李夢馨 黃雅倩 李永平

高原缺氧環(huán)境會造成機體腦、肺、心等重要器官的損傷。對缺氧十分敏感的腦組織在高原缺氧環(huán)境下會受到損傷，進而出現(xiàn)高原性頭痛、急性高山病、高原性腦水腫等腦損傷表現(xiàn)。目前對于急性高原缺氧腦損傷尚無特效藥及規(guī)范化的預(yù)防處理措施，因此尋找有效的治療靶點與預(yù)防措施非常重要，近年來雖然對高原缺氧腦損傷進行了大量的研究，但其機制仍不完善。本文就近期對高原缺氧腦損傷分子機制的研究進行了歸納總結(jié)，希望為高原缺氧腦損傷的研究提供新的思路和方向。

1 高原缺氧腦損傷分子機制

高原缺氧環(huán)境會造成人體中的腦、肺、心、胃腸等重要器官損傷，其中代謝旺盛、血流量大、耗氧量大的腦組織對缺氧耐受性非常差，極易受到缺氧損害。機體急進缺氧環(huán)境會出現(xiàn)急性高山?。╝cute mountain sickness，AMS）、高原性頭痛（high altitude headache，HAH）、高原性腦水腫（high altitude cerebra edema，HACE）等腦損傷表現(xiàn)。HAH表現(xiàn)為不同程度的頭痛反應(yīng)。AMS在頭痛基礎(chǔ)上出現(xiàn)頭暈乏力、食欲不振、惡心嘔吐、睡眠困難等癥狀。HACE作為高原性腦損傷最嚴(yán)重的發(fā)展結(jié)果，會有共濟失調(diào)和進行性意識障礙的表現(xiàn)，如果不能及時得到治療，將會危及生命。一般認(rèn)為，高原缺氧環(huán)境下的腦損傷與腦血管通透性升高、腦血流量增加、腦灌注壓升高等腦血管的適應(yīng)性變化，腦組織形態(tài)結(jié)構(gòu)的損傷，腦細(xì)胞代謝障礙，神經(jīng)元數(shù)目與活性的改變，炎癥反應(yīng)等都有著密不可分的關(guān)系。

1.1 神經(jīng)元線粒體自噬

線粒體是人體中主要供能的細(xì)胞器，其作用是合成三磷酸腺苷，其對氧氣狀態(tài)高度敏感，會受到高原低壓缺氧環(huán)境的嚴(yán)重影響。缺氧情況下細(xì)胞色素c氧化酶由于O2不足導(dǎo)致電子運輸障礙，線粒體和細(xì)胞受損，線粒體氧化磷酸化的能力下降并大量生成活性氧（ROS），這些改變誘導(dǎo)了線粒體自噬[1]。腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞質(zhì)中含有大量線粒體，低壓缺氧造成的線粒體功能障礙會嚴(yán)重影響腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能運轉(zhuǎn)，造成血腦屏障異常，進而導(dǎo)致腦損傷。短期與長期缺氧的情況下，腦組織的適應(yīng)性代償機制與線粒體膜電位的變化和神經(jīng)元中NO的代謝有著密不可分的關(guān)系。線粒體膜蛋白BNIP3L/NIX主要作用是維持線粒體生理功能的運轉(zhuǎn)，通過BNIP3L/NIX與LC3分子通路的線粒體自噬可以在新生兒缺氧缺血的情況下保護皮層神經(jīng)元，但BNIP3與LC3增強作用后超過正常水平的線粒體自噬會損傷細(xì)胞，甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡[2]。

1.2 細(xì)胞內(nèi)鈣超載

高原缺氧環(huán)境中，低氧分壓導(dǎo)致線粒體正常的氧化磷酸化功能受阻，能量合成下降，使得細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶活性減弱、鈣泵功能障礙，同時缺氧狀態(tài)下谷氨酸受體啟動，線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對鈣離子阻滯能力下降，這些因素共同作用下會打開細(xì)胞膜上的Ca2+通道，令細(xì)胞中游離的Ca2+水平升高，而作為血腦屏障主要生理結(jié)構(gòu)的血管內(nèi)皮細(xì)胞中的鈣超載會使得內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞間緊密連接受到損傷，血腦屏障的通透性增強，水、血漿蛋白、電解質(zhì)等物質(zhì)進入腦組織，導(dǎo)致腦水腫產(chǎn)生[3]。

高原缺氧環(huán)境中，機體會出現(xiàn)神經(jīng)元水腫的情況，進一步發(fā)展會出現(xiàn)細(xì)胞毒性高原性腦水腫。高原缺氧環(huán)境下，星形膠質(zhì)細(xì)胞和腦血管內(nèi)皮細(xì)胞會受到缺氧損傷，血腦屏障通透性升高，血管源性高原性腦水腫產(chǎn)生。氧化應(yīng)激會使腦神經(jīng)元的功能形態(tài)出現(xiàn)異常，進而導(dǎo)致腦神經(jīng)元死亡[4]。

