俱西馳，王 偉，屈秋民，張 明，吳 謙，羅國剛，金晨旺，宋文峰

(1西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，西安 710061;2陜西省人民醫(yī)院預(yù)防保健科;3西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院影像科;4西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院流行病學(xué)教研室;*通訊作者，E-mail:908371001@qq.com)

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是僅次于老年性癡呆的第二大神經(jīng)退行性疾病。帕金森病的核心運(yùn)動(dòng)癥狀包括震顫、強(qiáng)直、行動(dòng)遲緩和姿勢(shì)異常，然而，非多巴胺能系統(tǒng)癥狀對(duì)患者的功能和生活質(zhì)量影響更為明顯，包括嗅覺障礙、認(rèn)知功能損害、神經(jīng)精神癥狀、自主神經(jīng)功能失調(diào)、睡眠障礙等［1］。嗅覺障礙被認(rèn)為是早期帕金森病的一個(gè)主要臨床癥狀，通常早于運(yùn)動(dòng)癥狀之前數(shù)月，甚至數(shù)年出現(xiàn)［2］。有尸檢結(jié)果報(bào)道，帕金森病患者嗅球中神經(jīng)元數(shù)目顯著減少［3，4］，而在 50－80歲的健康老年人中，嗅球和嗅束的容積保持相對(duì)穩(wěn)定［5］。帕金森病患者，路易小體沉積為其主要的病理改變，有文獻(xiàn)已經(jīng)充分證實(shí)，帕金森病相關(guān)的病理變化，如路易小體，當(dāng)被發(fā)現(xiàn)沉積于黑質(zhì)時(shí)，嗅球部位也會(huì)發(fā)現(xiàn)明顯變化［6］。但是關(guān)于PD患者嗅球的影像學(xué)改變尚無報(bào)道。為此，本研究應(yīng)用磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)測(cè)量PD患者嗅球容積，了解PD患者嗅球容積的變化，分析嗅球容積與PD的關(guān)系，探討MRI測(cè)量嗅球容積在PD早期診斷中的可能性。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

病例組來源于西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科帕金森病專病門診就診的未經(jīng)任何治療的早期原發(fā)性PD患者，PD組均符合2009年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)運(yùn)動(dòng)障礙及帕金森病學(xué)組的診斷標(biāo)準(zhǔn)，存在運(yùn)動(dòng)減少及至少下列特征之一:肌肉僵直、靜止性震顫或姿勢(shì)不穩(wěn)。排除標(biāo)準(zhǔn):明確的腦卒中、腦外傷和腦炎史;發(fā)病前曾應(yīng)用抗精神藥物、多巴胺耗竭藥或明確神經(jīng)毒素接觸史。正常對(duì)照來源于西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院體檢中心健康檢查者中的無其他系統(tǒng)疾病的正常老年人。選擇年齡與PD組接近者作為正常對(duì)照。PD組和正常對(duì)照組各18例，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 方法

所有PD患者均測(cè)定UPDRSⅢ量表，按Hoehn-Yahr分期為1期。全部研究對(duì)象應(yīng)用MRI測(cè)量嗅球容積。為了盡量減少醫(yī)師的主觀偏見，操作者不知其為患者或正常對(duì)照，容積測(cè)定由2位具有豐富經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師分別進(jìn)行，然后取其平均值作為結(jié)果。

MRI測(cè)量嗅球容積方法:應(yīng)用3D快速回波序列(MP-RAGE)行冠狀面 T1WI(TR 10 ms，TE 4 ms)掃描，從胼胝體嘴側(cè)到尾側(cè)分別采集126次嗅球的冠狀切面圖像，矩陣為256×256，分辨率為0.98 mm×0.98 mm×1.80 mm，采集完成后，傳到后臺(tái)工作站，分別行冠狀位二維及三維重建，進(jìn)行嗅球容積測(cè)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0 for Windows進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共入選PD患者和正常對(duì)照各18例，兩組在性別、年齡方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05，見表1)。

表1 PD組與正常對(duì)照組一般情況比較Table 1 Comparison of general data between PD groupand normal control group

2.2 嗅球容積

PD組嗅球容積明顯小于正常對(duì)照組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)。PD組左右兩側(cè)嗅球容積比較，左側(cè)小于右側(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表3);而正常對(duì)照組左右兩側(cè)嗅球容積比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 PD組與對(duì)照組嗅球容積水平比較Table 2 Comparison of olfactory bulb volume between PD group and normal control group

表3 PD組和正常對(duì)照組左右兩側(cè)嗅球容積水平比較Table 3 Comparison of olfactory bulb volume between the left side and the right side in PD group and normal control group

3 討論

帕金森病屬于神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，起病多隱匿，早期臨床表現(xiàn)多不典型，容易被誤認(rèn)為其他疾病，往往出現(xiàn)典型癥狀時(shí)已到疾病中晚期，從而錯(cuò)過了最佳的治療時(shí)機(jī)，已無法有效逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)程，而單純根據(jù)臨床指標(biāo)進(jìn)行PD早期診斷的誤診率較高［7］。因此，早期診斷和早期干預(yù)已成為PD防治的關(guān)鍵。

近些年來大量的研究證據(jù)顯示非多巴胺能系統(tǒng)癥狀不但與運(yùn)動(dòng)癥狀共同構(gòu)成帕金森病癥狀的整體，而且在疾病中占據(jù)更為重要的地位［8］。許多神經(jīng)病理學(xué)研究已經(jīng)證明，嗅覺系統(tǒng)是帕金森病最早累及的腦區(qū)［6］。這些與病理生理研究結(jié)果相關(guān)的數(shù)據(jù)顯示早期PD患者有嗅球容積縮小。有研究證實(shí)PD患者路易小體的沉積有一定的病理改變順序，首先開始于前嗅核及嗅球，接著在舌咽、迷走神經(jīng)的背側(cè)運(yùn)動(dòng)核，逐漸通過腦干向中腦發(fā)展［9］。

