魯 進，黃漢平

新型冠狀病毒肺炎治療藥物研究

魯 進1，黃漢平2

（1.鄂州市第三醫(yī)院 感染科，湖北 鄂州 436001；2.武漢市金銀潭醫(yī)院 結(jié)核科，湖北 武漢 430023）

隨著新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情在全球蔓延，目前尚無有效抗新型冠狀病毒藥物，國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布新型肺炎診療方案，推薦了少量有臨床療效的藥物供選擇。對推薦用藥進行分析，研究當(dāng)前抗新型冠狀病毒藥物研發(fā)難點及研究進展。鑒于新型冠狀病毒對人體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）侵害可引起全身多臟器受損，針對此類肺炎暫無特效藥物，治療中應(yīng)在經(jīng)驗性抗病毒治療的同時進行止咳化痰、潤肺護肝、養(yǎng)心護腎等協(xié)同治療，以減輕多器官功能受損，避免出現(xiàn)危重狀況，減少死亡率。同時隔離其潛在傳染源，減少發(fā)病人數(shù)，接種新冠肺炎疫苗是當(dāng)前最有效的預(yù)防方法。

新型冠狀病毒；新冠肺炎；藥物研究；療效研究

2019年12月31日武漢市衛(wèi)生健康委員會通報稱湖北省會武漢市發(fā)現(xiàn)27例不明原因肺炎病例，部分醫(yī)療機構(gòu)發(fā)現(xiàn)接診的多例肺炎病例與華南海鮮城有關(guān)聯(lián)。2020年1月23日，武漢封城，2天后，中國30個省區(qū)市啟動一級響應(yīng)。而后湖北多地陸續(xù)爆發(fā)疫情，多市封城應(yīng)對。2020年4月8湖北武漢解封，湖北疫情基本結(jié)束。雖然中國率先控制住疫情，但是全球新冠疫情出現(xiàn)爆發(fā)蔓延。由于世界各國在防疫政策與防控措施不同，目前全球疫情仍在多國持續(xù)蔓延。

這種病毒的傳染性極強，感染的病人首發(fā)臨床癥狀多樣化，而且存在無癥狀感染者，潛伏期也可以傳染人等特點，同時病毒自身可以不斷發(fā)生變異，在全球范圍內(nèi)新冠病毒變異毒株已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超1000種，值得關(guān)注的新冠病毒變異株有五種：Alpha、Beta、Gamma、Delta、Omicron。新冠病毒的不斷變異給COVID-19的防控帶來很大困難，因此防治新型冠狀病毒肺炎特效藥物的研發(fā)迫在眉睫[1]。雖然目前很多發(fā)達國家初步研究出可以抑制新型冠狀病毒的治療藥物，但是數(shù)據(jù)表明，接種疫苗可以有效降低新冠感染引起的死亡和重癥率，尤其是年齡偏大的老人和有基礎(chǔ)性疾病的老人，更容易受到病毒攻擊。接種預(yù)防疫苗已成為當(dāng)前控制新冠肺炎疫情最有效手段。目前型冠狀病毒肺炎疫情仍在世界范圍內(nèi)持續(xù)流行，奧密克戎（Omicron）毒株已取代德爾塔（Delta）毒株成為主要流行株，國家衛(wèi)生健康委員會組織相關(guān)專家制定了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》[2]中推薦的利巴韋林（Ribavirin）、R干擾素、磷酸氯喹、阿比多爾和洛匹那韋（Lopinavir）和利托那韋（Ritonavir）對新型冠狀病毒有一定療效。對磷酸氯喹治療新型冠狀病毒肺炎的專家共同[3]提出氯喹具有抗冠狀病毒活性。但陳軍、凌云等專家最新研究發(fā)現(xiàn)：未發(fā)現(xiàn)洛匹那韋利托那韋和阿比多爾具有改善癥狀和縮短呼吸道標(biāo)本病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間的作用，其有效性仍有待進一步臨床確認[4]。我國在總結(jié)新冠肺炎診療經(jīng)驗和參考世界衛(wèi)生組織及其他國家診療指南基礎(chǔ)上，對《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第其七版）》[5]進行修訂，形成《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》[6]明確提出不推薦單獨使用洛匹那韋、利托那韋或利巴韋林，不推薦使用羥氯喹或聯(lián)合使用阿奇霉素，而《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》明確提出使用帕羅韋德（PF-07321332）/利托那韋以及單克隆抗體、靜注COVID-19人免疫球蛋白和康復(fù)者血漿等具體治療手段及對應(yīng)人群。其中中藥治療新型冠狀病毒肺炎已成為必不可少一項，其中鐘南山院士、張伯禮院士在多家媒體中明確肯定中藥對于新型冠狀病毒肺炎的抗病毒療效。

