劉清揚(yáng)，后子靖，閆素英

0 引言

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是由新型冠狀病毒感染導(dǎo)致的嚴(yán)重疾病，可累及全身多個(gè)系統(tǒng)，各類人群對其普遍易感，一項(xiàng)觀察性研究表明，COVID-19死亡患者中約1/5出現(xiàn)了心臟受損[1]。中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)頒發(fā)了《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[2]首次提出將磷酸氯喹試用于COVID-19患者抗病毒治療。氯喹(Chloroquine，CQ)是具有4-氨基喹啉結(jié)構(gòu)的生物堿，被廣泛用于治療和預(yù)防瘧疾感染和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病[3]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，氯喹可通過多種機(jī)制發(fā)揮抑制病毒的作用，同時(shí)其免疫調(diào)控作用可以減輕病毒感染時(shí)的炎癥反應(yīng)[4]。氯喹這一“經(jīng)典老藥”可能成為有效的抗病毒藥物用于COVID-19患者，但其臨床應(yīng)用的安全性也逐漸受到關(guān)注。氯喹的不良反應(yīng)可累及視網(wǎng)膜、心臟、神經(jīng)肌肉系統(tǒng)、消化道和皮膚等，其中心臟不良反應(yīng)被認(rèn)為是其最嚴(yán)重的不良反應(yīng)[5]。羥氯喹(Hydroxychloroquine，HCQ)是氯喹經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造得到，有研究顯示，羥氯喹安全性更高[6-7]，但現(xiàn)有關(guān)于氯喹和羥氯喹心臟毒性的研究多為案例報(bào)道，對二者安全性進(jìn)行比較的研究較少，沒有將其用于抗病毒治療的安全性研究。

本文通過FAERS不良事件報(bào)告對氯喹和羥氯喹心臟相關(guān)不良事件的信號進(jìn)行挖掘，分析其心臟不良事件類型和相關(guān)因素，并對氯喹和羥氯喹的安全性進(jìn)行比較，為COVID-19患者使用氯喹和羥氯喹的藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。

1 方法

1.1 資料來源 FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FDA Adverse Event Reporting System，F(xiàn)AERS)的信息由全球各個(gè)國家的醫(yī)師、藥師、患者等自發(fā)呈報(bào)，是藥品上市后安全性監(jiān)測及再評價(jià)的重要信息來源。本研究選取2015年第1季度至2018年第4季度，共計(jì)16個(gè)季度的不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 藥物通用名為包含“Chloroquine”或“Hydroxychloroquine”的報(bào)告；CQ或HCQ為主要懷疑藥物(Primary suspect drug，PS)或次要懷疑藥物(Secondary suspect drug，SS)的報(bào)告。

1.3 研究方法 采用《ICH國際醫(yī)學(xué)用語詞典》(Medical dictionary for regulatory activities,MedDRA)22.1版本的主要系統(tǒng)器官分類(Systematic organ classification，SOC)和首選術(shù)語(Preferred term，PT)對不良事件(Adverse Events，AEs)進(jìn)行編碼。本研究中定義“心臟相關(guān)AEs”包括SOC詞“Cardiac disorders 心臟疾病”中的全部PT詞和SOC詞“Investigations 各類檢查”中心電圖相關(guān)的PT詞。使用報(bào)告比值比(Reporting odds ratio，ROR)法[8-9]計(jì)算相應(yīng)ROR和95%置信區(qū)間(Confidence interval，CI)，定義“事件報(bào)告例數(shù)≥3例，且ROR 95%CI下限>1”為一個(gè)不良事件信號。

首先，對CQ/HCQ心臟相關(guān)AEs進(jìn)行描述，包括年齡、性別等人口學(xué)信息，劑量、合并藥品等藥物信息，使用SOC詞和PT詞描述AEs分布情況。隨后，采用ROR法分析CQ/HCQ心臟相關(guān)AEs的相關(guān)因素，并對CQ和HCQ的安全性進(jìn)行評價(jià)。

