李金飛，丁雷，王嘉璽

北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院，北京 100078

嗅覺是人體的基本感覺之一，是嗅覺器官感受外界揮發(fā)性物質而產生。嗅覺障礙是指在氣味感受、傳導及信息分析整合過程中，嗅覺通路各環(huán)節(jié)發(fā)生器質性和/或功能性病變，導致氣味感知異常[1]。引起嗅覺障礙的因素較多，包括鼻-鼻竇炎相關嗅覺障礙、上呼吸道感染后嗅覺障礙、外傷性嗅覺障礙、先天性嗅覺障礙、神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關嗅覺障礙等，其中上呼吸道感染后嗅覺障礙占調查人群的18%～45%[2]。西醫(yī)治療上呼吸道感染后嗅覺障礙采用糖皮質激素、維生素A、硫酸鋅、銀杏葉提取物等藥物，但效果尚不滿意。嗅覺訓練具有簡便易行、靈活度高、成本低廉、患者依從性好等優(yōu)點，且對感冒后、外傷性、特發(fā)性和老年性嗅覺障礙均有效[3]。另有研究報道，針刺蝶腭神經(jīng)節(jié)對于特發(fā)性嗅覺障礙具有良好效果[4]。本課題組應用針刺蝶腭神經(jīng)節(jié)聯(lián)合嗅覺訓練治療上呼吸道感染后嗅覺障礙，觀察其療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月－2020年6月北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院門診上呼吸道感染后嗅覺障礙患者80例，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各40例，9例患者因療效不滿意或者依從性較差中途退出或剔除，其中對照組5例、觀察組4例。觀察組年齡27～57歲，病史最短2周，最長3年。對照組年齡22～55歲，病史最短3周，最長5年。2 組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究符合《赫爾辛基宣言》相關規(guī)定并經(jīng)北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院臨床研究倫理委員會審批（JDF-IRB-2018021302）。

表1 上呼吸道感染后嗅覺障礙患者一般資料2組比較

1.2 診斷標準

參照《嗅覺障礙診斷和治療專家共識（2017年）》[1]制定診斷標準。①主訴嗅覺減退或喪失；②有明確的上呼吸道感染病史，上呼吸道感染的其他癥狀消失后嗅覺障礙未改善；③?？撇轶w、內鏡檢查及影像學檢查（鼻竇CT或MRI）排除鼻竇炎性病變。

1.3 納入標準

①符合上述診斷標準；②病史≥2周；③年齡18～65歲，性別不限；④患者簽署知情同意書，自愿參加試驗并配合完成隨訪。

1.4 排除標準

①鼻竇炎性病變（鼻竇炎、鼻息肉、變應性鼻炎）導致的鼻腔、嗅裂阻塞；②其他原因導致的嗅覺障礙，包括外傷性、先天性、神經(jīng)退行性嗅覺障礙；③合并嚴重的器質性或精神類疾患；④妊娠及哺乳期婦女。

1.5 脫落及剔除標準

①入組后未按照本方案積極治療，依從性較差；②治療期間患者自行決定退出；③研究期間出現(xiàn)嚴重的不良反應或重大疾病而不能繼續(xù)參與研究。

1.6 治療方法

對照組予甲鈷胺片（衛(wèi)材藥業(yè)有限公司，批號20180106），0.5 mg/次，3次/d，口服；糠酸莫米松鼻噴霧劑（浙江仙琚制藥有限公司，批號20171218）噴鼻，50 μg/噴，每側鼻孔2噴，1次/d。4周為1個療程，連續(xù)治療3個療程。

觀察組：①參照李新吾[5]方法針刺蝶腭神經(jīng)節(jié)。選用華佗牌一次性無菌針灸針（中國蘇州醫(yī)療用品有限公司，0.35 mm×60 mm）。針刺點定位：顴顳結節(jié)稍后方顴弓凸向前上方的最高點（弓形切跡），相當于外眥至下頜角連線與顴弓外下緣交點。局部常規(guī)消毒后，自針刺點進針，針尖稍微斜向前上方刺入，進針深度約55 mm。得氣后，患者覺針感持續(xù)傳至鼻部、上頜部，或覺針側面頰部產生強烈竄電感，或鼻部有噴水樣感覺。反復適度刺激3～5次后緩慢出針，用消毒棉簽按壓針刺部位3 min左右。每次針刺一側，每周針刺1次，左右交替進行。4周為1個療程，連續(xù)治療3個療程。②嗅覺訓練。參照既往文獻[6-9]擬定：使用4種不同氣味嗅劑（玫瑰、薄荷、檸檬、丁香），每種嗅劑置于30 mL棕色瓶中密閉存放防止揮發(fā)。囑患者每種嗅劑聞10 s/次，2種嗅劑間隔10 s，每次訓練5 min，每日早餐前及晚睡前各訓練1次。持續(xù)12周。期間每周針刺治療時詢問患者嗅覺改善情況及治療依從性，剔除不能堅持訓練者。

