范秋陽(yáng) 鄭子淳 呂碧君 易恒瑋 韓妮萍

（云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650500）

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以持續(xù)性氣流受限為主要特征的氣管及支氣管的阻塞性肺部疾病。[1-2]其氣流受限呈進(jìn)行性進(jìn)展，臨床對(duì)COPD的確診主要是以肺功能檢測(cè)為金指標(biāo)。在吸入支氣管擴(kuò)張劑后，行肺功能檢測(cè)，F(xiàn)EV1/FVC＜70%，即可診斷為慢性阻塞性肺疾病，并以氣流受限程度作為COPD嚴(yán)重度標(biāo)準(zhǔn)[3]。COPD作為一類慢性肺疾病，其診斷率遠(yuǎn)小于實(shí)際患病人數(shù)。我國(guó)是COPD發(fā)病大國(guó)，但其早期診斷率僅有35%左右[4-5]。即便如此，COPD目前的發(fā)病率仍高居不下，是全球第三大患病率的疾病，其病死率亦位于全球第三位[6]。且COPD病情進(jìn)展后期，患者生活質(zhì)量下降嚴(yán)重，不僅帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，其社會(huì)負(fù)擔(dān)亦同樣沉重。

1 COPD肺血管重構(gòu)的中西醫(yī)認(rèn)識(shí)

1.1 COPD肺血管重構(gòu)的西醫(yī)認(rèn)識(shí)

COPD的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，其病因主要有吸煙、職業(yè)粉塵、感染等因素，病理改變主要涉及氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管[7-8]，肺部慢性炎癥是COPD發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制，貫穿COPD病變的全過(guò)程，同時(shí)肺部的炎癥也是引起氣道黏液過(guò)分泌、氣道高壓并進(jìn)一步發(fā)展成為氣道重塑的重要原因。肺血管由于受炎癥、低氧、損傷等因素的影響[9-10]，結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生一系列病理改變，其特征為血管壁的增厚。血管壁的增厚是血管全層病變的結(jié)果，并非僅發(fā)生在血管的某一層[11]。首先是內(nèi)膜的改變，在COPD早期，肺功能改變尚不明顯時(shí)，肺小動(dòng)脈內(nèi)膜在吸煙、炎癥等因素的直接影響下，表現(xiàn)出不同程度的損傷，內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)增生、肥大、細(xì)胞融合等[12-13]，隨著COPD病情的不斷進(jìn)展，內(nèi)膜的病理改變也逐漸加重，在肺小動(dòng)脈內(nèi)膜開(kāi)始出現(xiàn)縱行平滑肌束，在增加內(nèi)膜厚度的同時(shí)，也意味著無(wú)肌性小動(dòng)脈出現(xiàn)肌性化，這同樣也進(jìn)一步地影響了肺血管重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展[14-15]。與肺小動(dòng)脈內(nèi)膜肌性化改變伴隨發(fā)生的還有肺小動(dòng)脈內(nèi)膜的纖維化改變，研究表明，肺小動(dòng)脈纖維化可以發(fā)生在并未出現(xiàn)氣流受限、低氧血癥等的吸煙者的肺部，這提示香煙煙霧的刺激所引發(fā)的原發(fā)性血管損傷對(duì)肺小動(dòng)脈內(nèi)膜的纖維化的形成有關(guān)鍵作用。內(nèi)膜的變性、增厚是COPD肺血管重構(gòu)的關(guān)鍵，但隨著COPD病情的發(fā)展，氣流受限的加重，使得低氧血癥出現(xiàn)，此時(shí)的血管中膜明顯肥厚，平滑肌細(xì)胞增生、肥大、數(shù)目增多[16-18]。與此同時(shí)，細(xì)胞外基質(zhì)也異常增多，平滑肌周圍彈力蛋白樣物質(zhì)明顯增多[11]。通過(guò)肺血管多層的病理改變，使得血管管壁增厚，同時(shí)持續(xù)性的慢性低氧引起血管床結(jié)構(gòu)的改變，即為肺血管重構(gòu)。重構(gòu)后的肺血管因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)的改變引起肺血管阻力的升高，而肺血管阻力增加所引起的肺動(dòng)脈高壓進(jìn)一步發(fā)展便是肺心病，肺心病正是肺動(dòng)脈高壓發(fā)展到一定階段的必然結(jié)果[19]。COPD作為肺心病的最常見(jiàn)病因，約占肺心病病例數(shù)的80%～90%。而目前針對(duì)COPD的藥物治療政策，仍然是以減少癥狀和降低風(fēng)險(xiǎn)為主，包括以支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素、抗生素等為主的對(duì)癥支持治療，而對(duì)于發(fā)生在COPD病變起始階段的肺血管重構(gòu)，臨床并沒(méi)有相對(duì)應(yīng)治療藥物，而COPD全球倡議指南（GOLD）在2018年才首次將抗凝劑低分子肝素鈉寫(xiě)入指南中[20]。因此，研究肺血管重構(gòu)的發(fā)病機(jī)制，探究肺動(dòng)脈高壓的形成過(guò)程，對(duì)于改善COPD患者生存質(zhì)量，緩解COPD的病變進(jìn)程有著重要意義。

