jī)分為三組，葛根芩連湯加減能顯著改善其海馬組織IL-1β、TNF-α和細(xì)胞核內(nèi)NF-κB p65蛋白表達(dá)水平。

氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受各種有害刺激時，自由基的產(chǎn)生和抗氧化防御之間嚴(yán)重失衡，從而導(dǎo)致組織損傷的過程。氧化應(yīng)激狀態(tài)下，自由基清除障礙，導(dǎo)致活性氧及活性氮等物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)堆積，細(xì)胞膜通透性增加、線粒體腫脹，損傷胰島β細(xì)胞，引起糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，葛根芩連湯中的小檗堿可以促進(jìn)內(nèi)源性一氧化氮合成酶磷酸化，使一氧化氮(NO)合成增加，修復(fù)糖尿病引起的內(nèi)皮損傷，還能通過阻斷胰島素受體降解，修復(fù)損傷胰島細(xì)胞，促進(jìn)胰島素分泌，降低血糖，減少并發(fā)癥。劉純等[18]證明黃芩苷能抑制內(nèi)皮素(ET)誘導(dǎo)的細(xì)胞蛋白分泌功能，減少自由基過度產(chǎn)生，抑制蛋白水解酶的釋放而發(fā)揮內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用。董林娟[19]用葛根提取物連續(xù)8周予T2DM大鼠灌胃，結(jié)果表明，血清中超氧化物歧化酶(SOD)、肝臟丙二醛(MDA)、NO含量均增加，從而提高大鼠抗氧化應(yīng)激能力，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，維持血管活性，改善并發(fā)癥。綜上所述，葛根芩連湯可通過改善炎癥及氧化應(yīng)激狀態(tài)保護(hù)胰島細(xì)胞功能，改善糖代謝。

4.4 調(diào)節(jié)腸道菌群 腸道菌群是人體最大的微生態(tài)系統(tǒng)，參與人體的物質(zhì)和能量代謝，并對人體產(chǎn)生重大影響。近年來研究表明，除肥胖、遺傳、胰島功能障礙外，腸道菌群紊亂在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。腸道菌群結(jié)構(gòu)主要通過調(diào)節(jié)脂肪儲存、影響脂肪因子、增加內(nèi)毒素釋放誘發(fā)炎癥、抑制短鏈脂肪酸及降低次級膽汁酸水平導(dǎo)致胰島素抵抗等機(jī)制影響2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。周子妍等[20]用葛根芩連湯不同劑量對胰島素抵抗的大鼠進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果表明可以有效降低胰島素抵抗指數(shù)及血糖值，利用對大鼠血清代謝組分析方法，得出馬尿酸、溶血磷脂酰膽堿、12-去氧膽酸、3-Oxo-4，6-choladienoic acid 4種潛在代謝標(biāo)志物，其中馬尿酸能夠表征腸道微生物群的情況，12-去氧膽酸和 3-Oxo-4、6-choladienoic acid均屬于膽汁酸，能夠影響腸道菌群的組成，進(jìn)而對胰島素抵抗和血糖濃度產(chǎn)生影響，而葛根芩連湯能使胰島素抵抗大鼠血清中上述四種物質(zhì)回調(diào)，從而調(diào)節(jié)腸道菌群，改善胰島素抵抗，控制血糖。章常華等[21]將高脂飼料喂養(yǎng)的KK-Ay小鼠分為五組，與吡格列酮組比較，用不同濃度的葛根芩連湯灌胃4周后發(fā)現(xiàn)，高、中、低劑量組TNF-α均明顯低于模型組及吡格列酮組，且高劑量DGGE圖譜條帶數(shù)目明顯增多，經(jīng)克隆、測序和Blast比對分析，在高劑量組中發(fā)現(xiàn)約翰遜氏乳桿菌Lactobacillus johnsonii，表明高劑量葛根芩連湯可明顯調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，降低炎癥因子，改善胰島素抵抗。Xu等[22]用葛根芩連湯處理T2DM大鼠，結(jié)果顯示，顯著改變了腸道整體菌群結(jié)構(gòu)，豐富了許多丁酸產(chǎn)菌，包括Faecalibacterium和Roseburia，顯著升高大鼠糞便中短鏈脂肪酸水平，血清中促炎細(xì)胞因子濃度及免疫相關(guān)基因Nfkb1、Stat1、Ifnrg1表達(dá)明顯降低，減輕了腸道炎癥，降低了血糖。Th17和Treg是腸道黏膜固有層中CD4+T細(xì)胞的重要亞群，Th17/Treg的平衡對維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)有重要意義。馮新格等[23]研究證實(shí)，2型糖尿病患者服用葛根芩連湯后空腹及餐后血糖水平明顯降低，與增加患者腸道梭菌屬、雙歧桿菌的相對豐度， 減少腸桿菌科數(shù)量有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)葛根芩連湯可增加益生菌普氏糞桿菌相對豐度，使空腹、餐后血糖及糖化血紅蛋白等指標(biāo)下降。葛根芩連湯多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)腸道菌群亦是控制血糖、改善胰島素抵抗的重要因素。

