黃劍橋 謝興宇

心力衰竭(HF)由心室充盈或射血結(jié)構(gòu)或功能損害引起，臨床表現(xiàn)可能為肺淤血、內(nèi)臟淤血或外周性水腫等，是多數(shù)心血管疾病的終末階段，常見于冠心病、高血壓、擴(kuò)張型心臟病、瓣膜性心臟病患者等[1]。據(jù)報道，我國現(xiàn)有HF患者約1 100萬，隨著人口老齡化的進(jìn)展，未來HF的罹患率呈上升趨勢[2]。HF的發(fā)生與心室重塑、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等機(jī)制密切相關(guān)。即使目前HF患者的治療及管理有了較大改善，但HF患者的住院率和死亡率仍較高。HF的發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)較復(fù)雜，尤其合并多重癥狀時，不能簡單快速確定HF的發(fā)生，因此需尋找有效的指標(biāo)早期預(yù)測HF。血液生物標(biāo)志物(如N末端腦利鈉肽前體、肌鈣蛋白I、肌鈣蛋白T、可溶性腫瘤生成抑制因子2、半乳糖凝集素3)可以幫助檢測HF的存在，確定其嚴(yán)重程度，評估未來事件的風(fēng)險，并指導(dǎo)治療[3]。既往研究表明，胱抑素C(CysC)與HF的發(fā)生、嚴(yán)重程度、發(fā)展及預(yù)后存在相關(guān)性[4]。本文對CysC的生物學(xué)功能及其與HF的相關(guān)性作一綜述，為CysC的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

一、CysC的生物學(xué)功能

CysC是有核細(xì)胞以恒定速率產(chǎn)生的一種13.3 kDa的內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，血液中的濃度不受體重或蛋白質(zhì)攝入量的影響，通過抑制蛋白酶(組織蛋白酶B、L、K、S、胰蛋白酶、木瓜蛋白酶等)來協(xié)調(diào)組織蛋白酶的生物活性，參與蛋白水解過程。由于CysC分子量較小，易透過腎小球，幾乎全部被腎小管重吸收，尿液中一般檢測不到。但當(dāng)患者腎臟處于病理狀態(tài)時，腎小球清除率下降，CysC不易透過濾過膜，導(dǎo)致其在血液中的水平增高。既往普遍認(rèn)為CysC與腎功能異常有關(guān)，但近期研究發(fā)現(xiàn)其與心血管事件和HF發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[5]，且不受血清肌酐的影響[6-7]。方存明等[8]通過對155例血清肌酐水平正常的HF患者研究發(fā)現(xiàn)，CysC與HF的心功能分級相關(guān)，且是除腎功能以外的獨(dú)立預(yù)測因子。黃志平等[9]的Meta分析納入了3 756例患者，結(jié)果顯示，HF組患者CysC水平高于無HF組及健康組，隨著CysC水平升高，心功能分級也隨之增高。國外一項(xiàng)以社區(qū)為基礎(chǔ)的前瞻性研究納入8 569例無HF患者，受試者根據(jù)心血管疾病病史分為低風(fēng)險組和高風(fēng)險組，通過測定不同病理生理結(jié)構(gòu)域的生物標(biāo)志物，提出了HF的發(fā)病率與CysC水平相關(guān)[10]。由此可以看出CysC與HF的發(fā)生存在一定關(guān)系。

二、CysC在HF中的作用

1.CysC與心室重塑：心室重塑是指心臟大小、形狀和功能的一系列漸進(jìn)性變化，這些變化由心肌損傷或室壁應(yīng)力增加引起。其主要目的是為了保證有效的心功能，以保證人體血液的需求，但持續(xù)失代償會導(dǎo)致心臟功能的損害加重，最終出現(xiàn)心功能不全甚至HF，這是HF發(fā)生的基本機(jī)制。研究表明，細(xì)胞外基質(zhì)重塑和心肌重塑為心室重塑的病理過程。心肌細(xì)胞外基質(zhì)是由膠原、彈性蛋白、纖粘蛋白、層粘蛋白及蛋白聚糖等組成，其中最主要的是膠原，而細(xì)胞外基質(zhì)的重塑是通過膠原合成與降解來維持其穩(wěn)態(tài)的過程。目前已發(fā)現(xiàn)的心肌膠原類型包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型。心室細(xì)胞外基質(zhì)以Ⅰ型和Ⅲ型膠原為主，Ⅰ型膠原主要介導(dǎo)心室壁的硬度和脆性，而Ⅲ型膠原參與構(gòu)成心室壁的彈性。在心室重塑過程中，Ⅰ型和Ⅲ型膠原比例失調(diào)，隨之引起心肌膠原纖維降解增加，從而導(dǎo)致心肌彈性下降，心室腔擴(kuò)大，心室壁變薄。而半胱氨酸蛋白酶表現(xiàn)出較強(qiáng)的膠原降解活性和纖維分解活性。CysC作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族的一員，能通過調(diào)節(jié)半胱氨酸蛋白酶的活性，影響心肌彈力纖維和膠原纖維的平衡，從而引起心室和血管壁重塑[11]。有研究報道，CysC不僅可以通過抑制膠原降解使膠原在心肌間質(zhì)中積聚增多，還可以通過促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞增殖促進(jìn)心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展[12]。但關(guān)于CysC如何促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞增殖的研究較少，其機(jī)制暫不確定。有學(xué)者猜想CysC能通過糖基化的N末端激活一種促有絲分裂因子-成纖維細(xì)胞生長因子-2促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖[13]。不僅如此，國外也有文獻(xiàn)報道當(dāng)心肌纖維中CysC表達(dá)增加時，Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維表達(dá)增加，纖維母細(xì)胞數(shù)量增加，纖維化作為心室重塑的重要進(jìn)程是導(dǎo)致心臟收縮功能及舒張功能障礙進(jìn)而造成HF的重要原因[14]。CysC影響了心室重塑的進(jìn)度，因此可作為早期預(yù)警HF發(fā)生的標(biāo)志物。