1 相關(guān)抗病毒藥物藥理作用

1.1 磷酸氯喹

磷酸氯喹又名N′, N′-二乙基-N4- (7-氯-4-喹啉基)-1,4-戊二胺二磷酸鹽，據(jù)臨床驗證研究發(fā)現(xiàn)，該藥物在細胞水平上對抑制新型冠狀病毒有一定療效。2020年2月5日，《細胞研究》發(fā)表了我國學(xué)者的論文《倫地西韋和磷酸氯喹在體外有效抑制新型冠狀病毒》。論文中提到研究團隊對7種化合物進行了體外試驗，從其對細胞的毒性（安全性）和對病毒的抑制作用（有效性）等方面進行了檢測，研究結(jié)果顯示均有效果。2020年2月17日，在國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機制新聞發(fā)布會上，科技部生物中心副主任孫燕榮表示，基于當(dāng)前臨床治療的迫切需求，專家一致推薦應(yīng)該快速將磷酸氯喹納入新一版的診療方案，擴大臨床范圍。孫燕榮直言：“基于前期臨床開展的研究結(jié)果，可以明確磷酸氯喹治療新冠肺炎具有療效?！?020年2月19日，國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》增加了“磷酸氯喹（成人500mg，每日2次）”。氯喹通過增加病毒/細胞融合所需的內(nèi)體pH來阻斷病毒感染，可能改變新冠病毒進入人體細胞受體ACE2的結(jié)構(gòu)，或者抑制病毒表面S蛋白與ACE2的結(jié)合，從而抑制病毒在人體內(nèi)繁殖。

1.2 洛匹那韋和利托那韋

洛匹那韋和利托那韋，作為一種復(fù)方制劑，是由雅培公司研發(fā)的，世界上首個治療艾滋病的復(fù)合蛋白酶抑制劑。洛匹那韋作為HIV蛋白質(zhì)抑制劑，而利托那韋則是擬肽類抑制劑,是蛋白酶抑制劑，CYP3A是一種重要的CYP450 酶系，它在肝臟和腸道中含量最豐富，利托那韋通過抑制人體內(nèi)CYP3A介導(dǎo)的洛匹那韋代謝，從而提高人體血漿中洛匹那韋的藥物濃度。作用機理：Gag-Pol多聚蛋白附著在病毒粒子的基因組上，洛匹那韋通過阻斷Gag-Pol聚蛋白的分裂，導(dǎo)致病毒粒子不能成熟，產(chǎn)生無感染力的病毒顆粒。一些研究者起初在一項非隨機開放標(biāo)簽試驗中驗證洛匹那韋和利托那韋可以抑制MERS-CoV和SARS-CoV的3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶，并且試驗中發(fā)現(xiàn)SARS-CoV患者的臨床結(jié)果改善相關(guān)。然而，HIV蛋白酶抑制劑是否能有效抑制新型冠狀病毒(2019-nCoV) SARS-CoV-2的3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶和木瓜蛋白酶樣蛋白酶具有爭議性。HIV蛋白酶屬于天冬氨酸蛋白酶家族，而這兩種冠狀病毒蛋白酶屬于半胱氨酸蛋白酶家族。此外，對HIV蛋白酶抑制劑進行專門優(yōu)化，使得它們適應(yīng)HIV蛋白酶二聚體催化位點的C2對稱性，但是這種C2對稱性口袋在冠狀病毒蛋白酶中不存在。如果HIV蛋白酶抑制劑改變宿主途徑以間接方式干擾冠狀病毒感染，那么它們的療效仍然是一個問題。