4.5 緩解并發(fā)癥，改善合并癥 臨床數(shù)據(jù)顯示，糖尿病發(fā)病后10年左右，將有30%～40%的患者至少會發(fā)生一種并發(fā)癥，且并發(fā)癥一旦產(chǎn)生，藥物治療很難逆轉(zhuǎn)。對糖尿病早發(fā)現(xiàn)、早治療、防止或延緩并發(fā)癥的發(fā)生是控制血糖的根本目標(biāo)。穆托航等[24]對80例糖尿病腎病患者進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示與單用纈沙坦組相比，聯(lián)用葛根芩連湯組降低血清肌酐、尿素氮更為顯著，中重度水腫及中重度尿蛋白發(fā)生率均較低。陳迎春等[25]研究證實(shí)葛根芩連湯聯(lián)合尾靜脈移植的脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞(ADSCs)可以降低糖尿病大鼠的血糖，提高胰島素水平，改善尿素氮、肌酐及24 h尿蛋白定量測定值。鄧妍妍等[26]通過對70例濕熱型糖尿病腎病患者的觀察提示，葛根芩連湯可以降低血糖、糖化血紅蛋白及尿微量白蛋白排泄率，其機(jī)制可能是通過下調(diào)外周血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的分泌實(shí)現(xiàn)的。王美子等[27]將60只糖尿病腎病大鼠分為四組，分別給予雙蒸水、葛根芩連湯及羅格列酮6周，結(jié)果表明葛根芩連湯可以改善腎功能及腎小球硬化指標(biāo)，抑制足細(xì)胞焦亡標(biāo)志分子的表達(dá)特征和水平，通過上調(diào)腎組織IRS1/PI3K/Akt信號通路關(guān)鍵信號分子蛋白表達(dá)水平改善胰島素抵抗。吳奇志[28]對160例糖尿病早期視網(wǎng)膜病變患者進(jìn)行研究，試驗(yàn)結(jié)果表明聯(lián)合葛根芩連湯的患者血糖控制、血清VEGF的表達(dá)及視力的變化均明顯優(yōu)于單純降糖藥或胰島素治療。劉亮[29]對45只T2DM大鼠進(jìn)行研究，通過Westem blot法、TUNEL法檢測血糖、胰島素、血脂、視網(wǎng)膜蛋白激酶B(PKB)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)表達(dá)及凋亡相關(guān)蛋白(C-myc)的凋亡指數(shù)，結(jié)果表明葛根芩連湯能夠有效降低血糖及血脂，改善胰島素抵抗，增加PKB表達(dá)，減低炎性細(xì)胞因子ICAM-1表達(dá)及C-myc的凋亡指數(shù)，抑制糖尿病大鼠視網(wǎng)膜病變。同時，聯(lián)合人羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞移植的方法干預(yù)糖尿病大鼠，研究結(jié)果顯示可明顯降低血清胰島素水平，改善糖尿病大鼠視網(wǎng)膜的病理形態(tài)，抑制CD45與血管內(nèi)皮生長因mRNA的表達(dá),從而改善糖尿病視網(wǎng)膜病損嚴(yán)重程度。袁有才等[30]通過對2型糖尿病大鼠海馬組織的研究，證實(shí)新葛根芩連湯可以上調(diào)PI3K/Akt/CREB mRNA、IGF-1的表達(dá),改善糖尿病大鼠認(rèn)知功能障礙及學(xué)習(xí)記憶能力，同時通過上調(diào)緊密連接蛋白o(hù)ccludin/Claudins-5/ZO-1表達(dá)可明顯降低Evans blue外滲，保護(hù)糖尿病大鼠海馬區(qū)血腦屏障，改善糖尿病大鼠認(rèn)知功能。張晶等[31]的研究納入95名2型糖尿病合并下肢血管病變患者，結(jié)果顯示，與單用二甲雙胍組比較，聯(lián)合應(yīng)用葛根芩連湯可以明顯降低炎癥因子水平，升高踝-肱動脈血壓比值(ABI)、足背動脈血管內(nèi)徑、血流峰值(VMB)及平均血流速度(VMT)水平，改善下肢供血，提高臨床療效。

