趙玉榮 吳如孟 馬雪曼

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率分別位列我國女性惡性腫瘤的第1位和第4位。中醫(yī)關(guān)于乳腺癌的病名首次記載于宋代《婦人大全良方》，陳自明指出：“肝脾郁怒，氣血虧損，名曰乳巖。”腫瘤的發(fā)生與飲食不節(jié)、情志拂郁、邪毒熾盛、年老體虛、素有舊疾等致病因素密不可分，致病因素作用于機(jī)體，致使臟腑功能失調(diào)、氣血津液輸布運(yùn)行失常，產(chǎn)生氣滯、血瘀、痰凝、濕濁、熱毒等病理產(chǎn)物，日久漸積而成的一類惡性疾??；正如《諸病源候論·積聚病諸候》云：“諸臟受邪，初未能成積聚，留滯不去，乃成積聚[1]。”近年來，針對(duì)乳腺癌的中醫(yī)治療層出不窮，不僅治療效果良好、毒副作用小、耐藥的發(fā)生率明顯降低，還能提高患者的依從性、延長患者生存周期、改善西醫(yī)常規(guī)治療的副反應(yīng)。越來越多的中藥研究能夠聯(lián)合西醫(yī)的內(nèi)分泌治療、靶向治療、化療等藥物，或采取純中醫(yī)治療等方式，貫穿乳腺癌治療的全過程，發(fā)揮出中醫(yī)藥治療乳腺癌的最大優(yōu)勢(shì)[2-4]。

1 中藥復(fù)方聯(lián)合化療、內(nèi)分泌、靶向等治療藥物增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)藥物敏感性

1.1 中藥復(fù)方聯(lián)合化療藥物發(fā)揮協(xié)同作用

化療藥物在消滅癌細(xì)胞的同時(shí)正常的細(xì)胞也會(huì)被損害，使得患者出現(xiàn)疲乏無力、精神不振、惡心嘔吐、免疫力低下等一系列癥狀，脾胃功能失調(diào)，脾虛則水濕不運(yùn)而停聚，痰濕癥狀加重而大寒大熱癥狀隱匿。腫瘤作為有形實(shí)邪侵襲機(jī)體時(shí)恰逢正氣虛弱，邪盛而正虛，機(jī)體無力抗邪。阿霉素和表阿霉素是蒽環(huán)類抗生素中的重要代表藥物，其嵌入DNA抑制核酸的合成，阻礙腫瘤細(xì)胞的分裂是蒽環(huán)類抗生素治療乳腺癌的作用機(jī)制；阿霉素作為乳腺癌化療的一線藥物，療效可觀，但極易產(chǎn)生耐藥，且與其他藥物合用時(shí)會(huì)增加毒副反應(yīng)；而解決這些問題的突破點(diǎn)在于中藥復(fù)方聯(lián)合蒽環(huán)類抗生素，不僅能明顯提高對(duì)乳腺癌耐藥細(xì)胞的敏感性，還可以改善化療藥物帶來的毒副反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方聯(lián)合阿霉素、表阿霉素能夠提高化療藥物敏感性，發(fā)揮協(xié)同作用。實(shí)驗(yàn)研究表明解毒膠囊干預(yù)阿霉素耐藥的機(jī)制是其藥單體成分能夠抑制PI3K/Akt信號(hào)通路相關(guān)蛋白PI3K、p-Akt的表達(dá)，明顯減弱了乳腺癌MCF-7細(xì)胞對(duì)阿霉素的化療敏感性，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[5]。在此基礎(chǔ)上有研究發(fā)現(xiàn)乳痛方聯(lián)合表阿霉素能夠更加有效地抑制乳腺癌MCF-7細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，證實(shí)了中藥復(fù)方與化療藥物聯(lián)用具有良好的減毒增效作用[6]。