1.7 觀察指標

1.7.1 嗅覺功能測試

于治療前后使用T&T嗅覺檢測計（日本第一藥品產業(yè)株式會社）對2組患者嗅覺功能進行評估。測試按嗅覺檢測計使用說明進行，由同一檢測員完成整個測試過程。T&T嗅覺測試法嗅覺識別閾功能分級：識別閾平均值≤1為正常嗅覺；識別閾平均值1.1～2.5為輕度嗅覺減退；識別閾平均值2.6～4.0為中度嗅覺減退；識別閾平均值4.1～5.5為重度嗅覺減退；識別閾平均值≥5.6為嗅覺喪失。

1.7.2 嗅球體積檢查

于治療前后參照文獻[10]對2組患者進行嗅球體積檢查。所有數(shù)據(jù)由同一研究者進行測量，測量3次，取平均值。平均嗅球體積為兩側嗅球體積之和除以2。

1.7.3 安全性指標

于治療前后監(jiān)測2組患者生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能（天冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶）、腎功能（血肌酐）指標。

1.8 療效標準

依據(jù)治療前后T&T嗅覺測試法檢查嗅覺識別閾平均值的變化判定療效[11]。痊愈：嗅覺識別閾平均值≤1；顯效：嗅覺識別閾恢復≥2分；有效：嗅覺識別閾恢復≥1分；無效：嗅覺識別閾無變化或下降≥1分、波動性、嗅覺畸變。

1.9 統(tǒng)計學方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件進行分析。計量資料正態(tài)分布以表示，采用t檢驗；非正態(tài)分布采用秩和檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)表示，采用卡方檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較

觀察組總有效率為75.00%（27/36），對照組為42.86%（15/35），2 組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 2組上呼吸道感染后嗅覺障礙患者臨床療效比較（例）

2.2 2組治療前后嗅球體積比較

與本組治療前比較，2組治療后嗅球體積明顯增大（P<0.05）；2組治療后比較，觀察組嗅球體積大于對照組（P<0.05）。見表3。

表3 2組上呼吸道感染后嗅覺障礙患者治療前后嗅球體積比較（，mm3）

表3 2組上呼吸道感染后嗅覺障礙患者治療前后嗅球體積比較（，mm3）

注：與本組治療前比較，?P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

嗅球體積45.23±5.79 76.48±6.52*△46.37±6.13 62.53±5.83*組別觀察組對照組時間治療前治療后治療前治療后例數(shù)36 36 35 35

2.3 有效組和無效組治療前后嗅球體積比較

將患者按療效分為有效組（42 例）和無效組（29例），2組治療前嗅球體積比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。與本組治療前比較，有效組治療后嗅球體積明顯增大（P<0.05），無效組嗅球體積變化不明顯（P>0.05）；2組治療后比較，有效組嗅球體積大于無效組（P<0.05）。見表4。

表4 上呼吸道感染后嗅覺障礙患者有效組和無效組治療前后嗅球體積比較（，mm3）

表4 上呼吸道感染后嗅覺障礙患者有效組和無效組治療前后嗅球體積比較（，mm3）

注：與本組治療前比較，?P<0.05；與無效組治療后比較，△P<0.05

嗅球體積46.35±5.31 83.58±7.44*△46.22±5.48 47.55±5.67組別有效組無效組時間治療前治療后治療前治療后例數(shù)42 42 29 29

2.4 2組安全性評價

觀察組4例出現(xiàn)針刺部位疼痛、張口疼痛，2 d內消失，1例患者面頰部軟組織瘀血，囑患者48 h內局部冷敷，3 d后瘀血自行吸收。對照組未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應。2組治療后各項生化指標未見明顯異常。

3 討論

上呼吸道感染后嗅覺障礙一般認為由病毒感染引起，其機制可能為：上呼吸道感染后，由于鼻腔炎性因子的大量釋放導致鼻腔黏膜充血腫脹、鼻腔分泌增多，氣味分子無法與嗅上皮表面的受體結合，引起傳導性嗅覺障礙，多為暫時性，短期內嗅覺可自行恢復[12]；病毒直接損傷嗅黏膜，感覺上皮細胞被呼吸道上皮更換，嗅黏膜上皮瘢痕形成[13]；病毒感染產生的因子會對嗅球產生破壞，影響嗅覺神經(jīng)元的數(shù)量和功能，損害嗅神經(jīng)傳導通路[14]?？傊?，上呼吸道感染后嗅覺障礙是多因素共同作用的結果。