葛根芩連湯對糖尿病合并的相關(guān)疾病亦有明顯作用。夏夢琳[32]研究表明復(fù)方葛根芩連湯可以通過降低血清中脂肪因子FGF21、TNF-α水平及升高血清APN水平，提高2型糖尿病合并非乙醇性脂肪肝病患者的臨床療效。王彤雪[33]對符合脾虛肝郁、瘀濁內(nèi)阻證診斷的2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病60例患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方葛根芩連湯可通過下調(diào)Visfatin、RBP4表達(dá)，增加SFRP5含量，調(diào)節(jié)糖脂代謝，降低血糖。鄒慧[34]證實(shí)用葛根芩連湯治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病患者，除降糖、提高胰島素敏感性作用外可顯著降低甘油三酯、膽固醇及低密度脂蛋白，改善肝臟B型超聲分級，降低血清脂肪因子chemerin、resistin水平。劉德鵬[35]選取60例2型糖尿病合并橋本氏甲狀腺炎的濕熱瘀毒型患者，均給予降糖基礎(chǔ)治療，治療組予葛根芩連湯加減的中藥，對照組予優(yōu)甲樂，12周后與對照組相比，治療組臨床癥狀、血糖及胰島素水平、甲狀腺功能均優(yōu)于優(yōu)甲樂組。

5 小 結(jié)

2型糖尿病發(fā)生與遺傳、生活習(xí)慣、環(huán)境及認(rèn)知水平等因素相關(guān)，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與許多生理、病理過程緊密聯(lián)系。葛根芩連湯作為經(jīng)典傳統(tǒng)經(jīng)方可通過改善胰島細(xì)胞功能、提高胰島素敏感性、抗炎、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)腸道菌群及基因表達(dá)等方式多途徑干預(yù)糖代謝，同時通過調(diào)節(jié)血脂、減輕體重、抗動脈硬化、延緩并發(fā)癥、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等進(jìn)一步發(fā)揮控制血糖的作用。但是仍存在一些不足，首先，雖有大量的臨床試驗(yàn)表明葛根芩連湯有明顯的降糖作用，但存在樣本量較小、可重復(fù)性較差、結(jié)局指標(biāo)缺乏標(biāo)準(zhǔn)等問題。其次，對于改善胰島素抵抗、抗炎、抗氧化等相關(guān)研究較為充分，但具體分子機(jī)制及環(huán)節(jié)通路尚不明確，并且對腸道菌群、基因表達(dá)及2型糖尿病其他病理機(jī)制缺乏大量規(guī)范的臨床實(shí)驗(yàn)研究。再次，雖有糖尿病腎病、下肢血管、周圍神經(jīng)病變等微血管并發(fā)癥研究，但長周期研究及數(shù)量相對較少，缺乏對糖尿病并發(fā)大血管病變和合并病的規(guī)范試驗(yàn)研究，不同部位并發(fā)癥治療的相關(guān)證據(jù)亟待填補(bǔ)。針對這些不足，我們當(dāng)在循證醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)下，完善臨床實(shí)驗(yàn)流程、規(guī)范實(shí)驗(yàn)設(shè)計，與現(xiàn)代2型糖尿病相關(guān)研究齊頭并進(jìn)，加強(qiáng)本方多層次分子機(jī)制及基因水平的干預(yù)研究，多靶點(diǎn)全方位深入探討其作用機(jī)制，擴(kuò)大研究適應(yīng)癥及研究周期，納入較多的樣本量，規(guī)范臨床研究，獲得臨床高質(zhì)量的證據(jù)，為葛根芩連湯治療2型糖尿病的中醫(yī)藥成果規(guī)范、推廣奠定基礎(chǔ)。