1.3 鹽酸阿比多爾（Arbidol）

鹽酸阿比多爾化學(xué)名：6-溴-4-（二甲氨甲基）-5-羥基-1-甲基-2-（苯硫甲基）-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽一水合物，是一種具有免疫增強作用的非核酸苷類廣譜抗病毒藥物，具有干擾和誘導(dǎo)刺激液體細胞免疫作用及巨噬細胞的吞噬功能，提高組織對病毒感染的抵抗力，降低與病毒感染相關(guān)的并發(fā)癥及慢性惡化病菌性疾病的發(fā)作頻率，阻止病毒脂膜與正常細胞的結(jié)合，臨床上主要用于治療甲、乙型流感病毒等引起的上呼吸道感染。通過激活體內(nèi)2,5-寡聚腺苷酸合成酶（抗病毒蛋白），特異性抑制病毒脂膜與宿主細胞膜的接觸、黏附及融合，并阻斷病毒基因穿入細胞核，從而抑制病毒DNA和RNA合成。至于對于冠狀病毒包膜能否阻斷，有待進一步研究。有相關(guān)科研團體通過體外和動物實驗表明，阿比多爾對多種病毒有明顯抑制作用，包括乙肝病毒、丙肝病毒、艾滋病病毒、SARS病毒、埃博拉病毒和多種呼吸道病毒。目前李蘭娟院士團隊通過體外細胞實驗初步顯示阿比多爾能有效抑制冠狀病毒。2020年2月19日，國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》增加了“鹽酸阿比多爾（成人200mg，每日3次）”。

1.4 瑞德西韋（Remdesivir）

瑞德西韋是一種核苷類似物，具有抗病毒活性，是腺嘌呤衍生物的氨基磷酸酯前藥，化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于已批準的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑替諾福韋艾拉酚胺。瑞德西韋在細胞培養(yǎng)物和動物模型中對MERS-CoV和SARS-CoV等RNA病毒具有廣譜的抗病毒活性，并且已經(jīng)在一項針對埃博拉病毒的臨床試驗中進行了測試。最近的一項研究報道，瑞德西韋可抑制2019-nCoV（Vero E6細胞中的EC50=0.77μM），并且一名美國2019-nCoV患者在2020年1月接受靜脈注射瑞德西韋后康復(fù)了。但該項研究報道指出，瑞德西韋對新型冠狀病毒肺炎的治療有效性和安全性需要進一步的隨機對照試驗予以證明[7]。中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所與中國科學(xué)院武漢病毒研究所的聯(lián)合研究結(jié)果表明，在細胞水平上，瑞德西韋和磷酸氯喹能夠有效抑制新型冠狀病毒感染[8]。2020年4月30日，世界頂級醫(yī)學(xué)期刊柳葉刀在線發(fā)表了王辰、曹彬團隊針對新冠肺炎重癥患者的隨機、雙盲、安慰劑對照多中心試驗結(jié)果。該研究顯示，與安慰劑組相比，接受瑞德西韋治療并不能加快重癥患者的恢復(fù)速度，也未能減少死亡。但患者可更快獲得臨床改善。2020年5月7日，日本批準了美國吉利德科技公司研發(fā)的瑞德西韋作為國內(nèi)首款新冠肺炎治療藥物，用于重癥患者治療。2020年10月8日，吉利德科學(xué)公告稱國家過敏和傳染病研究所進行的有關(guān)瑞德西韋的ACTT-1試驗的最終結(jié)果發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上，試驗評估了瑞德西韋在10天療程及標(biāo)準治療中對1000例輕度/中度至重度住院成人患者的作用，包括新冠肺炎的癥狀、重癥患者和篩查時需要機械通氣的癥狀。ACTT-1的最終研究結(jié)果基于在2020年5月發(fā)表于NEJM的初步結(jié)果，表明與COVID-19患者的安慰劑相比，瑞德西韋的治療在多個結(jié)果評估中產(chǎn)生了一致的、臨床上有意義的改善。最終結(jié)果表明，用瑞德西韋治療的恢復(fù)時間比以前報告的要快。2020年10月22日，美國食品藥品管理局（FDA）批準了吉利德科學(xué)的抗病毒藥物瑞德西韋用于治療新冠住院患者，成為美國首個正式獲批的新冠治療藥物。