1.2 COPD肺血管重構(gòu)的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

根據(jù)COPD咳嗽咳痰、胸悶喘促等的臨床表現(xiàn)，將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“肺脹”的范疇，其病位主要在肺，涉及脾、腎，病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，病因以氣虛、痰凝、血瘀為主，或兼有陽(yáng)虛、陰虛[21]。而肺血管重構(gòu)在中醫(yī)學(xué)可能屬于脈絡(luò)痹阻的范疇，肺血管重構(gòu)發(fā)生的中醫(yī)病機(jī)中，氣虛是始動(dòng)因素，痰、瘀為病理改變，脈絡(luò)痹阻為病理結(jié)果即為肺血管重構(gòu)[22]。肺主皮毛，外邪侵襲人體，則肺先受之，肺受外邪，使得肺氣宣發(fā)肅降功能失司，久之則肺氣虛。又因肺主一身之氣，氣為血之帥，肺氣虛則推動(dòng)血液運(yùn)行無(wú)力，使得血液內(nèi)停形成血瘀，肺氣虛推動(dòng)津液運(yùn)行無(wú)力，則使得津液內(nèi)停，聚而為痰，則痰瘀互結(jié)于肺；又因肺朝百脈、主治節(jié)，痰瘀互結(jié)于肺影響肺朝百脈之功，使得肺系脈絡(luò)痹阻，發(fā)為肺血管重構(gòu)。而肺氣虛子病及母，使得脾氣虛，同時(shí)脾又為后天氣血生化之源，脾氣虛則運(yùn)化水濕功能失司，使得痰濕更甚。肺主呼吸，腎主納氣，腎為氣之根，肺氣虛母病及子致腎氣虛，其蒸化水濕功能失司，使得水汽上逆則咳喘更甚。

現(xiàn)代研究表明，COPD肺血管重構(gòu)多發(fā)生在肺小動(dòng)脈，病變涉及肺小動(dòng)脈血管全層。主要有內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及細(xì)胞外基質(zhì)的改變。中醫(yī)藥干預(yù)COPD肺血管重構(gòu)的研究以主要涉及上述方面。

2 中醫(yī)藥對(duì)COPD肺血管重構(gòu)的干預(yù)

2.1 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞干預(yù)肺血管重構(gòu)

內(nèi)皮細(xì)胞作為內(nèi)膜的主要組成，會(huì)首先受到低氧、炎癥、損傷等因素的影響，并進(jìn)一步誘發(fā)肺小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的一系列病變，越來(lái)越多的研究表明，血管內(nèi)皮的損傷是引起肺動(dòng)脈血管重構(gòu)的關(guān)鍵啟動(dòng)因子。

