張東 范正達 卞敏凱 張煜

（1.常州市第三人民醫(yī)院，江蘇 常州 213001）

（2.靖江市人民醫(yī)院，江蘇 泰州214500）

髖關(guān)節(jié)置換術(shù)治療糖尿病合并股骨近端骨折患者具有確切療效，但由于糖尿病患者存在抗凝血功能紊亂，已具有血栓形成的多種因素或異常因子，因此髖關(guān)節(jié)置換術(shù)在糖尿病合并股骨近端骨折患者治療中仍存在靜脈血栓形成的風(fēng)險[1]。臨床已選擇較多的藥物預(yù)防靜脈血栓的形成，但針對糖尿病的研究并不多，并未明確對血栓的預(yù)防作用及可能機制。本研究假設(shè)阿哌沙班應(yīng)用于髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的老年糖尿病患者中不影響凝血功能指標(biāo)，可有效預(yù)防深靜脈血栓的形成。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月至2020年12月我院行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年糖尿病患者40例，試驗獲得醫(yī)學(xué)倫理會和受試者知曉同意。2型糖尿?。╰ype 2 diabetes, T2dM）的診斷符合共識意見，具有髖關(guān)節(jié)置換術(shù)手術(shù)指征：長期中重度疼痛、X射線見關(guān)節(jié)破壞、保守治療得不到實質(zhì)性改善；排除術(shù)前即發(fā)生靜脈血栓和長期代謝類、激素類藥物服用史。根據(jù)入院順序編號將其隨機分為阿哌沙班組（口服阿哌沙班）、依諾肝素組（皮下注射依諾肝素），每組各20例，兩組男女病患例數(shù)分別為8例、12例和10例、10例，平均年齡經(jīng)測定分別為（68.22±10.74）歲、（69.03±10.80）歲，對各組上述基線資料進行統(tǒng)計學(xué)比較，無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具均衡可比性。

1.2 方法

按照要求和標(biāo)準(zhǔn)進行常規(guī)降糖，阿哌沙班組、依諾肝素組分別給予阿哌沙班片（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20193134，批準(zhǔn)日期2015-03-11，規(guī) 格2.5 mg*14片，1片/d、2次/d）口服，依諾肝素（蘇州二葉制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字國藥準(zhǔn)字H20143370，批準(zhǔn)日期2014-12-09，40 mg*5支、40 mg/d，劑量調(diào)整范圍為1～2片）皮下注射，均為手術(shù)切口縫合后12 h內(nèi)開始使用，治療周期為1個月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）術(shù)前1晚和術(shù)后1 d、7 d、1個月、2個月，抽取患者空腹肘靜脈血3 mL置于含促凝劑的真空采血管中，20 min內(nèi)4℃、1000 r/mL離心15 min，分離血清置于-80℃冰箱中保存?zhèn)溆茫粎⒄掌咸烟茄趸阜z測空腹血糖（Fasting blood glucose, FBG）。（2）XFA6100全自動血液細胞分析儀（普朗醫(yī)療國際有限公司）測定凝血功能指標(biāo)、纖維蛋白原（Fibrinogen, Fib）、凝血酶原時間（prothrombin time, PT）、活化部分凝血活酶時間（Activated partial thromboplastin time, APTT）。（3）記 錄兩組術(shù)后14 d內(nèi)嚴(yán)重出血事件（靜脈血栓、非致命性的肺栓塞、大出血）、死亡率。（4）記錄兩組術(shù)后14 d引流量及患肢周徑、靜脈血流速度。（5）在術(shù)前與術(shù)后的第2 d、第5 d行血常規(guī)檢查，對患者血紅蛋白、紅細胞壓積水平進行記錄。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析，以（±s）形式錄入計量資料，成組設(shè)計t檢驗比較組內(nèi)治療前后差異；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，卡方檢驗比較差異；P＜0.05歸為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 阿哌沙班組、依諾肝素組術(shù)前、術(shù)后FBG比較

術(shù)前、術(shù)后1 d、7 d、1個月、2個月，阿哌沙班組、依諾肝素組FBG值采用統(tǒng)計學(xué)分析，無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與術(shù)前比較，阿哌沙班組、依諾肝素組術(shù)后1 d、7 d、1個月、2個月FBG值采用統(tǒng)計學(xué)分析，無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 阿哌沙班組、依諾肝素組術(shù)前、術(shù)后FBG比較（±s，mmol/L）

時間 阿哌沙班組（n=20）依諾肝素組（n=20）t P術(shù)前 10.89±2.65 11.02±2.66 0.155 0.878術(shù)后1 d 10.88±2.62 11.03±2.67 0.179 0.859術(shù)后7 d 11.04±2.63 10.98±2.66 0.072 0.943術(shù)后1個月 10.96±2.60 10.95±2.65 0.012 0.991術(shù)后2個月 11.20±2.64 10.97±2.66 0.274 0.785

