青僑陽(yáng)光

在市場(chǎng)上每年都會(huì)有新藥涌現(xiàn)，這時(shí)總會(huì)牢牢地吸引著各界的眼球，而近幾年最耀眼的無(wú)外乎是開辟了抗癌新路徑的PD1單抗。不僅如此，考慮到巨大的市場(chǎng)基礎(chǔ)和相對(duì)較高的定價(jià)，PD1單抗成為下一代藥王仍會(huì)是大概率事件。目前美國(guó)已先后有6款PD1/PDL1單抗獲批，中國(guó)的君實(shí)生物和信達(dá)生物分別研發(fā)的PD1單抗“特瑞普利單抗”和“信迪利單抗”也均在年前上市。但考慮到潛在的創(chuàng)新性，百濟(jì)神州的“替雷利珠單抗”或更勝一籌。

PD1單抗開辟抗癌新路徑

人有一套強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)來(lái)應(yīng)對(duì)和清除外源病菌及內(nèi)源異常細(xì)胞，其中真正起到抗腫瘤核心作用的是免疫T細(xì)胞（即身體內(nèi)部的防護(hù)衛(wèi)士），同時(shí)T細(xì)胞表面的PD1、CTLA4、LAG3、TIM3等蛋白分子可以下調(diào)T細(xì)胞的活性。腫瘤細(xì)胞就是通過(guò)PDL1分子（PD1的配體）識(shí)別和激活PD1蛋白分子進(jìn)而下調(diào)T細(xì)胞活性，這樣即使T細(xì)胞抓到了腫瘤細(xì)胞也施展不了拳腳。但如果用PD1單抗先把T細(xì)胞上的PD1蛋白分子通道提前封閉，腫瘤細(xì)胞則無(wú)法下調(diào)T細(xì)胞活性，大概率會(huì)被T細(xì)胞識(shí)別和殺滅。

這種“腫瘤免疫療法”是在生物技術(shù)興起后才誕生的新事物。與此同時(shí)，隨著不斷地研究，PD1單抗的優(yōu)勢(shì)也被逐漸挖掘。

其一，PD1單抗是新機(jī)制，開辟了抗癌新路徑。

其二，PD1單抗具有顯著的持續(xù)緩解優(yōu)勢(shì)，也就是說(shuō)可以延緩病發(fā)時(shí)間。PD1單抗抗腫瘤的有效率是硬傷，只有20%左右，但另一個(gè)指標(biāo)緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）足以彌補(bǔ)這個(gè)遺憾。以默沙東的PD1單抗“帕博利珠單抗”為例，在二線治療黑色素瘤的KEYNOTE-002臨床中，化療組中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）是2.8個(gè)月、“帕博利珠單抗”是2.9個(gè)月。但對(duì)有效患者的DOR而言，化療組中位DOR為6.8個(gè)月，第12個(gè)月時(shí)的持續(xù)緩解率0%;而“帕博利珠單抗”組中位DOR為22.8個(gè)月、第12個(gè)月時(shí)的持續(xù)緩解率73%。從這點(diǎn)來(lái)說(shuō)，PD1單抗整體有效率可能比較有限，但對(duì)少量的“超級(jí)幸運(yùn)者”而言，可能會(huì)有長(zhǎng)期的卓越表現(xiàn)。

其三，PD1單抗具有“廣譜”抗癌的優(yōu)勢(shì)。PD1單抗的核心機(jī)理是關(guān)閉T細(xì)胞的一個(gè)下調(diào)機(jī)制，而T細(xì)胞活性調(diào)節(jié)與絕大多數(shù)腫瘤息息相關(guān)。因此從邏輯上說(shuō)，PD1單抗有天然廣譜效應(yīng)，對(duì)大部分腫瘤都有一定效果。比如過(guò)去的4年多時(shí)間里，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的“納武利尤單抗”和“帕博利珠單抗”的適應(yīng)癥就涉及了“黑色素瘤”、“非小細(xì)胞肺癌”、“頭頸部鱗狀細(xì)胞癌”等數(shù)種腫瘤。

“聯(lián)用增效”是主流，PD1單抗或成藥王

不僅如此，隨著研究的深入，下調(diào)T細(xì)胞活性的多個(gè)通路也被發(fā)掘，并且封閉不同T細(xì)胞下調(diào)通路的免疫療法藥物的聯(lián)用在臨床上也被證實(shí)可行。比如BMS公司一線治療黑色素瘤的CheckMate 067項(xiàng)目，PD1單抗+CTLA4單抗聯(lián)用的客觀有效率高達(dá)57%，明顯好于單用PD1單抗的44%和單用CTLA4單抗的19%;前者的中位PFS達(dá)到11.5個(gè)月，也遠(yuǎn)好于后兩者的6.9個(gè)月和2.9個(gè)月。并且，PD1單抗也可以通過(guò)與其它不同機(jī)制的抗癌藥物聯(lián)用實(shí)現(xiàn)更好的效果。另外，有研究證明放療也有可能顯著提高PD1單抗療效。

早期數(shù)據(jù)顯示，PD1與這些抗癌藥物的聯(lián)用都有非常不錯(cuò)的表現(xiàn)，目前正在推進(jìn)進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。與此同時(shí)，由于PD1單抗有效率低的特點(diǎn)，意味著“聯(lián)用增效”不僅可行而且必要。