ROR=

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 使用Microsoft Excel 2019版本進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，IBM SPSS Statistics 22.0版本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。統(tǒng)計(jì)描述時(shí)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料使用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料數(shù)據(jù)使用中位數(shù)(上下四分位數(shù))[M(Q1，Q3)]表示，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)(構(gòu)成比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CQ/HCQ心臟相關(guān)AEs的總體描述 2015年第1季度至2018年第4季度，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫共收到AEs信號16 680 322個(gè)，其中以PT詞報(bào)告的CQ/HCQ心臟相關(guān)AEs信號333 254個(gè)。CQ/HCQ為PS或SS的AEs信號121 407個(gè)，其中以PT詞報(bào)告的心臟相關(guān)AEs 信號1 447個(gè)，涉及PT詞種類102個(gè)。本文列舉出CQ/HCQ心臟相關(guān)AEs報(bào)告例次數(shù)前50位的PT詞。見表1。

表1 氯喹/羥氯喹心臟相關(guān)AEs

2.2 CQ/HCQ心臟相關(guān)AEs的影響因素

2.2.1 年齡、性別、劑量 對于同一案例，若同時(shí)出現(xiàn)心臟和非心臟相關(guān)AEs,記入心臟相關(guān)AEs的案例。研究中共納入CQ/HCQ心臟相關(guān)AEs的案例共計(jì)879例，非心臟相關(guān)AEs的案例共計(jì)13 669例。心臟相關(guān)AEs的案例中，821例報(bào)告了性別，男185例，女636例；非心臟相關(guān)AEs的案例中，13 099例報(bào)告了性別，男2 331例，女10 768例。心臟相關(guān)AEs的案例中，698例報(bào)告了年齡，年齡中位數(shù)為[59.0(45.0，68.1)] 歲；非心臟相關(guān)AEs的案例中，9 150例報(bào)告了年齡，年齡中位數(shù)為[57.0(48.0，65.0)]歲。剔除未報(bào)告劑量單位、未報(bào)告用藥頻次等劑量報(bào)告不規(guī)范的案例后，心臟相關(guān)AEs的案例中，183例報(bào)告了日劑量，日劑量均值為(393.3±315.1) mg；非心臟相關(guān)AEs的案例中，2 524例報(bào)告了日劑量，日劑量均值為(353.4±146.4) mg。將氯喹250 mg和羥氯喹200 mg均按150 mg氯喹堿這一有效成分進(jìn)行劑量換算。年齡、性別和有效成分日劑量對心臟AEs的影響見表2。

表2 氯喹/羥氯喹心臟相關(guān)AEs影響因素

2.2.2 合并用藥 Q-T間期延長和出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速是CQ/HCQ的嚴(yán)重心臟AEs，研究中對這兩類AEs案例的合并用藥進(jìn)行了分析。Q-T間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速AEs報(bào)告案例共計(jì)105個(gè)，其中40個(gè)案例使用了≥1種與氯喹/羥氯喹存在相互作用的藥物，出現(xiàn)126次與氯喹/羥氯喹間的藥物相互作用。報(bào)告中胺碘酮與CQ/HCQ相互作用同時(shí)出現(xiàn)次數(shù)最多，為24次；出現(xiàn)頻次較高的藥物類別包括抗心律失常藥(39次)、抗精神病藥(16次)、抗抑郁藥(14次)、5-HT3受體拮抗劑止吐藥(11次)、氟喹諾酮類抗菌藥(8次)、唑類抗真菌藥(6次)、促胃動(dòng)力藥(4次)。