2.2 阿哌沙班組、依諾肝素組凝血功能指標(biāo)比較

術(shù)后7 d、術(shù)后1個月、術(shù)后2個月，阿哌沙班組、依諾肝素組Fib、PT、APTT優(yōu)于術(shù)前；術(shù)后1 d，阿哌沙班組Fib、PT、APTT優(yōu)于術(shù)前，且優(yōu)于依諾肝素組；各組間比較，無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 阿哌沙班組、依諾肝素組凝血功能指標(biāo)比較（±s）

表2 阿哌沙班組、依諾肝素組凝血功能指標(biāo)比較（±s）

注：兩組同一時間比較aP＜0.05；與同組內(nèi)術(shù)前比較bP＜0.05

分組 時間 Fib（g/L） PT（s） APTT（s）阿哌沙班組（n=20）術(shù)前 4.44±0.68 14.23±1.02 29.05±6.20術(shù)后1 d 3.85±0.59 12.88±1.03 33.10±6.23a術(shù)后7 d 3.88±0.61 12.76±1.05 33.01±6.31術(shù)后1個月 3.90±0.62 12.80±1.04 34.15±6.29術(shù)后2個月 3.82±0.63 12.66±1.05 34.52±6.30依諾肝素組（n=20）術(shù)前 4.37±0.66 14.31±1.01 28.96±6.03術(shù)后1 d 4.20±0.67 14.18±1.02 28.79±6.05術(shù)后7 d 3.91±0.66 13.05±1.04 32.47±6.18術(shù)后1個月 3.92±0.65 12.94±1.02 33.04±6.22術(shù)后2個月 3.84±0.60 12.88±1.03 33.77±6.24

2.3 阿哌沙班組、依諾肝素組嚴(yán)重出血事件和死亡率比較

阿哌沙班組、依諾肝素組術(shù)后14 d內(nèi)均未發(fā)生大出血，隨訪2個月止，均無死亡病例。阿哌沙班組靜脈血栓發(fā)生率低于依諾肝素組，差異均具統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 阿哌沙班組、依諾肝素組嚴(yán)重出血事件比較[n（%）]

2.4 阿哌沙班組、依諾肝素組術(shù)后引流量、患肢周徑、靜脈血流速度比較

阿哌沙班組術(shù)后引流量、患肢周徑測量數(shù)據(jù)低于依諾肝素組，靜脈血流速度高于依諾肝素組，差異均具統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 術(shù)后引流量、患肢周徑、靜脈血流速度比較（±s）

表4 術(shù)后引流量、患肢周徑、靜脈血流速度比較（±s）

分組 術(shù)后引流量（mL）患肢周徑（cm）靜脈血流速度（cm/s）阿哌沙班組（n=20）429.63±89.54 36.28±5.71 24.29±3.12依諾肝素組（n=20）501.45±90.13 39.96±3.29 20.03±2.94 t 2.528 2.497 4.444 P 0.016 0.017 0.000

2.5 阿哌沙班組、依諾肝素組血常規(guī)指標(biāo)比較

兩組術(shù)前與術(shù)后不同節(jié)點血紅蛋白與血小板計數(shù)測定數(shù)據(jù)相比，無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 阿哌沙班組、依諾肝素組血常規(guī)指標(biāo)比較（±s）

表5 阿哌沙班組、依諾肝素組血常規(guī)指標(biāo)比較（±s）

分組 血紅蛋白（g/L） 血小板計數(shù)（×10-9/L）術(shù)前 術(shù)后2 d 術(shù)后5 d 術(shù)前 術(shù)后2 d 術(shù)后5 d阿哌沙班組（n=20）128.94±12.18 105.49±12.87 92.78±11.24 218.97±21.29 232.65±19.32 265.98±18.17依諾肝素組（n=20）127.58±11.15 103.29±15.83 92.17±12.91 221.94±18.84 241.39±20.15 275.13±19.15 t 0.368 0.482 0.159 0.467 1.400 1.550 P 0.715 0.632 0.874 0.643 0.170 0.129

