胡霽云 謝樹才 張麗娜

陣發(fā)性交感神經(jīng)興奮(PSH)起病迅速，又稱“交感風(fēng)暴”，是一組以心動過速、血壓升高、呼吸急促、發(fā)熱、瞳孔擴(kuò)張、意識障礙、出汗及姿勢或肌張力障礙為臨床特征的癥候群[1]。PSH患者以男性居多，性別因素是否影響PSH的發(fā)生尚無定論，還需大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查加以明確。1929年，Wilder Penfield首次描述了陣發(fā)性交感神經(jīng)興奮[2]，患者是一位第三腦室腫瘤的女性，臨床表現(xiàn)為陣發(fā)性高熱出汗、瞳孔擴(kuò)張、高血壓和流淚顫抖。Penfield提出了“間腦自主發(fā)作”這個術(shù)語，并描述了一系列提示交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮的特征。在早期文獻(xiàn)中，該綜合征也曾被稱為腦干發(fā)作、中樞失調(diào)、急性中腦綜合征、強(qiáng)直性去腦痙攣、強(qiáng)直性小腦痙攣和交感腎上腺反應(yīng)。2010年，由Alejandro 提出的術(shù)語“陣發(fā)性交感神經(jīng)興奮”被采用為統(tǒng)一術(shù)語[3]。2014年Baguley等[4]建立了嚴(yán)格統(tǒng)一的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，并設(shè)計(jì)了一個標(biāo)準(zhǔn)化評分系統(tǒng)，稱為PSH評分量表(PSH-AM量表)。統(tǒng)一的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)有利于更好地理解PSH的病因?qū)W和解剖學(xué)基礎(chǔ)，而PSH-AM量表的制定有助于量化患者病情嚴(yán)重程度并進(jìn)一步確定最佳治療方案。

一、發(fā)病機(jī)制

PSH的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前存在幾種假說。最初認(rèn)為癲癇發(fā)作可引起自主神經(jīng)功能障礙，但抗癲癇藥物對PSH的治療效果并不明顯[5]。后來提出的斷連機(jī)制學(xué)說分為傳統(tǒng)的斷連機(jī)制學(xué)說和興奮/抑制比(EIR)模型學(xué)說。傳統(tǒng)的斷連理論認(rèn)為海馬體、大腦皮層等高位中樞抑制交感興奮，而間腦和腦干等低位中樞則對交感神經(jīng)起興奮作用。高位中樞受損導(dǎo)致低位中樞處于斷連失抑制狀態(tài)，從而使交感神經(jīng)過度興奮。但按照這一理論，交感興奮中樞位于間腦和腦干，那么PSH患者的間腦和腦干功能必須保持完好，但病理學(xué)和影像學(xué)都表明間腦和腦干損傷的患者也可出現(xiàn)PSH，且這一理論也無法全面解釋所有的臨床癥狀[6]。EIR模型認(rèn)為間腦和腦干是調(diào)節(jié)脊髓回路反射的高位抑制中樞，當(dāng)其損傷后交感神經(jīng)痛覺敏感性增強(qiáng)[7]，無論是有害還是非有害的刺激甚至極為微小的刺激(如洗澡、翻身、吸痰、便秘)都會驅(qū)動PSH發(fā)作?；谙虑鹉X-垂體-腎上腺軸而提出的神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制則認(rèn)為腦損傷可造成垂體功能障礙，導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素分泌減少，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素分泌增多，從而使得腎上腺素能亢進(jìn)誘發(fā)PSH[8]。

二、診斷與鑒別診斷

PSH現(xiàn)行診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于2014年提出的PSH-AM量表[4]，由臨床癥狀量表(CFS)和診斷可能性工具(DLT)組成。CFS包括6個臨床特征(心率、呼吸頻率、收縮壓、體溫、出汗、肌張力障礙)，用于評估臨床癥狀嚴(yán)重程度。DLT用于幫助診斷[9]，包括11個診斷特征：(1)臨床癥狀同時發(fā)生；(2)具有突發(fā)性；(3)輕微刺激可引起癥狀發(fā)作；(4)發(fā)作持續(xù)時間≥3天；(5)腦損傷癥狀持續(xù)2周；(6)按其他鑒別診斷疾病治療后癥狀無緩解；(7)抑制交感神經(jīng)興奮的藥物治療有效；(8)每日發(fā)作2次及以上；(9)發(fā)作時無副交感神經(jīng)興奮表現(xiàn)；(10)無其他誘因；(11)有獲得性腦損傷病史。研究表明PSH-AM量表提高了臨床醫(yī)生對PSH的診斷水平[10]。PSH-AM評分≥8分診斷PSH的敏感性為94%，特異性為35%[11]。