2.3 氯喹與羥氯喹心臟相關(guān)AEs比較 氯喹和羥氯喹心臟相關(guān)AEs的報(bào)告中共涉及102個(gè)PT詞，主要包括冠狀動(dòng)脈疾病、心肌疾病、心力衰竭、心律失常、心包疾病、心臟瓣膜疾病等，根據(jù)報(bào)告中構(gòu)成比較高PT詞對應(yīng)疾病上游詞進(jìn)行如下分類。上游詞心臟疾病包括“Cardiotoxicity 心臟毒性”1個(gè)PT詞；將上游詞心律失常分為心臟傳導(dǎo)阻滯和Q-T間期延長，心臟傳導(dǎo)阻滯包括“Atrioventricular block complete房室傳導(dǎo)阻滯”、“Bundle branch block 束支傳導(dǎo)阻滯”、“Conduction disorder 傳導(dǎo)異?！钡?個(gè)PT詞(表3)；Q-T間期延長包括“Electrocardiogram QT prolonged 心電圖Q-T延長”、“Long QT syndrome 長Q-T綜合征”、“Torsade de pointes 尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速”3個(gè)PT詞(表4)；此外，上游詞心力衰竭包括“Cardiac failure 心衰”、“Cardiac failure congestive 充血性心衰”、“Cardiac failure acute 急性心衰”、“Left ventricular failure 左心室衰竭”、“Right ventricular failure 右心室衰竭”5個(gè)PT詞；上游詞心肌疾病包括“Cardiomyopathy 心肌病”、“Restrictive cardiomyopathy 限制性心肌病”、“Cardiomegaly 心臟肥大”等12個(gè)PT詞(表5)；上游詞心臟血管疾病包括“Myocardial infarction 心肌梗死”、“Acute myocardial infarction 急性心肌梗死”、“Angina pectoris 心絞痛”和“Coronary artery disease 冠狀動(dòng)脈疾病”4個(gè)PT詞；上游詞心臟瓣膜疾病包括“Mitral valve incompetence 二尖瓣關(guān)閉不全”和“Tricuspid valve incompetence”三尖瓣關(guān)閉不全”2個(gè)PT詞。

使用ROR法計(jì)算得到各類型心臟AEs的ROR值95%CI見表6。隨后，進(jìn)一步選擇表6結(jié)果中CQ/HCQ 心臟AEs的ROR值95%CI下限>1的上游詞包含的PT詞，使用ROR法進(jìn)一步對各類型PT詞對應(yīng)的AEs進(jìn)行分析，其ROR值95%CI見表3～表5。

表3 氯喹/羥氯喹心臟AEs包含的PT詞(心臟傳導(dǎo)阻滯)報(bào)告比值比

表4 氯喹/羥氯喹心臟AEs包含的PT詞(Q-T間期延長)報(bào)告比值比

表5 氯喹/羥氯喹心臟AEs包含的PT詞(心肌疾病)報(bào)告比值比

表6 氯喹和羥氯喹主要心臟AEs類型的報(bào)告比值比

3 討論

3.1 氯喹和羥氯喹心臟相關(guān)AEs的共同特點(diǎn) 研究顯示，氯喹和羥氯喹心臟相關(guān)AEs表現(xiàn)多樣，包括心臟傳導(dǎo)阻滯、Q-T間期延長、心力衰竭、心肌疾病、心臟血管疾病、心臟瓣膜疾病等。其中，心臟毒性(ROR=2.251)、心肌疾病(ROR=2.690)、Q-T間期延長(ROR=1.636)和心臟傳導(dǎo)阻滯(ROR=1.309) 4類不良事件信號強(qiáng)度較高，ROR值95%CI下限均>1，提示其可能為氯喹和羥氯喹應(yīng)用過程中常見且嚴(yán)重的心臟相關(guān)不良反應(yīng)。Chatre等[10]進(jìn)行的一項(xiàng)納入127例患者的系統(tǒng)評價(jià)發(fā)現(xiàn),85%的患者出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)異常，是氯喹最主要的不良反應(yīng)，此外還出現(xiàn)心肌異常、心力衰竭、冠心病和瓣膜功能不全等。本研究中，氯喹和羥氯喹報(bào)告的心臟傳導(dǎo)阻滯AEs占比低于Q-T間期延長和心肌疾病。一方面可能由于Chatre等[10]的研究納入患者主要為長期使用氯喹或羥氯喹的患者，心臟傳導(dǎo)阻滯多發(fā)生于服藥時(shí)間較長、累積劑量較高的患者；另一方面，患者出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)阻滯，特別是I度和II度房室傳導(dǎo)阻滯的程度較輕，可能僅表現(xiàn)為心電圖結(jié)果的異常而不易被識(shí)別和發(fā)現(xiàn)[11]。