2.CysC與氧化應(yīng)激：氧化應(yīng)激的定義是活性氧(ROS)自主產(chǎn)生(即過度)和活性氧降解能力之間的不平衡。研究表明，人類心肌病變基本上均與高水平的ROS有關(guān)，高水平的ROS會引起心臟組織的氧化還原應(yīng)激[15]。相比之下，低水平穩(wěn)定的ROS在心肌細(xì)胞的生理性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞通路中起關(guān)鍵作用[16]。事實(shí)上，ROS是各種細(xì)胞新陳代謝的產(chǎn)物，包括線粒體電子傳遞或作為廣泛的細(xì)胞內(nèi)酶的產(chǎn)物。病理性氧化應(yīng)激可能來自線粒體功能障礙、氧化還原代謝的中斷，從而導(dǎo)致ROS生成通路的激活。在許多心血管疾病狀態(tài)下，病理性氧化應(yīng)激與細(xì)胞能量紊亂、有害蛋白及器官功能障礙有關(guān)[17]。李燕等[18]在HF兔模型中觀察到，通過藥物干預(yù)提升心肌的抗氧化能力，心功能可明顯改善，且延緩HF的發(fā)生。有學(xué)者在大鼠模型中通過亞致死劑量過氧化氫(H2O2)處理大鼠心肌細(xì)胞和心肌成纖維細(xì)胞，采用質(zhì)譜技術(shù)檢測條件培養(yǎng)液中分泌的蛋白質(zhì)因子，發(fā)現(xiàn)H2O2導(dǎo)致心肌細(xì)胞條件培養(yǎng)液中的CysC水平升高[19]。Medvedeva等[20]對190例既往有心肌梗死和慢性HF[紐約心臟病學(xué)會(NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級，根據(jù)NYHA心功能功能分級將患者分為3組]患者進(jìn)行26個月的隨訪研究，結(jié)果顯示，CysC與血漿氧化應(yīng)激呈相關(guān)性。盡管CysC和氧化應(yīng)激之間有明確的聯(lián)系，但其介導(dǎo)氧化應(yīng)激的機(jī)制尚不明確。有研究表明，其可能從三個方面介導(dǎo)氧化應(yīng)激：(1)在氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)凋亡中,細(xì)胞ROS生成量增加，而ROS參與細(xì)胞的凋亡過程，CysC可減少其產(chǎn)生，削弱ROS所致的細(xì)胞凋亡；(2)CysC在一定程度上可減少細(xì)胞線粒體損傷，從而起抗細(xì)胞凋亡的作用；(3)受ox-LDL誘導(dǎo)的VSMC凋亡中,線粒體損傷后,其膜的通透性改變,細(xì)胞凋亡啟動因子從線粒體內(nèi)釋放,從而激活凋亡蛋白酶,加強(qiáng)caspase-3的蛋白水解活性,進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞凋亡，CysC在一定程度上可有效地抑制caspase-3的活性,緩解ox-LDL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[21]。當(dāng)HF發(fā)作時，ROS的產(chǎn)生與降解失衡，隨著HF的加重，ROS的產(chǎn)生增多，CysC水平也隨之升高。

3.CysC與炎癥反應(yīng)：HF的代償機(jī)制較復(fù)雜，包括心臟本身、心臟以外的血容量改變及神經(jīng)體液等多種機(jī)制。據(jù)報道，炎癥反應(yīng)也是HF的基本機(jī)制之一[22]。在許多情況下，炎癥反應(yīng)會對宿主組織造成損傷，導(dǎo)致器官功能障礙。炎癥過程對心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸起至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用。全身炎癥狀態(tài)可致冠狀動脈微血管內(nèi)皮炎癥的發(fā)生，降低鄰近心肌細(xì)胞的一氧化氮(NO)生物利用度、環(huán)一磷酸鳥苷(cGMP)和蛋白激酶G(PKG)活性，致使心肌細(xì)胞肥大及僵硬度增高[22]。NO是由體內(nèi)的L-精氨酸在NO合酶作用下生成的血管內(nèi)皮依賴性舒張因子，其合成釋放量下降時血管內(nèi)皮細(xì)胞受損導(dǎo)致單核細(xì)胞向內(nèi)皮遷移粘附，從而促進(jìn)內(nèi)皮素的釋放[23]。在心臟上有豐富的內(nèi)皮素受體，內(nèi)皮素與組織中相應(yīng)受體結(jié)合，激活第二信使cGMP，從而加重HF。