大多數(shù)PSH癥狀是由外部刺激所誘發(fā)，如疼痛、尿潴留或運(yùn)動，但這些癥狀缺乏特異性。在明確診斷患者為PSH之前應(yīng)排除其他癥狀相似的疾病，如癲癇發(fā)作、顱內(nèi)高壓、腦積水、中樞性發(fā)熱、惡性高熱等[12]。國外還曾報(bào)道過一些較為少見的、易與之混淆的疾病，如抗精神病藥物引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)惡性綜合征、甲狀腺功能亢進(jìn)危象、致死性緊張癥、深靜脈血栓形成、肺栓塞、戒斷綜合征等[13]。

三、PSH與神經(jīng)重癥疾病

PSH的主要潛在病因是創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)，約80%的患者繼發(fā)于TBI[14]，10%的患者繼發(fā)于缺氧后腦損傷，5%的患者繼發(fā)于腦卒中，其余患者繼發(fā)于腦積水、腫瘤、低血糖、感染或不明原因。腦損傷后交感神經(jīng)興奮間歇性波動，患者出現(xiàn)心跳加速、血壓升高、血液重新分配以確保氧氣供應(yīng)及其他重要生理過程順利進(jìn)行。PSH的發(fā)生與患者的腦損傷程度有關(guān)，腦損傷越嚴(yán)重越容易發(fā)生PSH，在損傷后24小時至數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)明顯的自主神經(jīng)不穩(wěn)定和發(fā)熱、高血壓、心動過速、呼吸急促、出汗、肌肉攣縮[15]。對動物的示蹤研究表明，自主神經(jīng)興奮由特定的皮質(zhì)結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)，包括杏仁核、海馬、島葉皮質(zhì)、扣帶回皮質(zhì)、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和顳中皮質(zhì)等[16]。這些結(jié)構(gòu)通過“中央自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)”相連接，使內(nèi)臟感知、自主神經(jīng)反應(yīng)、情緒、行為結(jié)合起來，人體損傷分析和功能性神經(jīng)成像也證實(shí)了這些觀察結(jié)果。

1.PSH與TBI

TBI是神經(jīng)重癥患者合并PSH的首要原因，ICU常見的TBI病因包括閉合性頭部損傷、穿透性頭部損傷和爆炸性頭部損傷[17-18]。雖然PSH多發(fā)生在重度TBI患者中，但據(jù)報(bào)道，輕、中度TBI也可發(fā)生PSH[19]。TBI可能通過破壞中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)致PSH。對TBI患者行MRI檢查發(fā)現(xiàn)，PSH與腦室周圍白質(zhì)、胼胝體、基底節(jié)區(qū)和腦干損傷之間存在顯著相關(guān)性[20]。來自梅奧醫(yī)學(xué)中心的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)重癥合并PSH的平均診斷時間為8.3天，59%患者在入院后7天內(nèi)確診，38%患者在入院后3天內(nèi)確診[21]，并建議顱腦損傷后出現(xiàn)腎上腺素能亢進(jìn)者均應(yīng)考慮PSH。

Fernandez等[22]進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，與未發(fā)生PSH的TBI患者相比，合并PSH患者的感染率更高、ICU住院時間更久、機(jī)械通氣持續(xù)時間更長、在急性期和康復(fù)出院時表現(xiàn)更差。但在另一項(xiàng)研究中，Totikov等[17]發(fā)現(xiàn)TBI患者是否發(fā)生PSH與較差的臨床預(yù)后或較高的死亡率無關(guān)。造成結(jié)果不一致的原因可能是研究使用的藥物與劑量、醫(yī)療設(shè)備(呼吸機(jī)類型、呼吸機(jī)參數(shù)設(shè)置)在整個研究中沒有標(biāo)準(zhǔn)化，其他因素如設(shè)計(jì)方案、研究類型和樣本量也可能造成差異。