綜上所述，雖然有效率不高，但緩解持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、“廣譜”的特性、“聯(lián)用增效”的前景等都為PD1單抗帶來(lái)了巨大的潛在應(yīng)用場(chǎng)景。

按弗若斯特沙利文的估算，2015年中國(guó)430萬(wàn)腫瘤發(fā)病患者中，有近300萬(wàn)屬于十大PD1/PDL1應(yīng)答腫瘤。據(jù)其預(yù)測(cè)，2030年全球PD1/PDL1藥物市場(chǎng)規(guī)模可以達(dá)到789億美元，其中中國(guó)可以達(dá)到131億美元。這個(gè)數(shù)據(jù)有些樂(lè)觀，但考慮到巨大的市場(chǎng)基礎(chǔ)和相對(duì)較高的定價(jià)，PD1單抗成為下一代藥王是大概率事件。

對(duì)于PD1單抗廠家來(lái)說(shuō)，如果能夠提前布局效果卓著的聯(lián)用方法，不僅會(huì)增加產(chǎn)品的適用場(chǎng)景，還可以提前鎖定聯(lián)用組合增加競(jìng)爭(zhēng)的優(yōu)勢(shì)。因此，獨(dú)特且高效的“聯(lián)用增效”組合是PD1廠家制勝的關(guān)鍵，這也是其面臨的重要挑戰(zhàn)和努力的方向。

行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)加劇 百濟(jì)神州質(zhì)地更優(yōu)

截至目前，PD1單抗市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)也在逐漸加劇。美國(guó)先后已有6款PD1/PDL1單抗獲FDA批準(zhǔn)上市（PDL1單抗和PD1單抗有較大相通可比性），包括默沙東的PD1單抗“帕博利珠單抗”（KEYTRUDA），BMS的PD1單抗“納武利尤單抗”（OPDIVO），羅氏的PDL1單抗“TECENTRIQ”，阿斯利康的PDL1單抗“IMFINZI”，輝瑞和默克集團(tuán)PDL1單抗“BAVENCIO”，賽諾菲和再生元聯(lián)合開發(fā)的PD1單抗“LIBTAYO”。其中作為全球PD1單抗的兩個(gè)領(lǐng)軍產(chǎn)品，BMS公司的“納武利尤單抗”在2018年實(shí)現(xiàn)了67.35億美元銷售額，同比增長(zhǎng)36%;默沙東的“帕博利珠單抗”雖尚未公布業(yè)績(jī)，但受益于過(guò)去兩年持續(xù)優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)會(huì)有比“納武利尤單抗”更高的收入和更快的增速。

緊隨其后，中國(guó)的PD1單抗研發(fā)也進(jìn)展迅速。2018年12月17日，中國(guó)藥監(jiān)局正式批準(zhǔn)君實(shí)生物的PD1單抗“特瑞普利單抗”國(guó)內(nèi)上市;2018年12月27日批準(zhǔn)信達(dá)生物的“信迪利單抗”國(guó)內(nèi)上市;恒瑞醫(yī)藥的“卡瑞利珠單抗”2018年4月報(bào)產(chǎn)獲受理，參考君實(shí)生物和信達(dá)生物的獲批節(jié)奏，預(yù)計(jì)已經(jīng)進(jìn)入獲批的窗口期，不過(guò)“卡瑞利珠單抗”存在“血管瘤”（毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的異常增生）問(wèn)題，獲批過(guò)程或略有坎坷;百濟(jì)神州的“替雷利珠單抗”2018年9月報(bào)產(chǎn)獲受理，若一切順利可能會(huì)在半年內(nèi)獲批。

但是，目前PD1單抗已經(jīng)基本過(guò)了誰(shuí)更早誰(shuí)就搶先機(jī)的“先到先?！彪A段，大概率進(jìn)入到了工程化（改造蛋白分子）的階段。在經(jīng)典霍奇金適應(yīng)癥上，百濟(jì)神州的“替雷利珠單抗”本質(zhì)上就是工程化單抗，與目前已獲批的PD1單抗相比具有潛在的創(chuàng)新性。值得一提的是，百濟(jì)神州的“替雷利珠單抗”在NCT3209973研究中的客觀緩解率高達(dá)85.7%，其中完全緩解率61.40%，9個(gè)月時(shí)的緩解持續(xù)率高達(dá)84%，遠(yuǎn)高于“納武利尤單抗”和“帕博利珠單抗”的臨床表現(xiàn)，目前有可能是全球better或best的PD1單抗。

除此之外，對(duì)標(biāo)美國(guó)，中國(guó)擁有龐大且成本不高的高素質(zhì)研發(fā)人才以及更為龐大的臨床患者基礎(chǔ)，隨著國(guó)內(nèi)藥政改革后對(duì)創(chuàng)新和創(chuàng)投資本的扶持以及國(guó)內(nèi)創(chuàng)投意識(shí)的不斷提升，中國(guó)正逐漸成為創(chuàng)新藥的研發(fā)沃土。這不僅有以恒瑞醫(yī)藥為代表的不斷轉(zhuǎn)型升級(jí)的傳統(tǒng)藥企，還有以百濟(jì)神州、信達(dá)生物、君實(shí)生物等為代表的新興藥企。另外，技術(shù)路線的迭代變化也是一個(gè)未得到充分關(guān)注但潛在影響巨大的因子，畢竟對(duì)于科技驅(qū)動(dòng)型行業(yè)，最怕的就是技術(shù)替代風(fēng)險(xiǎn)。

（文內(nèi)股票只做舉例，不做買入推薦）