1.5 利巴韋林

利巴韋林化學(xué)名為1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺，分子式為C8H12N4O5，分子式為C8H12N4O5，為抗非逆轉(zhuǎn)錄病毒藥。利巴韋林是一種抗病毒藥，屬合成核苷類藥，對許多DNA和RNA病毒有抑制作用，是多年來用于治療病毒性感染疾病的首選藥。其機理在宿主細胞內(nèi)磷酸化后，可能通過多種途徑發(fā)揮作用，如抑制一磷酸肌苷脫氫酶，從而干擾了三磷酸鳥苷的合成；如抑制病毒RNA聚合酶的形成，阻礙mRNA的轉(zhuǎn)錄。2003年曾被加拿大和香港用作SARS病毒的前期治療用藥。中南大學(xué)湘雅公共衛(wèi)生學(xué)院的李廣迪博士和比利時天主教魯汶大學(xué)雷加醫(yī)學(xué)研究所的Erik De Clercq博士提出已在SARS-CoV和MERS2-CoV患者中進行了評估，對是否具有足夠的抗2019-nCoV療效并不確定?；谀壳吧形囱兄瞥瞿苡行Э刂撇∏榘l(fā)展和惡化的抗病毒藥，國家衛(wèi)健委公布用于指導(dǎo)臨床的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》中提出，利巴韋林被列為抗病毒治療推薦用藥。利巴韋林治療新冠的可能機制：當(dāng)藥物進入被病毒感染的細胞后磷酸化，其代謝產(chǎn)物作為病毒合成酶競爭抑制劑，損害病毒RNA和蛋白合成，使病毒復(fù)制和傳播受抑制，達到治療新冠肺炎作用。

1.6 干擾素

根據(jù)干擾素蛋白質(zhì)的氨基酸結(jié)構(gòu)、抗原性和細胞來源，可將其分為IFN-α、IFN-β及IFN-γ三種，分別由白細胞、成纖維細胞和T淋巴細胞產(chǎn)生，具有廣譜的抗病毒、影響細胞生長及分化、免疫調(diào)節(jié)等多種生物活性。發(fā)揮抗病毒治療使用的主要是α干擾素（IFN-α）。α干擾素與特異性受體結(jié)合導(dǎo)致抗病毒蛋白合成，對病毒穿透細胞膜過程：脫殼、mRNA合成、蛋白翻譯后修飾、病毒顆粒組裝和釋放均可產(chǎn)生抑制作用。目前α干擾素和利巴韋林聯(lián)合使用在個別研究中證實對于新型冠狀病毒肺炎有效，但需要大量臨床認證。

1.7 中醫(yī)藥（Traditional Chinese Medicines）

在控制和治療新冠肺炎疫情中中醫(yī)藥方劑發(fā)揮了很好的作用。在中國與新冠肺炎的斗爭中，中醫(yī)藥已正式加入國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的第三版至第八版診療指南(新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行版本7）。“六大最有效的方劑”被證明是中國新冠肺炎患者中醫(yī)藥治療的最有效中成藥，現(xiàn)將《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(試行第七版)推薦的中醫(yī)治療藥物介紹如下：（1）醫(yī)學(xué)觀察期，可應(yīng)用金花清感顆粒、疏風(fēng)解毒顆粒、連花清瘟顆粒、藿香正氣口服液。（2）臨床治療期，通用方劑為清肺排毒湯，根據(jù)輕型、普通型、重型、危重型和恢復(fù)期的臨床表現(xiàn)不同，辨證論治推薦相應(yīng)中醫(yī)湯藥處方。適用于重型、危重型的中成藥（含中藥注射劑），包括：醒腦靜、血必凈、喜炎平、熱毒寧、痰熱清、參附注射液、參麥注射液。預(yù)防新型冠狀肺炎，在我國各地有不同的中藥方，應(yīng)該以各地的衛(wèi)健委、中醫(yī)藥專業(yè)組織發(fā)布的方案為準。畢竟各地環(huán)境不同，人群的體質(zhì)基礎(chǔ)也有所差異。指南中提到各地可根據(jù)當(dāng)?shù)夭∏椤?dāng)?shù)貧夂蛱攸c，以及不同體質(zhì)等情況，參照推薦的方案進行辨證論治。