1.2 中藥復(fù)方逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌藥物耐藥

內(nèi)分泌治療在早期乳腺癌輔助治療中有著特別重要的地位，能夠與雌二醇競爭雌激素受體，阻止雌激素促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和增殖；內(nèi)分泌治療能夠避免化療藥物對(duì)正常細(xì)胞的殺傷，且毒副作用相較于化療藥物明顯減少，目前在臨床上應(yīng)用廣泛，但約40%的患者對(duì)他莫昔芬產(chǎn)生耐藥。中醫(yī)認(rèn)為，他莫昔芬的使用勢(shì)必?fù)p傷人體正氣，正氣虧虛而無法抵御癌毒的侵襲，而他莫昔芬耐藥進(jìn)一步加重了乳腺癌細(xì)胞對(duì)人體正氣的損耗，患者出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐、面色潮紅、陰道出血、渾身乏力、頭暈、皮疹等不良反應(yīng)，不少中藥復(fù)方具有補(bǔ)虛扶正、清熱解毒的作用。他莫昔芬與中藥復(fù)方聯(lián)合使用，在增強(qiáng)人體正氣的同時(shí)能夠提高耐藥細(xì)胞對(duì)他莫昔芬的敏感性。三黃煎劑聯(lián)合他莫昔芬處理后，他莫昔芬耐藥的乳腺癌細(xì)胞（MCF-7/TAM）耐藥指數(shù)為單純他莫昔芬處理后MCF-7/TAM的（13.19±2.35）倍，三黃煎劑通過調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路，進(jìn)而抑制乳腺癌耐藥細(xì)胞（MCF-7/TAM）增殖、遷移、侵襲及血管新生的能力[7]。低、中、高濃度益氣小復(fù)方處理乳腺癌他莫昔芬耐藥細(xì)胞（MCF-7/TAM）48 h后，細(xì)胞凋亡率明顯上升，與PI3K/Akt信號(hào)通路相關(guān)蛋白p-PI3K、p-Akt的表達(dá)顯著降低，認(rèn)為益氣小復(fù)方逆轉(zhuǎn)他莫昔芬耐藥的作用機(jī)制與其調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路密切相關(guān)[8]。有研究證明，解毒祛瘀方聯(lián)合他莫昔芬處理后乳腺癌細(xì)胞MCF-7C增值抑制率和凋亡率明顯升高，同時(shí)Western Blot檢測顯示p-PI3K、p-Akt表達(dá)顯著降低[9]；因此，解毒祛瘀方可以通過PI3K/Akt信號(hào)通路逆轉(zhuǎn)MCF-7C細(xì)胞對(duì)他莫昔芬耐的敏感性，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)耐藥。

1.3 中藥復(fù)方輔助靶向藥物治療乳腺癌

靶向藥物與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物相比而言，其能夠精準(zhǔn)的作用于腫瘤細(xì)胞，不影響正常細(xì)胞的功能，這與中醫(yī)之引經(jīng)藥發(fā)揮的作用不謀而合。靶向藥的使用明顯延長了患者的無病生存期，降低腫瘤復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率。但由于其作用靶點(diǎn)單一，在精準(zhǔn)用藥的同時(shí)極易產(chǎn)生耐藥；且不良反應(yīng)皮疹和腹瀉嚴(yán)重影響了患者的依從性及生活質(zhì)量[10-11]。由于毒邪被遏肌表，或由于氣虛、陰虛所致，此類皮疹歸屬于中醫(yī)“藥毒”范疇。腹瀉病位在腸，病機(jī)當(dāng)屬脾虛。中藥復(fù)方聯(lián)合靶向藥物不僅能夠穩(wěn)定病灶、緩解癥狀、提高機(jī)體抗病能力及生活質(zhì)量，還能緩解針對(duì)靶點(diǎn)單一引起的耐藥。

1.3.1 中藥復(fù)方聯(lián)合曲妥珠單抗 曲妥珠單抗作為唯一對(duì)Her2陽性乳腺癌產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響的分子靶向治療藥物，大量臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)使用曲妥珠單抗輔助治療可以降低50%左右的復(fù)發(fā)率，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)曲妥珠單抗一線單藥治療臨床有效率約38%，但臨床用藥1年左右便可產(chǎn)生耐藥，且具有價(jià)格昂貴、副作用明顯等局限性[12]。通過與中藥聯(lián)合使用的方法，一方面能夠緩解耐藥，另一方面能明顯提升臨床治療效果。有研究證明陽和化巖湯腸吸收液聯(lián)合曲妥珠單抗可以提高乳腺癌細(xì)胞株SK-BR-3對(duì)曲妥珠單抗的敏感性，其機(jī)制與調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路的活化密切相關(guān)[13]。在此研究的基礎(chǔ)上，通過陽和化巖湯聯(lián)合曲妥珠單抗治療乳腺癌的作用機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，陽和化巖湯聯(lián)合曲妥珠單抗對(duì)PI3K、P-Akt及VEGFC的抑制率效果最好，表明陽和化巖湯聯(lián)合曲妥珠單抗能夠通過干預(yù)PI3K/Akt信號(hào)通路有效的抑制微淋巴管的形成，從而達(dá)到減毒增效的目的[14-15]。