盡管心肌疾病和心臟傳導(dǎo)阻滯這兩類不良反應(yīng)常見于長期用藥患者，但Blignaut等[11]發(fā)現(xiàn)低至中等劑量長期或短期使用氯喹均足以造成心臟的損傷。氯喹和羥氯喹造成心臟毒性的機(jī)制尚未完全明確，可能與氯喹和羥氯喹具有堿性，在心臟組織溶酶體高度分布，其通過直接堿化作用和干擾溶酶體酶的功能，造成“溶酶體貯存障礙”，從而出現(xiàn)糖原和膜磷脂等底物蓄積有關(guān)[12-14]。氯喹和羥氯喹導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)異常和心肌疾病表現(xiàn)多樣。前者可表現(xiàn)為房室傳導(dǎo)阻滯、左右束支阻滯和分支阻滯等;后者可出現(xiàn)限制性心肌病、心臟雙腔擴(kuò)大等。此外，研究顯示，氯喹和羥氯喹在限制型心肌病一項(xiàng)ROR值為62.683，提示該不良反應(yīng)可能是其導(dǎo)致心肌疾病時(shí)較為特異的表現(xiàn)。Sumpter等[8]通過FAERS研究發(fā)現(xiàn),羥氯喹導(dǎo)致心肌病的ROR值為28.2，與本研究結(jié)果接近。此外，Q-T間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速是氯喹和羥氯喹使用過程中可能致死的嚴(yán)重不良反應(yīng)，這類心律失常可能繼發(fā)室顫甚至心臟停搏，常在短期大劑量用藥后出現(xiàn)[15]。

3.2 氯喹和羥氯喹心臟相關(guān)AEs的差異 關(guān)于氯喹和羥氯喹的安全性差異。有研究認(rèn)為，3 mg氯喹與6.5 mg羥氯喹的毒性相當(dāng)[6]。視網(wǎng)膜疾病在長期使用氯喹的患者中發(fā)生率為2.6%，而在使用羥氯喹的患者中發(fā)生率僅為0.3%[16]。但目前幾乎沒有相關(guān)研究對二者心臟安全性進(jìn)行比較。有學(xué)者認(rèn)為，羥氯喹較氯喹安全性高[16]，心臟傳導(dǎo)異常在羥氯喹中出現(xiàn)更少[11]。本研究通過氯喹和羥氯喹的ROR值比較兩藥心臟AEs的差異，結(jié)果顯示，心臟相關(guān)的AEs中，幾乎全部事件的ROR值氯喹均高于羥氯喹，在完全性房室傳導(dǎo)阻滯(ROR=96.044)、右束支阻滯(ROR=24.083)、雙分支阻滯(ROR=664.474)、心肌病(ROR=29.157)、心室肥大(ROR=108.883)和限制型心肌病(ROR=1 368.169)這些PT詞報(bào)告的AEs中，氯喹表現(xiàn)出了很高的信號強(qiáng)度。由此提示，在心臟不良反應(yīng)方面，羥氯喹可能較羥氯喹更安全，但研究中多數(shù)AEs氯喹報(bào)告數(shù)目較少，存在一定的局限性。

3.3 氯喹和羥氯喹心臟相關(guān)AEs的影響因素 研究中氯喹和羥氯喹心臟不良事件的年齡中位數(shù)為59歲，女性占比為77.5%(636/821)，與Sabato等[13]的研究結(jié)果相近。氯喹和羥氯喹的等效劑量目前尚無定論，通常認(rèn)為，250 mg磷酸氯喹和200 mg硫酸羥氯喹均相當(dāng)于有效成分150 mg氯喹堿。本研究表明，其有效成分日劑量>300 mg的報(bào)告在心臟AEs中的構(gòu)成比高于在其他非心臟AEs，提示日劑量較高可能是氯喹和羥氯喹導(dǎo)致心臟相關(guān)不良事件的危險(xiǎn)因素(ROR=3.056)。此外，男性患者在心臟AEs中的構(gòu)成比也高于其他非心臟AEs，因此，對于男性COVID-19患者，使用氯喹或羥氯喹進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)更加關(guān)注有無心臟不良反應(yīng)出現(xiàn)。然而，目前尚無研究發(fā)現(xiàn)可預(yù)測氯喹和羥氯喹導(dǎo)致心臟毒性的相關(guān)因素[10,14,16]，通常認(rèn)為長期暴露、大劑量和使用氯喹是可能的危險(xiǎn)因素[14]。