2 新型冠狀病毒藥物研發(fā)的難點

研發(fā)新型冠狀肺炎治療藥物的難點有很多，下面依次分析。

首先，SARS-CoV-2與SARS-CoV，MERS-CoV同屬于一個冠狀病毒種β屬，冠狀病毒的核酸為非節(jié)段單鏈（+）RNA,長27-31kb，具有RNA鏈5'端有甲基化“帽子”，3'端有PolyA“尾巴”結(jié)構(gòu)。這一結(jié)構(gòu)是直接發(fā)揮翻譯模塊作用的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，與真核細胞生物的mRNA非常相似，其基因組RNA自身省略了RNA-DNA-RNA轉(zhuǎn)錄過程。在冠狀病毒成熟粒子中，并不存在RNA病毒復(fù)制所需要的RNA聚合酶，核酸進入宿主的細胞后，直接以病毒基因組RNA為模版進行翻譯表達，產(chǎn)生出病毒RNA酶，另一方面，冠狀病毒mRNA合成的各個結(jié)構(gòu)蛋白的成熟，不需要轉(zhuǎn)錄后的修飾剪切過程，而是直接通過其RNA聚合酶和一些轉(zhuǎn)錄因子，以及不連續(xù)轉(zhuǎn)錄的機制，通過識別特定的轉(zhuǎn)錄調(diào)控序列（TSR）,有選擇性的從負義鏈RNA上一次性轉(zhuǎn)錄得到構(gòu)成一個成熟mRNA的全部組成部分。所以目前對于抑制RNA聚合酶的藥物治療SARS-CoV-2肺炎可能療效欠佳。而阻擋病毒侵入宿主細胞類藥物成為另一種抗擊新冠肺炎藥物研發(fā)的方向。SARS-CoV-2作為RNA病毒, 病毒自身編碼的RNA依賴性RNA聚合酶 (RNA-dependent RNA polymerase, RdRp) ，RNA聚合酶對病毒的RNA復(fù)制起到關(guān)鍵作用, RdRp抑制劑可作為廣譜抗RNA病毒的藥物。RdRp蛋白結(jié)構(gòu)中有一個大而深的凹槽結(jié)構(gòu)區(qū)作為RNA合成的活性中心。SARS-CoV與SARS-CoV-2的RdRp蛋白的序列相似性高達96%, 而且二者結(jié)構(gòu)中的不同之處均存在于該活性中心以外。因此, SARS-CoV與SARS-CoV-2的RdRp蛋白高度序列保守性使得針對SARS-CoV病毒RdRp抑制劑的開發(fā)經(jīng)驗可以應(yīng)用到抗新冠狀病毒的藥物研發(fā)中[9]。