一項(xiàng)關(guān)于TBI患者早期入院特征的回顧性大樣本病例對照研究發(fā)現(xiàn)，男性、入院時較高的收縮壓、彌漫性和深部腦損傷CT征象是早期發(fā)生PSH的獨(dú)立危險因素[14]。雌激素已被證明在TBI動物模型和創(chuàng)傷性脊髓損傷中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，可以緩解自主神經(jīng)功能障礙[23]，這可能是神經(jīng)激素生物學(xué)性別差異所導(dǎo)致。未來可以進(jìn)一步研究神經(jīng)激素、神經(jīng)炎癥、自主神經(jīng)功能障礙之間的關(guān)系，找出可能的藥物靶點(diǎn)，為黃體酮等雌激素藥物治療TBI誘發(fā)的PSH提供臨床證據(jù)[24]。

2.PSH與重癥腦炎

PSH引起的臨床并發(fā)癥如繼發(fā)性腦損傷、心律失常、不明原因發(fā)熱等可導(dǎo)致重癥腦炎患者ICU住院時間延長，并與死亡率和功能預(yù)后有關(guān)。重癥腦膜炎和腦炎患兒中PSH發(fā)生率很高，亞組分析結(jié)果顯示非細(xì)菌性腦炎患者(51%)比細(xì)菌性腦炎患者(27%)更容易發(fā)生PSH[25]。在非細(xì)菌性腦炎組中PSH與癲癇發(fā)熱的高發(fā)生率相關(guān)，在細(xì)菌性腦炎組中則不相關(guān)。

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎是最常見的自身免疫性腦炎[26]，以6種主要臨床癥狀為特征：精神癥狀或認(rèn)知障礙、癲癇、語言功能障礙、運(yùn)動障礙、自主神經(jīng)功能障礙、中樞性通氣不足。研究發(fā)現(xiàn)，伴PSH的抗NMDAR腦炎患者意識障礙重、持續(xù)時間長、住院花費(fèi)高、起病時神經(jīng)功能損傷重、神經(jīng)功能恢復(fù)周期長[27]。一項(xiàng)對2014～2019年在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科ICU收治的24例重癥抗NMDAR腦炎患者采用PSH-AM量表進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)抗NMDAR腦炎患者中PSH的發(fā)生率可高達(dá)50%[28]，其最顯著的臨床特征是心動過速和體溫升高，普萘洛爾和氯硝西泮治療效果最優(yōu)。相關(guān)發(fā)病機(jī)制可能為交感神經(jīng)環(huán)路中NMDA受體大量破壞，激素水平紊亂，在原有免疫損傷基礎(chǔ)上繼發(fā)新的損傷。

3.PSH與其他神經(jīng)重癥疾病

腦卒中是PSH第三大病因亞組，出血性腦卒中比缺血性腦卒中更易發(fā)生PSH(比例為4∶1)。一項(xiàng)針對康復(fù)期重癥卒中患者的研究發(fā)現(xiàn)，PSH發(fā)作對卒中患者意識水平和功能預(yù)后沒有明顯影響[29]，但更容易發(fā)生腦積水、消化道疾病及健側(cè)的肌張力異常升高。此外右側(cè)腦半球出血時發(fā)生PSH的頻率也更高[30]，尤其是右側(cè)島葉皮質(zhì)，因?yàn)樽灾魃窠?jīng)反應(yīng)可能是半球偏側(cè)化的。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，PSH與蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)后延遲性血管痙攣相關(guān)[31]。PSH也是缺氧性腦損傷患者常見并發(fā)癥，其出現(xiàn)會延遲患者意識恢復(fù)[32]，導(dǎo)致不良預(yù)后。這些神經(jīng)相關(guān)性疾病潛在的病理生理學(xué)及發(fā)病機(jī)制非常相似，為未來針對PSH的相關(guān)靶向治療提供了研究思路。