王錫惠等[24]的研究結(jié)果顯示，在慢性HF合并房顫患者中，CysC的表達(dá)與內(nèi)皮素存在相關(guān)性，但其具體機(jī)制尚未明確。國外一項(xiàng)關(guān)于兩個社區(qū)老年人HF的隊列研究發(fā)現(xiàn)，血清內(nèi)皮素升高與左心室功能不全及HF風(fēng)險增加相關(guān)[25]。另外HF發(fā)作時往往會出現(xiàn)低氧血癥。在低氧血癥時，心肌細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子和化學(xué)因子，促進(jìn)炎癥因子的釋放。國外有文獻(xiàn)報道，CysC通過增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的吞噬作用和趨化作用，參與細(xì)胞遷移、炎癥反應(yīng)的過程，進(jìn)而促進(jìn)HF的發(fā)生[26]。炎癥因子的早期作用是修復(fù)損傷的心肌，而持續(xù)或高水平表達(dá)可能損害心肌及心肌以外的組織。既往研究表明，在HF病情進(jìn)展中白介素家族占重要地位[27]。有一種猜想為CysC可能是炎癥細(xì)胞因子反應(yīng)的一部分，當(dāng)CysC激活啟動炎癥相關(guān)的級聯(lián)因子，同時在作用過程中還可激活白細(xì)胞介素家族成分，產(chǎn)生多種活化細(xì)胞因子，從而加重HF[28]。

4.CysC與HF預(yù)后：隨著對HF患者的研究，發(fā)現(xiàn)CysC水平與HF的住院率和病死率有關(guān)，且CysC可影響HF患者的預(yù)后。Chen等[29]收集了PubMed和Embase數(shù)據(jù)庫中的10項(xiàng)前瞻性研究，納入3 155例HF患者進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，與CysC低水平組比較，CysC高水平組患者死亡率和再住院率增加。湛勇等[30]納入143例HF住院患者研究，通過12個月的隨訪發(fā)現(xiàn)心功能Ⅲ～Ⅳ級(NYHA分級)患者血清CysC水平明顯升高，且血清CysC升高可預(yù)測患者1年內(nèi)死亡率。施根靈等[31]通過對比研究發(fā)現(xiàn)，CysC的臨界值為1.59 mg/L，當(dāng)CysC增加時，HF患者不良預(yù)后風(fēng)險增加，臨床結(jié)局相對低水平CysC的HF患者明顯較差。國外一項(xiàng)回顧性研究通過監(jiān)測76例慢性HF患者再同步化治療(CRT)術(shù)前和術(shù)后血清CysC水平發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1個月后血清CysC水平開始明顯下降[32]。張春曉等[33]通過對248例HF住院患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，隨著心功能分級的增加，血清CysC水平也升高。因此，CysC與HF的病情進(jìn)展及預(yù)后存在一定相關(guān)性。HF患者常伴有腎功能改變，其原因可能是由于心輸出量減少，繼而影響腎小球?yàn)V過率(GFR)，或神經(jīng)激素活性增加[交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和精氨酸加壓素(AVP)]。而持續(xù)的神經(jīng)內(nèi)分泌激素過度釋放使血液中兒茶酚胺、內(nèi)皮素、血管緊張素、精氨酸加壓素等濃度增加。上述物質(zhì)均具有縮血管作用，縮血管物質(zhì)的持續(xù)刺激使腎臟缺血、缺氧，進(jìn)一步加重腎損傷，從而導(dǎo)致腎小球?yàn)V過功能障礙，CysC不易濾過，而使其血清水平升高。盡管目前尚不完全明確CysC的表達(dá)機(jī)制，但根據(jù)現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)CysC可作為評價HF患者心血管事件風(fēng)險及遠(yuǎn)期預(yù)后的重要指標(biāo)之一[34]。

三、小結(jié)

CysC作為一種在生物體中廣泛表達(dá)的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，參與多種生理過程，在HF的發(fā)生、進(jìn)展及預(yù)后發(fā)揮重要作用。此外，其還可以用于HF患者的危險分層，有助于在門診基礎(chǔ)上作出住院或治療的決定，并有可能預(yù)測CRT患者術(shù)后的死亡風(fēng)險和早期住院率。另外，CysC的檢測方法簡便、快速、穩(wěn)定性高，作為生化系列常規(guī)指標(biāo)，便于連續(xù)監(jiān)測，適用范圍廣。CysC聯(lián)合其他生物學(xué)指標(biāo)有望成為HF患者早期診斷、治療、病情進(jìn)展及預(yù)后的臨床標(biāo)志物。