其次，新型冠狀病毒基因特征與SARS-CoV和MERS-CoV有明顯區(qū)別[10-11]， SARS-CoV-2基因組編碼非結(jié)構(gòu)蛋白（比如3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶、木瓜蛋白酶樣蛋白酶、解旋酶、RNA依賴性RNA聚合酶）、結(jié)構(gòu)蛋白（比如刺突糖蛋白）和輔助蛋白。冠狀病毒包膜中有多種糖蛋白可介導(dǎo)病毒侵入細胞，如Spike糖蛋白可結(jié)合細胞表面ACE2受體、HE（Hemagglutinin acetylesterase）可結(jié)合細胞表面的糖基（如唾液酸）等。目前以此為基礎(chǔ)的重組載體疫苗、DNA疫苗和亞單位疫苗的研發(fā)正陸續(xù)展開，而其中又以基于受體結(jié)合區(qū)域的冠狀病毒疫苗最多見，但是也可能會誘導(dǎo)有害的疫苗接種免疫反應(yīng)，安全性不好；基于S蛋白亞單位的疫苗，免疫原性又相對較低[12]，提供的抗體保護不完全，其實用性也不高。在冠狀病毒入侵宿主細胞的過程中，病毒的多聚蛋白多肽通過酶切作用被切割成能組成新的病毒的非結(jié)構(gòu)性組分，糜蛋白酶樣蛋白酶（3C-like, 3CLpro）和類木瓜蛋白酶(papain-like protease,PLpro)在這一過程中展現(xiàn)了至關(guān)重要的作用，所以如果通過抑制這兩種蛋白酶的生物活性，或許能有效控制新型冠狀病毒在宿主中的復(fù)制和增殖。另外冠狀病毒為了進行自我復(fù)制通常會編碼，編碼就必須使用到RNA聚合酶（RdRp），如能影響RdRp的活性，降低其表達效率，或許也可以控制新型冠狀病毒在人體的增殖速度[13]。通過研究3個關(guān)鍵蛋白酶的抑制劑進行治療效果評價成為新的方向。已知冠狀病毒在進入宿主細胞后會將釋放出的RNA直接與宿主的核糖體結(jié)合,翻譯出病毒復(fù)制所需的蛋白酶。而這3個關(guān)鍵蛋白酶分別為3CLpro、PLpro[14]和RNA解旋酶, 目前均是抗SARS-CoV-2病毒的重要藥物研究靶點。SARS-CoV-2和SARS-nCoV的3CLpro蛋白在氨基酸序列上有高達96%相似度[9]。3CLpro單體蛋白包含N端催化區(qū)域和C端區(qū)域, 一般以二聚體形式存在。2020年1月26日, 楊海濤和饒子和團隊研究快速表達并解析了SARS-CoV-2中3CLpro蛋白的結(jié)構(gòu) (PDB ID:6LU7) , 極大地促進了該類抑制劑的發(fā)現(xiàn)與研究[15]。已報道眾多的HIV-1蛋白酶抑制是潛在3CLpro抑制劑。目前處于臨床階段的抗SARS-CoV-2病毒的藥物很多, 包括洛匹那韋 (NCT04252274、NCT04251871、NCT04255017、ChiCTR2000029539) 、利托那韋 (NCT04251871、NCT04255017、NCT04261270) 以及達蘆那韋考比司他固定劑量組合片 (NCT04252274) 。另外, 國際上的制藥公司研究的3CLpro抑制劑ASC09F與利托那韋組合用藥，在我國亦處于的Ⅲ期抗SARS-CoV-2病毒的藥物臨床研究中 (NCT04261270), 除了研究與SARS-CoV-2生命周期相關(guān)的抗病毒藥物靶點以外, 其它一些抗RNA病毒的藥物靶點也顯現(xiàn)出作為抗SARS-CoV-2藥物靶點的潛力[16]。

最后，對于SARS-CoV-2進入宿主細胞所必須的S蛋白與ACE2蛋白相互作用進行藥物研究的探索。2020年1月29日萬雨順等人在《Science China Life Sciences》雜志提出通過生物學(xué)分析發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）棘突S蛋白與SARS-CoV的S蛋白結(jié)構(gòu)相似，研究發(fā)現(xiàn)SARS-COV-2的S蛋白可能通過結(jié)合宿主細胞中的受體ACE2引導(dǎo)病毒進入宿主細胞[17]，引起病毒性肺炎。ACE2其實是一個血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的一個受體，在人體內(nèi)是大量存在的。在2020年2月19日《科學(xué)》雜志上美國得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校研究團隊發(fā)布其研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)ACE2蛋白與新型冠狀病毒的S蛋白結(jié)合的親和力，比與SARS-CoV病毒S蛋白的結(jié)合親和力要高10到20倍。SARS-CoV-2感染人體細胞的關(guān)鍵在于病毒的S蛋白與人體ACE2 蛋白的高度結(jié)合。

3 總結(jié)