1.3 血腦屏障損傷（腦血管通透性升高）

血腦屏障（blood-brain brrier，BBB）是調(diào)控血液與腦組織中物質(zhì)交換，保證大腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要屏障。機體急進低壓缺氧環(huán)境會使得BBB的通透性發(fā)生改變，水、血漿蛋白質(zhì)等物質(zhì)滲入腦組織，導(dǎo)致腦水腫的產(chǎn)生。

最新研究表明高原缺氧環(huán)境中，腦組織中的氧自由基含量升高會破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致BBB通透性升高。主要存在于腦星形膠質(zhì)細(xì)胞中的S100B的升高亦會使BBB通透性升高[5]，造成高原缺氧腦損傷。對缺氧狀態(tài)十分敏感的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）會影響內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接，改變BBB的通透性進而導(dǎo)致高原缺氧腦損傷[6]。缺氧條件下的神經(jīng)血管內(nèi)皮細(xì)胞通過感應(yīng)細(xì)胞內(nèi)Fe（Ⅱ）離子引起的氧濃度降低和隨后產(chǎn)生的ROS，介導(dǎo)了缺氧條件下神經(jīng)血管屏障的破壞，這是一種獨立于缺氧誘導(dǎo)因子HIF1α和HIF-2α的途徑[7]。生理情況下，高原環(huán)境中生活的牦牛相較于低海拔的普通牛，其大腦中的水通道蛋白4（AQP4）在許多腦區(qū)低表達(dá)[8]。而病理情況下，缺氧通過促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）受體1型（CRFR1）激活cAMP/PKA和Ca2+/PKCε信號傳導(dǎo)激活皮質(zhì)中的局部CRF神經(jīng)元介導(dǎo)缺氧，觸發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞中的AQP4磷酸化和基因表達(dá)，導(dǎo)致腦水腫和星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹的產(chǎn)生[9]。

1.4 腦血流量的變化

腦血流量（cerebral blood flow，CBF）與腦灌注壓和腦血管血流阻力的變化、動脈血氧濃度等息息相關(guān)，主要通過自身、神經(jīng)和CO2調(diào)節(jié)幾種方式進行調(diào)節(jié)。高原地區(qū)的急性高山病患者癥狀愈加明顯的同時，大腦中動脈血流流速也會明顯升高，這表明腦血流量增加可能與高原性腦損傷有著密不可分的關(guān)系[10]。且腦血流量的調(diào)節(jié)還存在前部和后部的區(qū)域性差異，在高海拔地區(qū)需要維持大腦血流和供氧的情況下，維持大腦后部的供血供氧較前部更為優(yōu)先[11]。當(dāng)機體面對缺氧環(huán)境時，前腦動脈和中樞動脈血流量會增加，后動脈血流量減少，但CBF的區(qū)域性降低，可能伴隨著腦動脈血容量的增加，這可能是大腦通過增加平均毛細(xì)血管通過時間和灌注異質(zhì)性，以及促進氧氣和葡萄糖提取來抵御缺氧的機制。而局部血流量的降低可能是認(rèn)知功能減退，局部失活（代謝活性降低）的結(jié)果，這表明局部腦血流量的變化與高原低氧損傷認(rèn)知功能密切相關(guān)[12]。

最新研究表明，缺氧會刺激周圍化學(xué)感受器，通過多種方式對CBF進行調(diào)節(jié)。腦血流量的增加可以通過小動脈平滑肌松弛和血管擴張來反映缺氧刺激的嚴(yán)重程度[13]。高海拔環(huán)境下，平均動脈壓（MAP）對CO2反應(yīng)性顯著增強，但腦血管反應(yīng)性并未發(fā)生改變，這是腦進行自動調(diào)節(jié)的一個佐證[14]。動態(tài)腦自動調(diào)節(jié)可能是通過一條獨立于全身O2可用性改變的途徑來實現(xiàn)的[15]。缺氧環(huán)境下，受損線粒體能量合成障礙使得腦血管平滑肌細(xì)胞上的K+離子通道開放，令其去極化，出現(xiàn)腦血管舒張、腦血流量增加的改變。缺氧可能是通過自主神經(jīng)系統(tǒng)從而以神經(jīng)調(diào)節(jié)的方式影響CBF，如頸動脈介導(dǎo)了缺氧條件下機體出現(xiàn)的主要反射性呼吸和交感反應(yīng)[16]。在常氧和缺氧條件下，星形膠質(zhì)細(xì)胞對于腦血流量調(diào)節(jié)也有著不可忽視的影響[17-18]。腦血流量會受到CO2的雙向調(diào)控，CO2可以通過細(xì)胞外的H+等調(diào)節(jié)血管直徑，進而影響血管阻力的方式來調(diào)節(jié)腦血流量。高碳酸血癥會擴張腦血管、增加腦血流量，低碳酸血癥會收縮腦血管、減少腦血流量[19-20]。