1.3.2 中藥復(fù)方聯(lián)合木利替尼 木利替尼針對(duì)曲妥珠單抗耐藥的Her2陽性乳腺癌具有良好的效果，能夠抑制Her2強(qiáng)表達(dá)中Her2磷酸化及下游蛋白Akt和MAPK。雖臨床療效較好，但耐藥問題不可避免，如何解決耐藥問題、如何抑制乳腺癌耐藥細(xì)胞增殖，是治療乳腺癌過程中急需攻克的難題；而中藥復(fù)方憑借其多成分、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，通過與木利替尼聯(lián)合使用可以很好地緩解乳腺癌細(xì)胞耐藥的進(jìn)程、抑制耐藥細(xì)胞的增殖。乳寧Ⅱ號(hào)方聯(lián)合木利替可以降低PI3K的磷酸化水平，進(jìn)而干預(yù)人乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-453的增值、分化及凋亡率，發(fā)揮抗癌作用[16]。解毒化濁方聯(lián)合木利替尼處理HER-2陽性乳腺癌小鼠后檢測到PI3K、Akt蛋白表達(dá)水平均顯著下降，進(jìn)而抑制了PI3K/Akt信號(hào)通路的活化[17]。另外，解毒化濁方聯(lián)合木利替尼能夠誘導(dǎo)HER-2陽性乳腺癌SK-BR-3細(xì)胞凋亡[18]。證明解毒化濁放聯(lián)合木利替尼治療乳腺癌的其中一個(gè)靶點(diǎn)是PI3K/Akt信號(hào)通路。

2 中藥復(fù)方聯(lián)合PI3K抑制劑誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡

LY294002是應(yīng)用最早、范圍最廣的PI3K激酶選擇性抑制劑，通過競爭性抑制PI3K的ATP結(jié)合位點(diǎn)，對(duì)Akt磷酸化過程進(jìn)行抑制，并誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡，但LY294002的細(xì)胞毒性和耐藥問題限制了其臨床應(yīng)用，中藥有著相對(duì)安全有效的使用價(jià)值，中藥復(fù)方與PI3K抑制劑聯(lián)用在增強(qiáng)療效、降低毒性等方面有著絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)。消痰解郁方聯(lián)合LY294002處理后乳腺癌的癌前病變MCF-10A細(xì)胞PI3K/Akt信號(hào)通路相關(guān)蛋白表達(dá)降低，細(xì)胞增殖抑制率顯著升高[19]。有研究表明，陽和化巖湯聯(lián)合LY294002對(duì)乳腺癌細(xì)胞株SK-BR-3產(chǎn)生明顯的增值抑制作用，以此為研究基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)陽和化巖湯聯(lián)合LY294002處理后小鼠腋窩淋巴結(jié)數(shù)量也明顯少于其他對(duì)照組，證實(shí)了陽和化巖湯聯(lián)合LY294002能夠協(xié)同發(fā)揮減毒增效的抗癌作用[15]。另有研究表明，大戟大棗湯聯(lián)合LY294002促進(jìn)腺癌細(xì)胞MCF-7凋亡的主要機(jī)制是抑制PI3K/Akt信號(hào)通路的活化[20]。