從大量臨床病例中發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒通過呼吸道粘膜等途徑進入人體血液系統(tǒng)后，進入宿主細胞內(nèi)進行病毒的不斷復(fù)制、擴增、釋放的同時啟動了宿主機體的免疫防御反應(yīng)和疾病發(fā)生過程，它就是一個全身性的、浸潤性的、彌散性的病毒血癥改變。ACE2在人體各個組織細胞中廣泛存在，在人的肺泡上皮、小腸上皮和血管內(nèi)皮細胞的表達尤為豐富，SARS-CoV-2感染人體后可引起以肺臟損傷為主的全身多器官損傷[18]。ACE2是SARS-CoV-2的結(jié)合受體，SARS-CoV-2基因組第501位點堿基向T的特異突變增強了其與人體ACE2的結(jié)合能力[17]。據(jù)有關(guān)學(xué)者統(tǒng)計研究發(fā)現(xiàn)，此次COVID-19患者多以肺部表現(xiàn)為主，少有腹瀉，提示肺臟是SARS-CoV-2的主要靶器官[19]。肺是人體對外應(yīng)激反應(yīng)非常強烈的一個器官，早期以呼吸道不適癥狀為主，后期導(dǎo)致肺損害出現(xiàn)肺部感染病灶，稱作新冠肺炎，全稱為新型冠狀病毒病，也就是COVID-19。人群普遍易感，因為它是一種變異新病毒，在通過多種途徑進入人體后，因個體免疫力和感染病毒量不同伺機發(fā)病，然后免疫系統(tǒng)啟動、免疫抗體進行吞噬，初期就會出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱的癥狀，輕癥患者可能僅發(fā)現(xiàn)肺部感染，腎功、肝功還是正常的，心肌酶可能也是正常的，沒有嚴重損害。但是轉(zhuǎn)為重癥時，心、肝、腎等臟器同時都受到損害。臨床表現(xiàn)為除了發(fā)熱、胸悶，呼吸困難外還有腹瀉、納差、乏力等癥狀，查體可在中下腹觸診明顯的壓痛，同時肝區(qū)彩超可能腫大。所以該種病毒對人體侵害是全身多臟器受損。肺部、肝臟、腎臟是人體內(nèi)的毛細血管網(wǎng)最密集的地方，ACE2密布，器官功能最易受損。但目前針對COVID-19特效藥物作用有效性及安全性還有待觀察，許多新的藥物研究還在臨床試驗階段，針對病毒傳染性強，變異快，發(fā)病周期短的特點，我國在治療新冠肺炎患者中應(yīng)用明確有抗病毒作用的中藥配方實施經(jīng)驗性抗病毒治療（如連花清瘟膠囊）同時進行止咳化痰，清肺護肝，養(yǎng)心護腎等協(xié)同治療，減輕多器官功能受損，避免出現(xiàn)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng) (SIRS)、急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）和多器官功能衰竭（MODS）等危重狀況，效果明顯，患者死亡率減少，未出現(xiàn)并發(fā)癥。所以，通過不斷探索新冠肺炎致病發(fā)生機制，不斷探索新的治療藥物，減少死亡率，同時隔離其潛在傳染源，減少發(fā)病人數(shù)才能有效控制病毒傳播，而接種新冠肺炎疫苗是當(dāng)前最有效的預(yù)防方法[20]。

[1]李思遠,孫希.新型冠狀病毒肺炎防治藥物 研究進展[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志,2020,20(3):286-288.

[2]醫(yī)政醫(yī)管局. 關(guān)于印發(fā)新型冠狀病毒肺炎 診療方案(試行第六版)的通知[EB/OL]. [2020-02-19]. http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202002/8334a8326dd94d329df351d7da8aefc2.shtml.

[3]廣東省科技廳及廣東省衛(wèi)生健康委磷酸氯喹治療新冠狀病毒肺炎多中心協(xié)作組.磷酸氯喹治療新型冠狀病毒肺炎的專家共識[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2020(03):185-186-187-188.

[4]陳云,凌云,席秀紅,等. 洛匹那韋利托那韋和阿比多爾用于治療新型冠狀病毒肺炎的有效性研究[J].中華傳染病雜志,2020,38(00):E008-E008.

[5]醫(yī)政醫(yī)管局.關(guān)于印發(fā)新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)的通知[EB/OL].[2020-03-04]. http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202003/46c9294a7dfe4cef80dc7f5912eb1989.shtml.

[6]醫(yī)政醫(yī)管局.關(guān)于印發(fā)新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)的通知[EB/OL].[2020-08-19]. http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202008/0a7bdf12bd4b46e5bd28ca7f9a7f5e5a.shtml.

[7]Michelle L. Holshue, M.P.H., Chas DeBolt, M.P.H., Scott Lindquist, M.D., Et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States[J]. The new England journal of medicine,2020.

[8]鳳凰網(wǎng). 武漢病毒研究所:3種藥物對新型冠狀病毒有較好抑制作用[EB/OL].[2020-01-29]. https:// news.ifeng.com/c/7tcmfUALYYK.

[9]Morse J S, Lalonde T, Xu S Q, et al.Learning from the past:possible urgent prevention and treatment options for severe acute respiratory infections caused by 2019-nCoV[J].Chem Rxiv, DOI:https://doi.org/10. 26434/ chemrxiv.11728983.v1.