研究表明，嗅覺訓練對鼻-鼻竇炎相關嗅覺障礙、上呼吸道感染后嗅覺障礙、外傷性嗅覺障礙、先天性嗅覺障礙、老年性嗅覺障礙、神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關嗅覺障礙均有改善，有效率為30%～50%[3]。Kollndorfer等[15]通過嗅覺訓練治療上呼吸道感染后嗅覺障礙，發(fā)現(xiàn)患者的察覺閾值明顯改善。劉劍鋒等[6]使用高濃度的香水作為氣味劑聯(lián)合糖皮質激素霧化吸入治療感冒后嗅覺障礙，總有效率為75%，且療效可能與病程相關，早期治療效果更佳。閆曉光等[9]以嗅覺訓練方法治療上呼吸道感染后嗅覺障礙和外傷性嗅覺障礙，總體有效率在40%，認為病程是影響療效的重要因素，及早治療可獲得最佳受益。嗅覺訓練治療嗅覺障礙的機制尚未完全清楚，研究顯示，嗅覺訓練不僅可改善嗅上皮功能[16]，還能增加嗅球體積[17]、改善嗅覺相關皮層的網(wǎng)絡連接[15]，從而參與嗅覺系統(tǒng)外周神經(jīng)元及嗅覺中樞的多級重塑。

針刺蝶腭神經(jīng)節(jié)為首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院李新吾教授創(chuàng)立，自1968年應用至今，臨床用于治療多種鼻病，尤其治療變應性鼻炎效果頗佳。后經(jīng)臨床驗證，該方法對于耳、眼、面癱、面痛、痛經(jīng)、胃酸過多等多系統(tǒng)病癥也有良好療效。但用于治療嗅覺障礙臨床鮮有報道。蝶腭神經(jīng)節(jié)是頭部最大的副交感神經(jīng)節(jié)，與3條主要神經(jīng)相連，即翼管神經(jīng)連于節(jié)的內上角，上頜神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)支連于節(jié)的外上角，腭神經(jīng)連于節(jié)的下角。蝶腭神經(jīng)節(jié)還有3條較小的分支，即向上的眶支、向內的鼻支和向后的咽支。細小的眶支攜帶副交感神經(jīng)纖維，經(jīng)前、后篩管抵達鼻黏膜。我們認為，針刺蝶腭神經(jīng)節(jié)治療嗅覺障礙的機制在于：一是直接刺激蝶腭神經(jīng)鼻支，激活位于鼻腔頂部及鼻中隔和上鼻甲內側壁嗅黏膜的嗅覺細胞；二是刺激副交感神經(jīng)，進一步擴張血管，增加鼻腔血供，使“氣至病所”。經(jīng)氣通，氣血至，以令鼻和竅通，從而達到改善嗅覺的效果。

研究顯示，嗅球體積可作為評價嗅覺功能的客觀指標之一，外傷、感染、先天性嗅覺喪失、神經(jīng)退行性疾病、腫瘤等導致的嗅覺功能障礙均可引起嗅球體積減小[10]。杭偉等[18]臨床研究顯示，上呼吸道感染后嗅覺功能障礙患者嗅球體積減小，嗅溝深度不變；嗅覺功能與嗅球體積具有相關性，與嗅溝深度無關。馮煒等[19]研究發(fā)現(xiàn)，慢性鼻竇炎患者出現(xiàn)嗅覺障礙時其嗅球體積與病程呈正相關，即病程時間越長，患者嗅球體積萎縮越明顯。劉卉等[20]研究發(fā)現(xiàn)，顱腦外傷后嗅覺障礙患者嗅球體積減小，顱腦外傷的嚴重程度與嗅覺減退的程度具有相關性，頭顱MRI檢查可作為顱腦外傷后嗅覺障礙患者的一項輔助診斷手段。另有學者報道，鼻咽癌放療后嗅覺減退患者嗅球體積減小，嗅覺功能與嗅球體積具有相關性，強調鼻咽癌放療時應加強對鼻腔黏膜的保護[21]。

本研究應用針刺蝶腭神經(jīng)節(jié)聯(lián)合嗅覺訓練治療上呼吸道感染后嗅覺障礙，效果明顯優(yōu)于對照組。通過治療前后嗅球體積的測量，進一步驗證了嗅球體積與嗅覺障礙的相關性，提示嗅球體積可作為嗅覺功能恢復程度的一項客觀評價指標。但本研究也存在不足之處，如樣本量較小、隨訪時間有限，以及患者對治療依從性存在差異。后續(xù)我們將進一步增加樣本量，延長隨訪時間，規(guī)范患者的依從性，更加深入探討該方法的治療機制。