3 中藥復(fù)方誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡

中藥復(fù)方誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡從中醫(yī)整體觀念出發(fā)，將疾病和患病機(jī)體看作一個(gè)整體，通過誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡而達(dá)到細(xì)胞增殖和凋亡的平衡，減緩乳腺癌發(fā)展的進(jìn)程。有研究表明，乳康飲對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231的增值抑制率與細(xì)胞凋亡率均高于乳康飲各拆方組[21]；隨后在此研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探討乳康飲及其拆方對(duì)乳腺癌PI3K/Akt信號(hào)通路相關(guān)蛋白表達(dá)的影響及治療乳腺癌的作用機(jī)制，測得乳康飲組p-PI3K、p-Akt的表達(dá)明顯低于乳康飲各拆方組，進(jìn)而證明了乳康飲對(duì)PI3K/Akt信號(hào)通路相關(guān)因子表達(dá)的作用優(yōu)于各拆方組[22]。消癌解毒方不僅提高了乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231的增殖抑制率，而且與該方的濃度、時(shí)間成正比關(guān)系，這種抑制細(xì)胞增殖的機(jī)制與消癌解毒方有效成分參與了PI3K/Akt信號(hào)通路的活化密不可分[23]。陽和湯的其中一個(gè)靶點(diǎn)是PI3K/Akt信號(hào)通路，而高濃度陽和湯提取物作用于乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231時(shí)，該細(xì)胞增殖抑制率、細(xì)胞凋亡率均明顯上升[24]。之后有實(shí)驗(yàn)證明了陽和湯能夠降低乳腺癌細(xì)胞MCF-7的蛋白磷酸化水平，例如PI3K、Akt等蛋白，進(jìn)而抑制MCF-7細(xì)胞的增殖抑制率及凋亡率[25]。有研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法分析了乳積方，發(fā)現(xiàn)乳積方治療三陰性乳腺癌的有效成分86個(gè)、相關(guān)靶點(diǎn)196個(gè)、關(guān)鍵靶點(diǎn)80個(gè)、主要富集通路6個(gè)；乳積方中槲皮素能誘導(dǎo)雌激素受體陽性的乳腺癌細(xì)胞等細(xì)胞凋亡，有效成分β-谷甾醇可通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號(hào)通路參與抗癌[26]，因此PI3K/Akt信號(hào)通路是乳積方治療三陰性乳腺癌的主要通路。

4 小結(jié)

轉(zhuǎn)移和增殖是腫瘤細(xì)胞的重要特征，也是導(dǎo)致治療失敗和患者死亡的重要原因，因此，有效干預(yù)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移是減緩疾病進(jìn)程的一個(gè)重要環(huán)節(jié)；有很多中藥的藥理研究發(fā)現(xiàn)中藥中的某些成分可以干預(yù)乳腺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[27]，如生姜中的有效成分姜黃素、白頭翁有效成分白頭翁皂苷D、桑葚有效成分桑葚花青素、蒲公英有效成分蒲公英萜醇、黃芪有效成分黃芪甲苷，以及柴胡有效成分槲皮素均可以抑制乳腺癌細(xì)胞增殖[28-30]。PI3K是脂質(zhì)激酶家族的成員，能特異性的使磷酸肌醇上的3-羥基磷酸化，Akt是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中重要的蛋白激酶，是PI3K下游的靶蛋白。Akt異常激活意味著腫瘤細(xì)胞對(duì)于凋亡誘導(dǎo)的耐受、細(xì)胞生長、增殖和代謝的改變。阻斷PI3K活性及其下游靶點(diǎn)Akt在惡性腫瘤中起重要作用。PI3K/Akt信號(hào)通路是與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)的通路之一，PI3K蛋白激活，促使二磷酸磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)化為三磷酸磷脂酰肌醇，并與Akt結(jié)合，通過招募PDK2促使Akt活化，進(jìn)一步磷酸化下游mTOR蛋白，從而影響凋亡蛋白和促凋亡蛋白的表達(dá)，使細(xì)胞增殖失活及凋亡活化被抑制，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

PI3K/Akt信號(hào)通路作為乳腺癌治療的其中一個(gè)作用靶點(diǎn)，本綜述以此靶點(diǎn)作為切入點(diǎn)，通過查找相關(guān)通路文獻(xiàn)，探討了中藥復(fù)方針對(duì)乳腺癌細(xì)胞耐藥、抑制乳腺癌細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方針對(duì)乳腺癌細(xì)胞耐藥、細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡具有積極作用，與化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療、PI3K抑制劑聯(lián)用具有良好的減毒增效作用。目前中醫(yī)藥對(duì)乳腺癌的研究仍處于初期階段，仍有許多問題有待解決，其機(jī)制體系尚未建立，需要廣大學(xué)者更深入的研究，以期掌握新的乳腺癌作用靶點(diǎn)、闡釋中醫(yī)治療乳腺癌機(jī)制、建立一套完整的中醫(yī)藥治療乳腺癌體系，發(fā)揮更優(yōu)的療效，為罹患乳腺癌者提供更有效的治療方案。希望此文能夠?yàn)橹嗅t(yī)治療乳腺癌提供臨床證據(jù)，同時(shí)為后續(xù)的臨床和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究奠定基礎(chǔ)。