磁共振能提供軟組織的高對(duì)比影像，這使得它成為一種能清晰顯示嗅球的方法［10］。我們的研究顯示高分辨率的磁共振(3.0T)能清楚顯示研究對(duì)象的嗅球，發(fā)現(xiàn)帕金森病患者嗅球縮小。有病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，PD患者存在嗅球和嗅束區(qū)的神經(jīng)元減少，可以解釋神經(jīng)元減少和磁共振嗅球容積縮小之間的關(guān)系［3，4］。

同時(shí)我們的研究還發(fā)現(xiàn)，PD患者左側(cè)嗅球容積顯著小于右側(cè)嗅球容積，健康對(duì)照組左右兩側(cè)嗅球容積無差別。以前發(fā)表的文獻(xiàn)中只是報(bào)道左右兩側(cè)嗅球容積有差別，而且僅在健康老年人中，隨著時(shí)間的推移左側(cè)嗅球容積縮小［5］。隨著疾病的發(fā)展，嗅球容積在神經(jīng)變性性疾病，如PD中縮減［11］。相對(duì)于正常老年人來說，PD患者左側(cè)嗅球容積相對(duì)縮小明顯可能會(huì)成為PD患者的一個(gè)鑒別診斷特點(diǎn)。有文獻(xiàn)指出，AD患者左側(cè)大腦半球相對(duì)于右側(cè)大腦半球，其變性率快，也進(jìn)一步支持在健康老年人中皮層灰質(zhì)兩側(cè)不對(duì)稱性的存在［12］。

總之，使用磁共振成像測(cè)量嗅球容積為臨床研究PD提供了一種有價(jià)值的方法。PD患者的嗅球容積減少和嗅覺障礙有顯著相關(guān)性。但是這些發(fā)現(xiàn)并不僅局限于帕金森病，其他神經(jīng)變性疾?。?3］和精神疾病［14］也存在類似的異常。然而，嗅覺障礙類型對(duì)不同類型的帕金森綜合征的病因有鑒別意義［15］。但由于本研究樣本量較小，而且病例和對(duì)照入組未采用隨機(jī)化的方法，因此，評(píng)價(jià)MRI測(cè)量嗅球容積診斷早期PD的價(jià)值可能存在偏倚，有待于進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

［1］Chaudhuri KR，Yates L，Martinez-Martin P.The non-motor symptom complex of Parkinson’s disease:a comprehensive assessment is essential［J］.Curr Neurol Neurosci Rep，2005，5:275 – 283.

［2］Korten JJ，Meulstee J.Olfactory disturbances in parkinsonism［J］.Clin Neurol Neurosurg，1980，82:113－118.

［3］Hawkes CH，Shephard BC，Daniel SE.Olfactory dysfunction in Parkinson’s disease［J］.Neurol Neurosurg Psychiatry，1997，62:436－446.

［4］Pearce RK，Hawkes CH，Daniel SE.The anterior olfactory nucleus in Parkinson’s disease［J］.Mov Disord，1995，10:283－287.

［5］Yousem DM，Geckle RJ，Bilker WB，etal.Olfactory bulb and tract and temporal lobe volumes.Normative data across decades［J］.Ann N Y Acad Sci，1998，855:546－555.

［6］Braak H，Rub U，Gai WP，etal.Idiopathic Parkinson’s disease:possible routes by which vulnerable neuronal typesmay be subject to neuroinvasion by an unknown pathogen［J］.J Neural Transm，2003，110:517－536.

［7］Halperin I，Morelli M，Korczyn AD，etal.Biomarkers for evaluation of clinical efficacy of multipotential neuroprotective drugs for Alzheimer’s and Parkinson’s diseases［J］.Neurotherapeutics，2009，6(1):128－140.

［8］van der Heeden，Jorine F，etal.Importance of nondopaminergic features in evaluating disease severity of Parkinson disease［J］.Neurology，2014，10:1212－1217.

［9］Braak H，Del Tredici K，Rub U，etal.Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease［J］.Neurobiol Aging，2003，24:197－211.

［10］Abolmaali N，Gudziol V，Hummel T.Pathology of the olfactory Nerve［J］.Neuroimaging Clin N Am，2008，18:233－242.

［11］Winner B，Kohl Z，Gage FH.Neurodegenerative disease and adult neurogenesis［J］.Eur J Neurosci，2011，33:1139－1151.

［12］Thompson PM，Hayashi KM，de Zubicaray G，etal.Dynamics of gray matter loss in Alzheimer’s disease［J］.Neurosci，2003，23:994－1005.

［13］Thomann PA，Dos Santos V，Toro P，etal.Reduced olfactory bulb and tract volume in early Alzheimer’s disease:a MRI study［J］.Neurobiol Aging，2009，30:838－841.

［14］Negoias S，Croy I，Gerber J，etal.Reduced olfactory bulb volume and olfactory sensitivity in patients with acute major depression［J］.Neuroscience，2010，169:415－421.

［15］Katzenschlager R，Zijlmans J，Evans A，etal.Olfactory function distinguishes vascular parkinsonism from Parkinson’s disease［J］.Neurol Neurosurg Psychiatry，2004，75:1749－1752.