1.5 炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)是一種非特異性的免疫反應(yīng)，是高原缺氧腦損傷病理進程中的重要環(huán)節(jié)。小膠質(zhì)細(xì)胞被認(rèn)為是炎性介質(zhì)的來源，會誘導(dǎo)缺氧條件下中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的產(chǎn)生。缺氧后，全身炎癥通過破壞血腦屏障的通透性、激活小膠質(zhì)細(xì)胞及增強AQP4的表達(dá)，從而加重腦損傷[21]。急性缺氧（acute hypoxia，AH）可能通過缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）和核因子-κB（NF-κB）途徑增加急性期炎癥反應(yīng)的主要介質(zhì)IL-6、IL-1β和TNF-α的mRNA水平。AH調(diào)節(jié)了自主神經(jīng)核中炎癥介質(zhì)的表達(dá)，被調(diào)節(jié)的介質(zhì)可能參與了對化學(xué)感受器激活的反應(yīng)[22]。

全身炎癥通過Toll樣受體4（TLR4）和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）/促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體1型（CRHR1）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)上調(diào)AQP4和水滲透性，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的相互作用促進缺氧性腦水腫的發(fā)作[23]。缺氧會增加循環(huán)中促炎性細(xì)胞因子和ROS標(biāo)志物的水平，同時伴有的血管滲漏可能是導(dǎo)致高海拔志愿者的腦水腫的一個重要原因。在大鼠中，炎癥會導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹并破壞BBB。當(dāng)誘發(fā)神經(jīng)炎癥時，促炎細(xì)胞因子是引起B(yǎng)BB破壞的主要因素。促炎細(xì)胞因子還可以上調(diào)VEGF的表達(dá)，而VEGF是BBB滲透性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，AQP4上調(diào)，進一步表明腦水腫的發(fā)生。

2 認(rèn)知功能受損

認(rèn)知功能是人們在接受外界的信息刺激后，大腦將之加工處理，形成心理活動，從而進行認(rèn)識和學(xué)習(xí)的過程，包括記憶力、理解力、注意力、判斷力等。復(fù)雜的認(rèn)知過程更容易受到與高海拔相關(guān)的損傷的影響。機體急性暴露于缺氧環(huán)境時，海拔越高，認(rèn)知功能受到的損傷越大。在認(rèn)知功能測試過程中，受試者的表現(xiàn)除了會受到缺氧的影響外，還與受試者個體的年齡、性別、受教育程度等因素相關(guān)[24]。相較于受試者復(fù)雜的注意力、復(fù)合記憶能力和心理變化速度來講，執(zhí)行能力對嚴(yán)重缺氧的耐受力比較強。

高原缺氧環(huán)境下，乏氧性缺氧刺激外周化學(xué)感受器，導(dǎo)致肺過度通氣誘發(fā)低碳酸血癥，進而增加血紅蛋白對氧氣的親和力，使得組織中的氧氣釋放量減少；低碳酸血癥使血管收縮，影響神經(jīng)血管耦合反應(yīng)，導(dǎo)致腦組織供氧出現(xiàn)障礙，低碳酸血癥引發(fā)的這兩種變化可能與缺氧導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙有著緊密的聯(lián)系。

最新研究表明，低碳酸血癥會影響受試者在常氧和低氧環(huán)境下的簡單反應(yīng)時間與五選項選擇反應(yīng)時間，但對受試者工作記憶的認(rèn)知表現(xiàn)影響不明顯[25]。在危險和陌生環(huán)境中冒險的人，他們對環(huán)境的關(guān)注程度和及時做出相應(yīng)的應(yīng)對決策需要更高階的認(rèn)知功能，低碳酸血癥對這樣的認(rèn)知功能的影響是致命的[26]。高海拔暴露下很多人會出現(xiàn)睡眠障礙，這可能也會影響受試者的認(rèn)知功能。缺氧環(huán)境影響到大腦的氧合作用時，可能會降低神經(jīng)糖原和葡萄糖的利用率，如機體在低氧環(huán)境中長時間運動可能會使得腦氧合和腦糖原水平下降，進而損傷認(rèn)知功能。

3 展望

對高原缺氧腦損傷分子機制的研究可以幫助我們更好地應(yīng)對急性高原缺氧腦損傷，尋找有效的預(yù)防、治療靶點，并指導(dǎo)臨床上的針對性用藥，進而擴展人們的生活工作范圍，減輕高原環(huán)境對人體腦功能的破壞，響應(yīng)西部大開發(fā)戰(zhàn)略，有助于健康中國、健康青海戰(zhàn)略的落實。目前為止對于高原腦損傷的分子機制研究并不完善，不足以為應(yīng)對高原缺氧腦損傷提供有效的預(yù)防措施和治療方法。本文對近年來的一些研究成果進行了整理歸納，希望為接下來高原缺氧腦損傷分子機制研究提供更多的思路。