趙圓圓等研究發(fā)現(xiàn)[23]，中藥方劑補(bǔ)肺湯可以通過(guò)調(diào)節(jié)ET-1、NO，以及tPA、PAI的失衡狀態(tài)，降低血清vWF的含量，從而改善COPD大鼠的血管內(nèi)皮功能。胡雅楠等研究發(fā)現(xiàn)[24]，益氣滌痰破瘀方可以調(diào)控TLR4/NF-κB/HIF-1α/VEGF通路，減輕模型大鼠肺部炎癥，降低VEGF的表達(dá)，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞的過(guò)度增殖等，從而干預(yù)COPD大鼠肺血管重構(gòu)。賈嶸等人研究表明[25]，中成藥益心舒膠囊能夠有效改善COPD患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，并有效緩解COPD合并慢性右心功能不全患者的凝血纖溶狀態(tài)。唐卓然等研究發(fā)現(xiàn)[26]，益氣活血消癥方可通過(guò)干預(yù)TLR4/NF-κB信號(hào)通路的表達(dá)，減低炎癥反應(yīng),下調(diào)VEGF、ET-1、CTGF水平，從而對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖分化加以調(diào)節(jié)，改善COPD模型大鼠的肺血管重構(gòu)情況。陳春、于宏晶等人研究發(fā)現(xiàn)[27]，肺心寧湯能提高COPD大鼠的IL-10及NO含量，減少IL-4、IL-8、TNF-α、ET-1的含量，有效緩解肺部炎癥，改善COPD肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，緩解COPD肺血管重構(gòu)。

2.2 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞干預(yù)肺血管重構(gòu)

平滑肌細(xì)胞受缺氧影響很大，缺氧時(shí)平滑肌細(xì)胞的遷移、增殖、肥大多發(fā)生，平滑肌細(xì)胞遷移至內(nèi)膜，還會(huì)引起細(xì)胞外基質(zhì)的增多，是的血管管壁增厚、管腔狹窄，即為肺血管重構(gòu)。

秦一冰等研究發(fā)現(xiàn)[25]，補(bǔ)陽(yáng)還五湯能夠調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路，抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖，并促進(jìn)其凋亡，從而抑制肺血管重構(gòu)，降低COPD肺動(dòng)脈高壓的形成。余仙娟等研究發(fā)現(xiàn)[28]，保肺定喘湯可以通過(guò)調(diào)控JAK/STAT信號(hào)通路，調(diào)節(jié)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖和凋亡，從而緩解COPD肺血管重構(gòu)。朱潔研究表明[29]，芪白平肺膠囊通過(guò)介導(dǎo)NO-cGMP-KATP途徑，舒張肺血管，改善COPD模型大鼠的肺功能、降低平均肺動(dòng)脈壓，改善肺組織病理變化，抑制低氧誘導(dǎo)的PASMCs異常增殖，從而有效緩解COPD肺血管重構(gòu)。方莉等研究發(fā)現(xiàn)[30]，芪白平肺膠囊可以通過(guò)降低Rho激酶的表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生物學(xué)行為和功能，如收縮、黏附、遷移、增殖、凋亡、基因表達(dá)等，從而緩解COPD肺血管重構(gòu)。

上述對(duì)COPD肺血管重構(gòu)研究中，中藥方劑的組成中都配伍了一定劑量的活血化瘀類藥物，諸如丹參、莪術(shù)、地龍等，由于COPD肺血管重構(gòu)在病變?cè)缙诩匆寻l(fā)生，因此即使在COPD病變的早期，進(jìn)行中醫(yī)藥干預(yù)治療時(shí)，亦可以配伍一定劑量的活血行血藥物，經(jīng)驗(yàn)證，此舉可以在一定程度上減緩COPD肺血管重構(gòu)的病變進(jìn)程，其作用機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及細(xì)胞外基質(zhì)的生物學(xué)行為和功能實(shí)現(xiàn)的。

綜上所述，中醫(yī)中藥由于其多靶點(diǎn)、多功效的優(yōu)勢(shì)，結(jié)合COPD中醫(yī)病因病機(jī)，在COPD臨床治療中有著顯著療效。本文通過(guò)對(duì)近年來(lái)中醫(yī)藥干預(yù)COPD肺血管重構(gòu)的機(jī)制研究進(jìn)行綜述，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)活血化瘀、理氣行血藥物的使用，在COPD病變的階段中均發(fā)揮了一定地減緩COPD肺血管重構(gòu)的作用。為防治肺動(dòng)脈高壓乃至肺心病的發(fā)生提供了一定的理論研究基礎(chǔ)，以期可以為臨床中醫(yī)藥治療COPD肺血管重構(gòu)提供更多參考。