3.4 COVID-19患者使用氯喹和羥氯喹的藥學(xué)監(jiān)護(hù)建議 《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第7版)》[17]較前一版本相比，對于磷酸氯喹用于COVID-19患者的劑量進(jìn)行了調(diào)整。對于正常體重成年人500 mg，2次/d口服，療程由10 d調(diào)整為7 d；對于體重<50 kg的成年人，第3～7天劑量減半。盡管Ursing等[18]研究發(fā)現(xiàn)，兒童大劑量(50、75 mg/kg)使用氯喹未出現(xiàn)嚴(yán)重心臟毒性事件，考慮到氯喹和羥氯喹短期、大劑量使用即有可能出現(xiàn)嚴(yán)重的心臟不良事件，且COVID-19患者常伴有心血管系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)，可能掩蓋或加重氯喹和羥氯喹的心臟毒性[1,14]，臨床上應(yīng)密切監(jiān)護(hù)其使用過程的安全性。通過臨床監(jiān)測和早期識(shí)別是發(fā)現(xiàn)氯喹與羥氯喹心臟毒性的有效方式[11]，我們建議COVID-19患者應(yīng)用氯喹或羥氯喹時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測心電圖；當(dāng)懷疑氯喹或羥氯喹導(dǎo)致心臟毒性時(shí)應(yīng)及時(shí)停藥，以避免出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的心臟損傷[10,14]。由于氯喹和羥氯喹的代謝和消除過程依賴于肝臟和腎臟，半衰期長達(dá)20～60 d[11]，因此，對于肝、腎功能不全或低體重患者，應(yīng)警惕藥物蓄積增加心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)，并進(jìn)行必要的劑量調(diào)整。另外，筆者發(fā)現(xiàn)，氯喹和羥氯喹出現(xiàn)Q-T間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的報(bào)告中，患者同時(shí)使用了多種與氯喹或羥氯喹存在相互作用并可能增加心電圖Q-T間期延長風(fēng)險(xiǎn)的藥物，其中包括諸多COVID-19患者可能使用的藥物，如胺碘酮等抗心律失常藥、氟喹諾酮類抗菌藥物、唑類抗真菌藥等[5]，醫(yī)生和藥師應(yīng)加強(qiáng)關(guān)注氯喹和羥氯喹的藥物相互作用問題。

本研究中，通過FAERS數(shù)據(jù)庫的不良事件報(bào)告對氯喹和羥氯喹的心臟安全性進(jìn)行評價(jià)和比較，報(bào)告中存在數(shù)據(jù)缺失、未使用PT詞進(jìn)行報(bào)告等問題，且無法對氯喹和羥氯喹心臟相關(guān)不良事件的發(fā)生率進(jìn)行比較。氯喹導(dǎo)致不良事件的報(bào)告例次數(shù)較少，仍需開展樣本量較大的前瞻性研究，進(jìn)一步評價(jià)其安全性。

綜上所述，氯喹和羥氯喹心臟毒性表現(xiàn)多樣，心臟傳導(dǎo)阻滯、Q-T間期延長和心肌疾病是氯喹和羥氯喹嚴(yán)重且常見的不良反應(yīng)，男性和日劑量較高是其出現(xiàn)心臟不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，羥氯喹較氯喹心臟不良事件風(fēng)險(xiǎn)更低。氯喹和羥氯喹試用于COVID-19患者時(shí)應(yīng)密切關(guān)注心臟安全性問題。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突