四、治療與預(yù)后

PSH的治療既需要預(yù)防發(fā)作，也需要阻止已經(jīng)發(fā)生的發(fā)作。其治療三大目的為：避免發(fā)作的誘因、減輕過度的交感神經(jīng)興奮、支持性治療以避免PSH損傷其他器官和系統(tǒng)[33]。PSH的治療包括非藥物治療和藥物治療。非藥物治療包括減少不必要的刺激(如疼痛、尿潴留、運(yùn)動)、營養(yǎng)支持等。藥物治療主要針對特定的細(xì)胞表面蛋白如電壓門控鈣離子通道、γ-氨基丁酸(GABA)受體、α和β腎上腺素能受體、多巴胺受體和阿片類受體等，臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合患者的具體臨床表現(xiàn)，慎重選擇適當(dāng)?shù)乃幬镞M(jìn)行治療。

PSH急性發(fā)作期需持續(xù)靜脈給藥以迅速緩解癥狀和減輕患者痛苦，常選擇α2腎上腺素能受體激動劑右美托咪定、阿片受體激動劑嗎啡[34]。右美托咪定較其他鎮(zhèn)靜藥物起效迅速，還可以連續(xù)靜脈滴注，降低重癥神經(jīng)患者并發(fā)PSH的風(fēng)險，并明顯降低PSH患者的PSH-AM評分[35]。嗎啡是PSH患者鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的常用一線藥物，可以以劑量依賴的方式中止PSH發(fā)作并控制疼痛，還可通過調(diào)節(jié)中樞通路來抑制交感神經(jīng)興奮[36]。PSH穩(wěn)定期可選用β受體阻滯劑普萘洛爾，其具有親脂性，可穿過血腦屏障，能有效抑制兒茶酚胺效應(yīng)，尤其是發(fā)熱、出汗和心動過速[37]，但不良反應(yīng)包括心動過緩、支氣管痙攣、低血壓和低血糖。另一種α2腎上腺受體激動劑可樂定減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)的交感沖動傳出[36]，是治療心動過速和高血壓最有效的藥物，但對心功能可能有很嚴(yán)重的影響，因此要密切觀察血流動力學(xué)。加巴噴丁則通常用于治療神經(jīng)性疼痛[38]。上述幾種不同類型的藥物作用于一系列的分子靶點(diǎn)，聯(lián)合用藥可能療效更佳。

早期識別對于治療PSH引起的繼發(fā)性疾病至關(guān)重要，PSH發(fā)作持續(xù)時間約30分鐘，平均每天5～6次，20%的PSH患者在1年后會繼續(xù)出現(xiàn)陣發(fā)性交感神經(jīng)興奮。如反復(fù)發(fā)作可引起營養(yǎng)缺乏、皮膚破裂、心力衰竭、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂、腦水腫加重、腦缺血缺氧和腦細(xì)胞壞死、靜息能量消耗增加、體重減輕(25%～29%)、異位骨化(關(guān)節(jié)發(fā)熱或疼痛)和免疫抑制[39-40]。提升對PSH的識別和防治水準(zhǔn)、改善患者預(yù)后是日后研究的追求目標(biāo)和前進(jìn)動力。

五、總結(jié)與展望

PSH在神經(jīng)重癥患者中并不罕見，與高死亡率、高醫(yī)療費(fèi)用、住院時間延長和較差的預(yù)后有關(guān)。過去由于缺乏統(tǒng)一的診斷與治療標(biāo)準(zhǔn)以及對發(fā)病機(jī)制和病理生理學(xué)理解不足，阻礙了臨床醫(yī)生對PSH患者的診斷和治療。根據(jù)統(tǒng)一的共識結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、體征及其他影像學(xué)資料，可以更好地幫助臨床醫(yī)生掌握患者病情變化和制定治療方案。鑒于PSH是一種動態(tài)發(fā)展的臨床綜合征，未來的研究應(yīng)考慮神經(jīng)解剖學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)及PSH癥狀學(xué)之間的時間和因果關(guān)系。然而目前大部分科學(xué)研究受其研究范圍、樣本數(shù)量和各種混雜因素的影響，還不能做出相關(guān)的肯定性結(jié)論。因此還需要更多研究來進(jìn)一步明確其病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制，早期識別高?；颊?，為疾病預(yù)防或治療提供策略，推動PSH的治療向精準(zhǔn)醫(yī)療的方向邁進(jìn)。