[10]國家衛(wèi)生健康委員會.新型冠狀病毒肺炎病原學(xué)特點[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2020,26(9):645.

[11]國家衛(wèi)生健康委員會.新型冠狀病毒病原學(xué)特點[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2020,40(4):429.

[12]陳大明,趙曉勤,繆有剛,等.全球冠狀病毒 研究態(tài)勢分析及其啟示[J].中國臨床醫(yī)學(xué),2020,27(1): 1-12.

[13]Morse JS., Tyler L, Xu SQ, et al. Learning from the Past: Possible Urgent Prevention and Treatment Options for Severe Acute Respiratory Infections Caused by 2019-nCoV[J]. ChemRxiv, preprint,(2020).

[14]Báez-Santos Y M, St John S E, Mesecar A D.The SARS-coronavirus papain-like protease:structure, function and inhibition by designed antiviral compounds[J]. Antiviral Res, 2015(115):21-38.

[15]Imai Y, Kuba K, Rao S, et al.Angiotensin -converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure[J].Nature,2005,436(7047):112-116.

[16]鄧衛(wèi)寧,王利娜,崔艷麗.抗新型冠狀病毒肺炎藥物靶點的研究進展[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2020, 35(3):401-404.

[17]Wan Y, Shang J, Graham R, et al . Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: an analysis based on decade-long structural studies of SARS[J/OL]. J Virol,2020(2020-01-29)[2020-02-29]. https://jvi.asm. org/ content/early/2020/01/23/JVI.00127 -20.long.

[18]高鈺琪.基于新冠肺炎病理生理機制的治療策略[J].中國病理生理雜志,2020,36(3):568-572+576.

[19]Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al . Clinical characteristics of 2019 novel coronavirus infection in China[EB/OL].(2020-02-09)[2020-02-29].https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.06.20020974v1.

[20]Jin Lu. Preliminary analysis of corona virus disease 2019 treatment drugs[C].中國毒理學(xué)會?亞洲毒理學(xué)會.第九屆亞洲毒理學(xué)大會暨中國毒理學(xué)會第八次中青年科技論壇論文集,2021:1.

Preliminary Research on Therapeutic Drugs for COVID-19

Lu Jin1，Huang hanping2

（1.Department of Infectious Disease, Ezhou Third Hospital, Ezhou 436001 Hubei； 2.Department of Tuberculosis ,Jinyintan Hospital of Wuhan City, Wuhan 430023 Hubei）

With the outbreak of Corona Virus Disease 2019, the epidemic spread all over the world. At present there are still no effective antivirus medicines for SARS-CoV-2 treatment. A small number of drugs with clinical effect are recommended for selection in the new scheme of COVID-19 diagnosis and treatment that is issued by National Health and Health Commission of the People’s Republic of China. Now the recommended drugs are analyzed and introduced the difficulties of current drug treatment and the research progress in Anti SARS-CoV-2 drugs is summarized. In view of the SARS-CoV-2 attacking ACE2 on human body, it can cause multiple organ damage. Without specific medicine for dealing with COVID-19 at present, therefore, it is necessary to treat empirically with antiviral therapy in the treatment. At the same time, relieve cough and phlegm, moisten lung and liver, nourish heart and kidney, etc. reduce the damage of multi organ function, avoid critical situation, reduce mortality, isolate potential infectious sources and reduce the number of patients，then vaccine of COVID -19 which are perhaps the most effective preventive methods at present.

SARS-CoV-2；COVID-19；Drug research；Curative effect research

R978

A

1672-1047（2022）04-0088-06

10.3969/j.issn.1672-1047.2022.04.22

2022-07-12

魯 進，男，湖北鄂州人，醫(yī)學(xué)碩士，主治醫(yī)師，中國醫(yī)師協(xié)會呼吸病學(xué)分會會員。研究方向：臨床流行病學(xué)。

黃漢平，男，湖北廣濟人，結(jié)核科主任，主任醫(yī)師，湖北省防癆協(xié)會委員，湖北省醫(yī)師協(xié)會傳染病學(xué)分會常務(wù)委員。研究方向：傳染病防治。

［責(zé)任編輯：曾華］