3 討論

相關(guān)研究提出，血栓形成的過程中，異常血流速度、血管損傷及血液凝血活性成分改變等為其中重要因素[2]。在髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后，因麻醉、鎮(zhèn)痛、肌松劑等，患者下肢肌肉肌泵功能存在障礙，且術(shù)后患者需臥床靜養(yǎng)，活動時間減少，靜脈血液回流速度隨之減緩，因此易于發(fā)生靜脈血栓。另外，行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的過程中，雖不會對血管內(nèi)皮造成直接損傷，但手術(shù)、骨水泥的應(yīng)用等，均會間接造成血管內(nèi)皮的損傷，誘發(fā)血栓形成。老年髖關(guān)節(jié)患者合并糖尿病，血液會處于高凝狀態(tài)，而手術(shù)創(chuàng)傷會誘發(fā)血小板的反應(yīng)性變化，白細胞介素、腫瘤壞死因子等組織因子的釋放，可對血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生刺激，減少血栓調(diào)節(jié)蛋白，增高血液黏度。術(shù)后若補液不夠充足，加之患者需禁食禁水，體內(nèi)循環(huán)血量不足，以至于血液黏性進一步增高，誘導(dǎo)血栓形成。因此考慮在合并糖尿病的患者中髖關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)后發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險較高。對髖關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)后靜脈血栓的預(yù)防尤為重要，抗凝藥物華法林、肝素、阿哌沙班等均為常用藥物，但各有優(yōu)劣。如華法林易受外部因素干擾，這就決定了其藥學(xué)穩(wěn)定性處于較差的狀態(tài)，最佳窗口較窄。肝素相對來說穩(wěn)定性較高，但有研究稱其出血風(fēng)險會有所增加，在腎功能不全老年患者中應(yīng)用存在局限。阿哌沙班為Xa因子抑制劑，經(jīng)口服后，具有較高的生物利用度，可選擇性阻斷Xa活性位點，且藥效發(fā)揮中無需抗凝血酶，具有更高的安全性和有效性。

本文結(jié)果與既往報道一致：季英等[3]報道阿哌沙班預(yù)防老年合并糖尿病患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞優(yōu)于依諾肝素，同時對FBG、凝血功能無顯著影響；白云飛等[4]學(xué)者指出阿哌沙班用于正常骨折患者中，術(shù)后未發(fā)生靜脈血栓，發(fā)生率顯著低于依諾肝素治療組，學(xué)者同時發(fā)現(xiàn)依諾肝素增加了術(shù)后出血風(fēng)險。依諾肝素分子質(zhì)量較小，不容易被血小板第Ⅳ因子中和，機體的抗凝和纖溶作用可被增強；另其在特定抗凝條件中需有抗凝血酶Ⅲ才能發(fā)揮作用，療效較差。術(shù)后引流量及嚴(yán)重出血事件可有效觀察抗凝藥物的安全性，結(jié)果顯示阿哌沙班組和依諾肝素組術(shù)后引流量均在正常范圍內(nèi)，未發(fā)生大出血事件，肺栓塞發(fā)生率較低，說明兩種抗凝藥物均較安全。同時，阿哌沙班組術(shù)后引流量顯著低于依諾肝素組，說明阿哌沙班安全性更高，不會增加其嚴(yán)重出血事件發(fā)生的風(fēng)險。對于骨科大手術(shù)而言，其深靜脈血栓形成的高發(fā)期在術(shù)后的24 h，但危險性可持續(xù)3個月，凝血過程的持續(xù)激活可達4周之久。尤其是髖關(guān)節(jié)置換，其術(shù)后需行以抗凝預(yù)防的時限更長。依諾肝素為皮下注射方式用藥，無形中會影響患者的依從性，常中斷抗凝治療，導(dǎo)致靜脈血栓形成風(fēng)險增強。而阿哌沙班是以口服途徑用藥，且無需行凝血指標(biāo)的監(jiān)測，對于深靜脈血栓的預(yù)防效果更強，故其應(yīng)用前景更為廣泛。馮學(xué)烽等[5]在其研究中提出，將阿哌沙班于椎體成型術(shù)圍術(shù)期中應(yīng)用，與低分子肝素組進行比較，結(jié)果顯示阿哌沙班的出血風(fēng)險更低、腎功能影響輕微，可有效預(yù)防下肢靜脈血栓發(fā)生，且凝血功能不受影響。章維新等[6]將阿哌沙班于四肢創(chuàng)傷骨折術(shù)后應(yīng)用，與低分子肝素抗凝效果相比，患者的靜脈血栓率、出血事件發(fā)生率均更低，凝血功能指標(biāo)相近，提示阿哌沙班的應(yīng)用安全性更高，效果更佳。

綜上所述，在髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的老年糖尿病患者的治療中，阿哌沙班較依諾肝素具有更明顯的預(yù)防深靜脈血栓形成的作用，其能有效改善患者凝血功能及靜脈血流速度，對血糖、血常規(guī)無顯著影響，安全性高，具備臨床廣泛推廣之價值。